Lipidi - Completo

Lipidifunzioni generali dei lipidi

Funzione energetica

• Compete agli acidi grassi liberi o esterificati nei trigliceridi
• Soddisfa una buona parte della richiesta energetica dell’organismo
• Hanno un’elevata resa energetica in rapporto al basso contenuto in ossigeno nella molecola degli acidi grassi, pertanto il loro potere calorico è circa il doppio di quelli dei glucidi e delle proteine
• Gli ampi depositi di tessuto adiposo possono essere considerati una riserva di acidi grassi in attesa di essere utilizzati da tutti i tessuti (in particolare muscolare miocardico e scheletrico)

Protezione termica

• Per la loro abbondanza nel tessuto adiposo sottocutaneo i lipidi costituiscono una specie di coperta termica che isola dall’ambiente esterno i tessuti circostanti

Protezione meccanica

• Costituiscono un cuscinetto protettivo che difende dagli urti meccanici l’intero organismo (tessuto adiposo sottocutaneo) e i visceri (tessuto adiposo periviscerale)

Funzione strutturale

• In particolare, i fosfolipidi e colesterolo, in quanto i componenti più abbondanti delle membrane cellulari ed intracellulari, sono parte fondamentale delle strutture cellulari
• I lipidi strutturali vengono preservati anche in condizioni di digiuno estremamente prolungato

Funzione bioregolatoria

• Alcuni lipidi di membrana (fosfolipidi, sfingolipidi) subiscono idrolisi selettive con liberazione di frammenti che hanno azione bioregolatoria (messaggeri secondari di natura lipidica)

Digestione e assorbimento

Digestione

• La digestione dei lipidi alimentari, in prevalenza trigliceridi, avviene nel duodeno e nel digiuno per l’azione combinata dei sali biliari, dei fosfolipidi della bile e delle specifiche idrolasi pancreatiche
• Nello stomaco dell’uomo e di molti mammiferi è presente una lipasi gastrica che rilascia preferenzialmente acidi grassi a corta o media catena che vengono direttamente assorbiti dalla mucosa gastrica e trasportati al fegato
• I trigliceridi e gli esteri del colesterolo, composti idrofobici, non sono solubili in acqua dalla quale tendono a separarsi
  • Per azione dei sali biliari e dei fosfolipidi vengono dispersi in finissimi aggregati, le micelle, che segregano al loro interno i lipidi più idrofobici e sono stabilizzati dalle cariche superficiali delle porzioni polari dei fosfolipidi e dei sali biliari, formando una sospensione stabile nella fase acquosa (emulsione)
  • In tal modo la superficie disponibile per l’azione idrolitica della lipasi pancreatica è aumentata e i grassi alimentari possono essere digeriti
  • I prodotti dell’idrolasi diffondono quindi dalle micelle alla mucosa intestinale dalla quale vengono assorbiti
• Gli enzimi che digeriscono idroliticamente i lipidi alimentari sono prodotti dal pancreas esocrino e convogliati nel duodeno lungo il dotto di Wirsung
  • Lipasi pancreatica idrolizza in modo specifico il legame estere tra acidi grassi e alcoli primari e pertanto trasforma trigliceridi in monogliceridi. Si formano così acidi grassi liberi e 2-monogliceridi che vengono assorbiti dalla mucosa intestinale
  • La lipasi è originariamente inattiva (prolipasi) e viene attivata dalla colipasi (fattore proteico) anch’esso di origine pancreatica che si lega alla lipasi formando un complesso
  • Fosfolipasi catalizza la trasformazione dei fosfolipidi in lisofosfolipidi per distacco idrolitico dell’acido grasso in posizione 2
  • I lisofosfolipidi possono quindi essere assorbiti o liberare l’acido grasso in posizione 1 per idrolisi catalizzata dalle lisofosfolipasi pancreatiche
  • Colesterolo esterase: I sali biliari dopo aver espletato il proprio compito, vengono assorbiti dall’intestino, immessi nel sangue portale e riportati al fegato. Dal fegato sono secreti nella bile e immessi di nuovo nel lume intestinale, in una utilizzazione ciclica che prende il nome di circolo entero-epatico dei sali biliari

Assorbimento

• Acidi grassi e monogliceridi vengono assorbiti per diffusione dalle cellule della mucosa intestinale
• Tale diffusione è resa possibile dal legame degli acidi grassi con la IFABP (Intestinal Fatty Acid Binding Protein)
• All’interno della cellula gli acidi grassi vengono attivati ad acil-CoA ed esterificati con i 2-monogliceridi per azione della monogliceride:acil-CoA-acil transferasi e della digliceride:acil-CoA-acil transferasi
  • 2-monogliceride + acil-CoA → 1,2-digliceride + CoA
  • 1,2-digliceride + acil-CoA → trigliceride + CoA

Biosintesi dei trigliceridi

• Fondato sull’impiego del 2-mono-gliceride
• È tipico delle cellule intestinali, dove acidi grassi liberi e monogliceridi sono ricostituiti nella cellula intestinale in trigliceridi e fosfolipidi, dopo essere stati totalmente o parzialmente idrolizzati nel lume intestinale
  • Il motivo di questo processo va ricercato nel controllo che in tal modo la cellula intestinale esplica sull’ingresso di lipidi esogeni nell’organismo, riservandosi la libertà di modificarne la composizione
• Successivamente, i trigliceridi neoformati (80-90%) si aggregano ai fosfolipidi neoformati (7-10%) e con il colesterolo libero ed esterificato formano degli aggregati che, rivestiti da proteine (2-3%), costituiscono i chilomicroni
  • QUINDI: trigliceridi neoformati + fosfolipidi neoformati + colesterolo libero ed esterificato + rivestimento proteine = chilomicroni
• Questi sono secreti nei vasi linfatici e tramite il dotto toracico immessi nel circolo
• La vita media di un chilomicrone è di cinque minuti, tuttavia la gradualità della digestione e dell’assorbimento intestinale ne rendono il contenuto plasmatico (insieme a quello dei trigliceridi) molto più duraturo

Metabolismo dei chilomicroni

• I chilomicroni si formano nelle cellule dell’intestino tenue, dalle quali sono riversati nel sistema linfatico e quindi nel sangue
  • Conferiscono al plasma aspetto lattescente
  • La loro presenza nel sangue è indice di assorbimento intestinale di lipidi
• Sono caratterizzati da un elevatissimo contenuto in trigliceridi
• La loro funzione è quella di trasportare principalmente trigliceridi e colesterolo di origine alimentare

Destino del colesterolo

• Il colesterolo epatico viene immesso in circolo in forma libera associato alle VLDL
• I tessuti periferici ricevono il colesterolo esterificato associato alle LDL
• Sempre come estere, associato alle HDL, è trasportato al fegato, alla corteccia del surrene e alle gonadi
• Quindi, l’esterificazione del colesterolo è una premessa necessaria per la sua fisiologica distribuzione ai tessuti

Destino dei trigliceridi a media catena

• Ovvero che posseggono acidi grassi con catena carboniosa non superiore a 8-10 atomi di C
• Questi sono completamente idrolizzati nel lume intestinale e gli acidi grassi che si liberano sono direttamente riversati nel torrente sanguigno e veicolati dall’albumina al fegato
  • Questa diversità di assorbimento implica la possibilità dell’utilizzazione dei trigliceridi a media catena in condizioni in cui i normali a lunga catena non sono assorbiti (vedi → abetalipoproteinemia: assenza di sintesi dei chilomicroni)

Steatorrea

• Si indica così la presenza di lipidi nelle feci
• Spesso ciò è dovuto a malassorbimento intestinale dei lipidi dovuto a disfunzioni nella secrezione della bile o del succo pancreatico o difetti funzionali della mucosa intestinale

Metabolismo dei trigliceridi

• Gli acidi grassi non si accumulano nella cellula in forma libera ma appena formati o assunti vengono trasformati in acil-CoA per essere utilizzati nei processi biosintetici che portano alla formazione dei trigliceridi, glicerofosfolipidi, sfingolipidi e altri lipidi complessi.

Sintesi dei trigliceridi

• La sintesi dei trigliceridi procede dagli acidi grassi attivati (acil-CoA) e dal glicerol-3-fosfato
  • Il glicerol-3-fosfato si forma per riduzione del diossiacetone fosfato, intermedio della glicolisi, ad opera del glicerolo-3-fosfato deidrogenasi NAD+ dipendente.
  • Nel fegato: il glicerolo-3-fosfato si può formare anche per fosforilazione del glicerolo a spese di ATP e per azione della glicerolo chinasi
    • La glicerolo-3-fosfato acil-transferasi trasferisce l’acile (generalmente saturo) dall’acil-CoA alla posizione 1 del glicerolo-3-fosfato → formando l’acido lisofosfatidico
    • L’acido lisofosfatidico viene acilato a spese di un secondo acil-CoA (generalmente insaturo) per azione della lisofosfatidato aciltransferasi → formando acido fosfatidico
    • Per azione della fosfatidato fosfatasi, l’acido fosfatidico viene defosforilato in 1,2-digliceride e questo acilato a spese di un terzo acil-CoA, ad opera della digliceride:aciltransferasi → si forma il trigliceride

Trigliceridi come fonte di acidi grassi

• Trigliceridi di origine esogena → trasportati ai tessuti dai chilomicroni
• Trigliceridi di origine epatica → trasportati dalle VLDL
• Entrambi sono una importante risorsa per la produzione di energia nei tessuti periferici nelle condizioni di buona alimentazione
• I trigliceridi sono una fonte di materia per i processi ossidativi che producono l’energia necessaria per le funzioni delle cellule che quindi possono usare gli acidi grassi a tale scopo

Lipoproteine plasmatiche

• I lipidi sono trasportati nel sangue in forma di aggregati micellari lipoproteici (lipoproteine) capaci di formare sospensioni stabilizzate da interazioni non covalenti tra la componente proteica (apolipoproteine o apo) e quella lipidica
• La maggior parte lipoproteine del plasma hanno struttura globulare nella quale apoproteine, fosfolipidi e colesterolo formano un monolayer entro il quale sono racchiusi (e quindi protetti dall’ambiente esterno acquoso) i lipidi idrofobici (trigliceridi e colesterolo esterificato)
• Le apoproteine non sono soltanto componenti strutturali fondamentali delle lipoproteine ma anche cofattori di enzimi adibiti al loro metabolismo oltreché strumenti di riconoscimento per i recettori di cui sono dotate le membrane di alcune cellule
• Le lipoproteine plasmatiche alle quali sono associati tutti i lipidi ematici, si differenziano per dimensioni e composizione per via di specificità funzionali e sono suddivisibili in 4 classi
  • VLDL (Very Low-Density Lipoproteins)
  • IDL (Intermediate Density Lipoproteins)
  • LDL (Low Density Lipoproteins)
  • HDL (High Density Lipoproteins)
• A queste classi, sempre presenti nel plasma, si devono aggiungere i chilomicroni di origine intestinale presenti solo dopo ingestione di un pasto lipidico
• Impacchettati nelle lipoproteine, trigliceridi ed esteri del colesterolo vengono trasportati ai tessuti per la loro utilizzazione energetica e strutturale
  • I trigliceridi sono distribuiti a tessuto muscolare e adiposo, dove vengono depositati ed ossidati per fornire energia
  • Gli esteri del colesterolo sono distribuiti alle cellule in cui, dopo idrolisi, il colesterolo libero è utilizzato come costituente delle membrane o dalle ghiandole endocrine per la sintesi degli ormoni steroidei o al fregato per la formazione degli acidi biliari

Comparata lipoproteine

Colesterolo mg/100ml

• Cane: 105-440
• Gatto: 70-150
• Cavallo: 90-170
• Vitello: 30-40
• Bovino: 50-150
• Maiale: 90-130
• Pecora: 60-150

Funzionamento

1. Il loro rilascio dagli enterociti avviene per esocitosi e richiede la presenza della apo B-48
2. I chilomicroni nascenti contengono anche la apo A-1, proteina attivatrice della lecitina colesterolo aciltransferasi (LCAT)
3. La LCAT viene quindi trasferita alle HDL da cui ricevono l’apo C-2, attivatore la lipoproteina lipasi (LPL), e l’apo E necessarie per l’interazione con il recettore epatico per le LDL
   • L’acquisizione della apo C-2 consente ai chilomicroni di interagire con la LPL dell’endotelio dei piccoli vasi
4. Quindi i trigliceridi dei chilomicroni vengono idrolizzati e rilasciano acidi grassi ai tessuti
5. In seguito a questa perdita i chilomicroni si raggrinziscono
6. I componenti superficiali (colesterolo, fosfolipidi e apoproteine) diventati eccedenti si staccano formando le HDL discoidali e i residui costituiscono i remnants (o chilomicroni secondari)
7. I remnants sono trasportati al fegato, dove recettori di membrana degli epatociti interagiscono con l’apo E
8. Il complesso remnants-recettore viene internalizzato dagli epatociti per endocitosi
9. Negli epatociti le esterasi lisosomali idrolizzano gli esteri del colesterolo in acidi grassi e colesterolo libero

VLDL

• Il 90% delle VLDL è sintetizzato nel fegato utilizzando trigliceridi, fosfolipidi e colesterolo endogeni provenienti da acidi grassi o lipidi circolanti captati dagli epatociti
• Il 10% viene sintetizzato nell’intestino
  • Ciò significa che i trigliceridi contenuti nelle VLDL, sintetizzati ex novo nella cellula intestinale non sono di origine alimentare

Assemblaggio delle VLDL

1. Inizia con l’espressione della apo B-100
2. Essa si associa alla componente lipidica mediante trasferimento di trigliceridi facilitato da una proteina la MTTP (Microsomal Triglyceride Transfer Protein)
3. Si formano così gli aggregati iniziali, le pre-VLDL
4. Un’ulteriore assunzione di trigliceridi dà origine alle VLDL nascenti che contengono piccole quantità di apo E ed apo C-3
   • L’apo C-3 oltre a partecipare all’assemblaggio delle VLDL esercita un effetto inibitorio sulla lipasi epatica e sulla lipoproteina lipasi e quindi riduce l’idrolisi dei trigliceridi presenti nelle VLDL nascenti
5. Una volta in circolo le VLDL si arricchiscono con le apo C-2 (che conferisce alle VLDL la possibilità di attivare la lipoproteina lipasi) e apo E (che permette la captazione delle IDL e LDL da parte del fegato) che ricevono dalle HDL

Metabolismo delle VLDL

1. Per azione della lipoproteina lipasi le VLDL perdono parte dei trigliceridi
2. I componenti di superficie (fosfolipidi, colesterolo libero, apo C ed E) divenuti eccedenti vengono trasferiti alle HDL
3. Al contempo le VLDL acquisiscono dalle HDL colesterolo esterificato
4. Come conseguenza di questi processi, le VLDL sono trasformate prima in IDL e quindi in LDL

• Anche le VLDL, come i chilomicroni sono secrete dalle cellule intestinali ed epatiche per esocitosi
  • Il loro rilascio è condizionato dalla presenza della apo B-100
• Un ruolo importante nella regolazione del metabolismo delle VLDL è svolto da un fattore di trascrizione attivato da lipidi, PPARα (Perossisomal Proliferator-Activator Receptor α) che governa l’espressione di numerosi geni implicati in diversi processi metabolici
  • L’attivazione di PPARα:
    • Riduce i livelli di triacilgliceroli circolanti, diminuendo l’espressione di proteine implicate nella loro sintesi
    • Aumenta l’espressione di geni che facilitano l’idrolisi LPL-mediata dei trigliceridi presenti nelle VLDL

LDL

• Sono il prodotto del metabolismo intravasale delle VLDL
  • Nel corso di questa formazione il colesterolo è esterificato con acidi grassi polinsaturi il che rende le LDL suscettibili ai processi di lipoperossidazione da radicali liberi
• Adibite al trasporto del colesterolo esterificato ai tessuti (un processo essenziale) in quanto la sua distribuzione ai tessuti permette la sintesi degli ormoni steroidei e la formazione degli acidi biliari