Lezioni, Patologia generale e immunologia

MANIFESTAZIONI SISTEMICHE

Per manifestazioni sistemiche si intendono tutti quegli effetti che coinvolgono l’intero

organismo come:

- Leucocitosi,

- Aumento di proteine di fase acuta,

- Febbre ,

- Aumento della VES.

La Leucocitosi: è l’aumento del numero di leucociti in circolo. 3

mm

In condizioni normali il numero di leucociti varia fra i 4000 ed i 10000 × 3

mm

in un processo infiammatorio il numero di leucociti varia fra15000-20000 × e fra 40000-

3

mm

100000 x

La formula leucocitaria in condizioni normali presenta:

- neutrofili tra 70-75% ,

- linfociti tra 20-25%,

- monociti al 5% ,

- eosinofili tra 1-2%

- basofili tra 0-05%.

-

L’aumento dei leucociti può essere dovuto a due cause:

- stimolazione da parte dell’IL-1 a rilasciare leucociti dal pool di riserva presente nel midollo

osseo

- stimolazione da parte del CSF ad aumentare le emopoiesi nel midollo osseo.

L’aumento delle proteine di fase acuta: le proteine di fase acuta vengono prodotte dagli

epatociti attraverso l’attivazione di NFKB dovuta all’IL-1 rilasciata dal macrofago o all’ IL-6

rilasciata dall’endotelio.

Le proteine di fase acuta si dividono in positive e negative.

Le proteine di fase acuta positive aumentano di numero nel processo infiammatorio e sono :

(fibrinogeno, proteine del complemento, proteina c-reattiva, aptoglobina, cerulo plasmina, alfa-

antitripsina ed alfa-chimotripsina e la proteina SAA.)

Le proteine di fase acuta negative diminuiscono invece di numero nel processo infiammatorio e

sono (albumina , transferrina, apoproteina.)

Aumento della VES: la VES è la velocità di eritrosedimentazione ossia la velocità con cui i globuli

rossi sedimentano.

In condizioni normali il valore della VES è basso poiché i globuli rossi si respingono tra di loro e

quindi essendo leggeri sedimentano lentamente.

Nel corso di un infiammazione l’aumento di proteine di fase acuta diminuisce la repulsione tra i

globuli rossi i quali tendono così ad aggregarsi formando aggregati di peso elevato che quindi

sedimentano velocemente per cui il valore della VES aumenta

La febbre: si intende l’aumento della temperatura corporea .

La febbre può essere provocata da pirogeni-esogeni come i batteri ma anche da pirogeni-

endogeni come citochine(IL-1, IL6, TNF alfa e beta, INF, MIP) che vengono rilasciate dai leucociti

nel sito infiammatorio e raggiungono l’ipotalamo sede della regolazione della temperatura corporea

dove provocano l’innalzamento della temperatura.

I pirogeni possono raggiungere l’ipotalamo attraverso tre modalità:

- Possono raggiungere l’ipotalamo mediante regioni prive di barriera emato-encefalica

- possono superare la barriera emato-encefalica attraverso meccanismi di trasporto

- possono trasmettere un segnale al cervello mediante il nervo vago.

Una volta raggiunto l’ipotalamo si ha la produzione ed il rilascio di prostaglandine E2 a livello

dell’endotelio dei vasi ipotalamici: le prostaglandine sono responsabili dell’aumento della

temperatura.

Inseguito all’innalzamento della temperatura corporea si verifica

- vaso-costrizione dei vasi cutanei per trattenere il calore

- tremore dovuto alla stimolazione del simpatico

- aumento dell’ossidazione cellulare ossia vengono bruciati i lipidi per produrre calore .

La febbre è una difesa del corpo per contrastare l’agente infiammatorio poiché l’elevata

temperatura rallenta la proliferazione batterica ed aumenta la capacità migratoria dei leucociti

verso il sito infiammatorio.

ATTIVAZIONE DELLE CELLULE DELL’IMMUNITA’ INNATA

I protagonisti delle cellule dell’immunità innata sono monociti e granulociti: queste cellule non

presentano recettori specifici come il BCR e il TCR ma sulla membrana esprimono recettori

chiamati PRR i quali riconoscono i PAMPS che sono specifiche molecole espresse sulla superficie

dell’agente infiammatorio.

I PRR si differenziano in base al tipo PAMP che riconoscono :

- recettori per peptidi formilati: sono recettori PRR che riconoscono peptidi che iniziano con

una formilmetionina tipica dei batteri

- recettori lettinici :sono recettori PRR che riconoscono strutture ricche in mannosio tipiche

dei batteri

- recettori scavenger: sono recettori PRR che riconoscono lipoproteine

- recettori famiglia toll: sono recettori PRR che possiedono un dominio extracellulare

chiamato TLR ed un dominio intracellulare chiamato TIR. La porzione TLR lega soprattutto

componenti batteriche come LPS ed una volta legate attiva il dominio TIR che trasmette un

segnale che attiva una serie di reazioni di fosforilazione a cascata le quali portano alla

attivazione dei fattori trascrizionali tra cui NFKB che entra nel nucleo si lega al DNA in

corrispondenza della consensus sequence e trascrive citochine e chemochine

infiammatorie come IL-1 e TNF , molecole adesive , fattori della coagulazione.

Tutti i recettori visti fin ora sono recettori legati alla membrana delle cellule dell’immunità innata,

tuttavia esistono anche dei recettori solubili nel sangue capaci di legare l’agente infiammatorio tra

cui: - i fattori del complemento: possono essere attivati attraverso la via classica o la via

alternativa e promuovono la lisi della parete batterica

- Collettine : proteine che si legano ad antigeni della parete batterica favorendo il

riconoscimento e la fagocitosi come la lettina legante il mannosio, la proteine A del

surfattante e la proteina D del surfattante

- Pentrassine : che si dividono in corte e lunghe , la proteina C-reattiva è un esempio di

pentrassina corta mentre la PTX3 è un esempio di pentrassina lunga.

INFIAMMAZIONE CRONICA

Sono delle infiammazioni che perdurano nel tempo in quanto c’è un rallentamento nell’eliminazione

dell’agente flogogeno dovuto a inibizione della fusione fagosoma-lisosoma , inibizione della

biosintesi o dell’attivazione degli enzimi lisosomiali , blocco attività dei radicali liberi, rottura del

fagolisosoma.

Le infiammazioni croniche sono causate:

- da batteri come il batterio della tubercolosi, della lebbra e l’agente eziologico della sifilide

- da metalli pesanti come zirconio

- da composti tossici come silice, talco e asbesto.

Esistono due tipi di infiammazioni croniche : quelle interstiziali e quelle granulomatose

Le infiammazioni croniche interstiziali si verificano quando l’infiltrato cellulare diffonde

omogeneamente in una vasta area ( es: malattie autoimmuni);

le infiammazioni croniche granulomatose si verificano quando si ha la formazione di granulomi

I granulomi si distinguono

- In non immunologici / da corpo estraneo, in cui sono presenti macrofagi e fibroblasti;

- in immunologici/da ipersensibilità in cui sono presenti macrofagi, fibroblasti e linfociti.

Caratteristiche del granuloma:

si tratta di un’infiammazione cronica locale avvolta da uno strato di tessuto fibroso composto da

fibroblasti; il granuloma è costituito da diversi tipi di leucociti a contatto fra loro, da linfociti,

neutrofili, e macrofagi che sono diversamente attivati nei due granulomi , longevi ed in grado di

replicarsi

le cellule epiteloidi: rappresentano lo stadio maturativo dei macrofagi; sono cellule che presentano

una membrana plasmatica ricca di estroflessioni; sono cellule ricche di lisosomi, mitocondri,

reticolo endoplasmatico e apparato di Golgi; sono cellule secernenti

cellule giganti: sono cellule che derivano da fusioni citoplasmatiche dei macrofagi ;

esistono due tipi di cellule giganti: le cellule giganti con nuclei ai poli (cellule di Langherans) e

cellule giganti con nuclei dispersi nel citoplasma; si presume che abbiano un ruolo nell’esocitosi e

nella fagocitosi.

Una volta che si è formato il granuloma, se l’agente irritante viene eliminato, il granuloma

scompare lasciando una piccola cicatrice (ossia tessuto connettivale); se invece l’agente irritante

non viene eliminato, il processo diviene cronico.

GUARIGIONE

Il processo di guarigione avviene in seguito ad un infiammazione di notevole intensità o durata e

consiste nel rigenerare il tessuto danneggiato e reintegrare il connettivo.

La fibrosi si verifica quando questi due processi non vanno di pari passo e si ha un eccesso di

connettivo ed il tessuto perde la sua funzionalità

La rigenerazione del tessuto danneggiato avviene solo per le cellule stabili e labili che sono

quelle cellule che hanno capacità proliferativa, mentre non avviene per le cellule perenni che non

hanno capacità proliferativa come i neuroni.

Le cellule labili sono cellule che hanno vita media breve e tendono a proliferare velocemente

come le cellule della cute , delle mucose e del midollo osseo.

Le cellule stabili hanno lunga durata di vita e sono in grado di proliferare come gli epatociti o le

cellule del miocardio.

Il connettivo da reintegrare è costituito da 4 molecole :

- proteine fibrose strutturali come collagene ed elastina,

- glicoproteine adesive come laminina e fibronettina ,

- proteoglicani ed acido ialuronico .

- Collagene: esistono 27 tipi di collagene raggruppati in 4 classi :

classe 1 fasci di fibre bandeggiate resistenti alla trazione ( presenti in cute , tendini ed

osso);

classe 2 fasci di fibre sottili presenti in cartilagine ed umor vitreo ;

classe 3 fasci di fibre sottili ma flessibili presenti in vasi sanguigni;

classe 4 fasci di fibre non fibrillari presenti nelle membrane basali.

- Fibronettina : sono proteine che presentano siti di legame per altre proteine per esempio il

dominio RDG è il sito di legame per le integrine oppure ci sono altri domini in grado di

legare il collagene , l’eparano e la fibrina

- Laminina : è costituita da 3 catene ossia la catena A, la catena B1 e B2 , ognuna delle quali

è costituita da diversi tipi di domini che legano l’eparanfosfato o il collagene di tipo quarto

- Proteoglicani : sono di tre tipi ossia eparansolfato, dermatonsolfato , condroitinsolfato.

Il processo di guarigione è costituito da due fasi :

• Rimozione da parte delle cellule fagocitiche del tessuto necrotico composto dai

detriti cellulari del tessuto danneggiato e dal coagulo.

• Formazione del tessuto di granulazione: il tessuto di granulazione è un tessuto con

la funzione di portare nutrienti , fagociti, fattori di crescita a livello del tessuto da

rigenerare.

Il tessuto di granulazione prevede prima la deposizione di tessuto connettivo lasso

e collagene di tipo III , poi la formazione di nuovi vasi per far arrivare nutrienti come

l’ossigeno al tessuto da rigenerare.

Quando il tessuto di granulazione ha svolto la propria funzione viene dissolto

attraverso il riassorbimento dei vasi che si sono formati , la formazione di nuove

innervazioni e la maturazione del tessuto connettivale depositato.