Lezioni, Patologia generale e cellulare

INFIAMMAZIONE

Definizione: è la risposta del nostro organismo ad un qualsiasi danno, provocato da un agente fisico,

chimico o biologico e le cellule rispondono allo stesso modo qualunque esso sia: è un processo

aspecifico e senza memoria immunologica, il cui fine ultimo è quello della fagocitosi. Appartiene

all’immunità innata.

È un processo locale ma può avere effetti sistemici (ad es in una polmonite che è un processo locale,

posso avere un aumento della temperatura corporea, ossia un effetto sistemico).

I segni dell’infiammazione: calore, dolore, gonfiore, rossore, perdita di funzione.

INFIAMMAZIONE ACUTA (angioflogosi )

SCHEMA INFIAMMAZIONE ACUTA:

1. RICONOSCIMENTO AGENTI PATOGENI (immunità innata: monociti, macrofagi, pmn, nk)

2. PRODUZIONE CITOCHINE PROINFIAMMATORIE E MEDIATORI CHIMICI DELLA FLOGOSI

(monociti, macrofagi, linfociti)

3. RISPOSTE LOCALI SUL MICROCIRCOLO DELLE CELLULE STIMOLATE

• VASODILATAZIONE

• IPEREMIA ATTIVA

• IPEREMIA PASSIVA

• MIGRAZIONE LEUCOCITARIA

• FORMAZIONE ESSUDATO

4. MANIFESTAZIONI SISTEMICHE DELLA FLOGOSI

• LEUCOCITOSI

• FEBBRE

• PROTEINE DI FASE ACUTA

Si ha un brusco inizio con importante prevalenza dei fenomeni vascolo­ ematici, ossia modificazioni del

microcircolo indotte dalla liberazione di citochine proifiammatorie e dall’azione dei mediatori chimici

della flogosi. (vasodilatazione, aumento della permeabilità dei vasi)

L’infiammazione acuta è inoltre caratterizzata da fenomeni vasculotrasudativi, ossia si produce

essudato. L’essudato è il prodotto patologico del processo infiammatorio acuto.

Culmina con la risoluzione o trasformazione in forma cronica.

I leucociti che intervengono nell’infiammazione acuta sono granulociti neutrofili e i mastociti, che si

attivano per il processo di fagocitosi e produzione di citochine proinfiammatorie. Esse hanno un ruolo

primario nella stimolazione delle cellule che rilasciano i mediatori chimici.

Modificazioni emodinamiche del microcircolo:

1. Vasodilatazione, dovuta al rilassamento delle cellule muscolari sulla parete delle arteriole

provocata da molecole ad azione rilassante;

2. Iperemia attiva, cioè aumento di afflusso di sangue e della sua velocità nel microcircolo, da

inizio all’essudazione (fuoriuscita del plasma nell’interstizio);

3. Iperemia passiva, che comporta una stasi del microcircolo. Abbiamo l’impilamento degli

eritrociti, la marginazione dei leucociti (si avvicinano alla parete del vaso, intervengono le

selettine) e la successiva adesione all’endotelio.

I leucociti marginati migrano nel compartimento extravascolare attraverso le giunzioni endoteliali dei

capillari che si sono dilatate per contrazione delle cellule.

Degranulazione dei mastociti stimolati, con liberazione di istamina.

Reazione di tipo I all’istamina: aumento della permeabilità per contrazione delle cellule endoteliali;

produzione di ossido nitrico che induce la vasodilatazione; produzione di prostacicline per ulteriore

vasodilatazione; espressione sulla superficie delle cellule endoteliali di molecole di adesione (selettine).

Nota: l’ossido nitrico viene prodotto dagli endoteliociti e anche da macrofagi stimolati con citochine

proinfiammatorie.

Le reazioni di tipo II sono mediate da altri mediatori chimici.

Movimento direzionale del leucocita per chemiotassi:

• Marginazione (selettine)

• Rotolamento (selettine)

• Arresto del leucocita attratto da sostanze chemiotattiche; (integrine)

• Adesione all’endotelio in prossimità di una giunzione interendoteliale;

• Estrusione di uno pseudopodo e attraversamento della giunzione(passaggio paracellulare);

• Superamento della membrana basale(attraverso l’enzima metalloproteasi). Queste ultime 5 fasi

costituiscono la diapedesi.

Le sostanze chemiotattiche possono essere divise in ESOGENE (prodotti batterici come LPS,

endotossine...) ed ENDOGENE (prodotti di degradazione tissutale, cellule necrotiche, il complemento, i

leucotrieni, le chemochine come IL­8).

Dopo la diapedesi il leucocita dovrà attuare la FAGOCITOSI. Il fagocita riconosce l’agente patogeno,

per fagocitosi diretta oppure mediata da opsonine che possono essere rappresentate dal complemento,

da anticorpi, dal fibrinogeno. Emette quindi due pseudopodi per inglobarlo formando un vacuolo

chiamato fagosoma. A questo punto nel citoplasma i lisosomi si fondono col fagosoma, formando il

fagolisosoma. All’interno di esso si verifica la distruzione del microrganismo, attraverso 2 tipi di

meccanismi: quello ossigeno dipendente sfrutta la possibilità di formare nel fagolisosoma delle specie

reattive dell’ossigeno attraverso l’enzima NADPH ossidasi, che trasforma O2 in anione superossido,

convertito ulteriormente a perossido di idrogeno (H2O2 verrà in seguito scissa e fatta reagire con il

cloro).

Il meccanismo non ossigeno­dipendente sfrutta l’abbassamento di pH all’interno del fagolisosoma che

permette l’attivazione degli enzimi che operano a pH acido.

Come è fatto un microcircolo: arteriole con spessa parete muscolare, metaarteriole, canali preferenziali,

venule. Al centro del microcircolo troviamo i capillari.

Pressione idrostatica: spinge il liquido fuori.

Pressione osmotica: trattiene il liquido.

Il trasudato è un liquido fisiologico che non contiene proteine. Si forma a livello arteriolare perché la

pressione idrostatica permette un flusso netto verso l’esterno. A livello venulare, avendo uno squilibrio

inverso, si ha il riassorbimento di gran parte di questo trasudato. Il resto viene riassorbito dai vasi

linfatici.

L’ESSUDATO contiene proteine (3­4%), mucopolisaccaridi e leucociti. Alla formazione di essudato

consegue una emoconcentrazione per l’aumento della viscosità del sangue. Inoltre a causa di una

minore concentrazione di O2 si avrà una diminuzione di pH. L’essudato è fondamentale poiché una

volta drenato dai vasi linfatici viene trasportato nei linfonodi, dove le cellule APC presenteranno

l’antigene e permetteranno lo sviluppo e il differenziamento dei cloni linfocitari corrispondenti:

l’essudato collega l’immunità innata con quella specifica.

VARI TIPI DI ESSUDATO

1. Essudato sieroso: limpido, contiene polisaccaridi, si ha nelle lievi ustioni e nella tubercolosi.

2. Siero fibrinoso: semitorbido, ricco in fibrina, è dato da infezioni a carico di vari organismi. Si

organizza, ossia sulla fibrina si deposita matrice di tessuto connettivo è una reazione

connettivale che forma come una cicatrice, chiamata aderenza).

3. Catarrale: viscoso, ricco in muco di colore bianco. Infezioni delle vie aeree superiori e vie

urinarie.

4. Muco­purulento: torbido, di colore giallo, contiene molti neutrofili. Questo tipo di essudato si

può organizzare in 3 modi

• Ascesso, si raccoglie all’interno di una cavità neoformata, delimitata dalla membrana piogena.

Per eliminare l’ascesso non basta drenare il pus poiché si riformerebbe, ma va rimossa anche

la membrana piogena.

• Empiema, all’interno di una cavità già presente nell’organismo (pleura, colecisti)

• Flemmone, quando l’essudato purulento non si raccoglie in nessuna cavità. Si estende

coinvolgendo varie strutture (sottocutaneo, fasci muscolari).

5. Emorragico, elevato contenuto proteico e cellulare, presenza di molte emazie. Dato da

particolari microrganismi come il carbonchio, corinebatterio della difterite ecc.

MEDIATORI CHIMICI DELL’INFIAMMAZIONE

Sono molecole che mantengono e amplificano la risposta infiammatoria

Mediatori preformati sono l’istamina e la serotonina.

Istamina: è presente all’interno dei granuli dei mastociti e dei granulociti basofili. La degranulazione

avviene in seguito ad uno stimolo infiammatorio. Il suo ruolo è limitato a vasodilatazione iniziale e

aumento della permeabilità dei vasi. Una volta liberata, viene captata da due tipi di recettori specifici,

ossia H1 presenti sulle fibrocellule della parete vascolare, e H2, che mediano la comparsa di effetti

antinfiammatori.

Serotonina: è presente all’interno di granuli nelle piastrine, determina anch’essa aumento della

permeabilità dei vasi, ma al contrario della prima è abbinata a vasocostrizione.

Mediatori di nuova formazione, sono l’ossido nitrico e i metaboliti dell’acido arachidonico.

L’ossido nitrico è una molecola gassosa, prodotto da diversi citotipi, come le cellule endoteliali stimolate

da citochine pro­inf, per azione dell’enzima ossido nitrico sintentasi. Principali effetti indotti da NO sono:

vasodilatazione indotta dal rilassamento della muscolatura liscia, riduce inoltre l’aggregazione

piastrinica.

I metaboliti dell’acido arachidonico vengono rilasciati in particolare da macrofagi e mastociti. Esso viene

metabolizzato da:

• ciclo ossigenasi con formazione di prostaglandine;

• lipo ossigenasi con formazione di leucotrieni.

Mediatori di fase fluida, si formano nel sangue in cui sono presenti i precursori inattivi, che vengono

attivati dal fattore XII di Hangeman. È quindi da sottolineare che ogni qual volta si attiva la

coagulazione, si attiva di riflesso il processo infiammatorio.

Appartengono a questo gruppo la bradichinina e il complemento.

La bradichinina deriva dall’idrolisi di una molecola precursore inattiva, il chininogeno, che viene appunto

idrolizzato ad opera della callicreina. La callicreina deve però a sua volta essere attivata per mezzo del

fattore XII di Hangeman.

Il sistema del complemento è costituito da un insieme di proteine plasmatiche che si trovano nel siero in

forma inattiva. L’attivazione avviene attraverso diverse modalità:

1. la via classica è attivata dall’immunità specifica, ossia da anticorpi IgM o IgG complessati con i

relativi antigeni. Il C1 riconosce i frammenti Fc degli anticorpi.

2. La via alternativa inizia direttamente dalla proteolisi del frammento C3 che andrà a formare la

C3 convertasi.

3. La via della lectina legante il mannosio: le proteine MBL si legano al mannosio presente sulla

superficie dei microbi

MANIFESTAZIONI SISTEMICHE DELL’INFIAMMAZIONE

Anche se l’infiammazione è un processo essenzialmente localizzato, si possono avere manifestazioni

sistemiche per processi particolarmente intensi o duraturi.

Sono: la leucocitosi, le proteine di fase acuta, la febbre.

La leucocitosi, sempre presente, va ricercata in una più intensa attività leucopoietica indotta da alcune

citochine proinfiammatorie. L’aumento dei neutrofili caratterizza l’infiammazione acuta; l’aumento dei

linfociti quella di tipo cronico; quello dei basofili una flogo