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23/05/2014

PATOLOGIA GENERALE E CELLULARE

Stress cellulare.

Lo stess cellulare è la prima risposta della cellula a un qualsiasi danno. Lo scopo dello stress cellulare è

quello di ristabilire l’omeostasi (tornare al punto di partenza). Se ciò non è possibile, la cellula è

comunque in grado di ricorrere a varie forme di adattamento. (ipertrofia, iperplasia ecc…)

Un danno può però essere irreversibile, in questo caso la cellula non può attuare lo stress ne

l’adattamento e va incontro a morte per necrosi.

Un danno letale può essere quello alla membrana cellulare e ai mitocondri contemporaneamente. La

necrosi è infatti un tipo di morte cellulare sempre patologica causata da danni irreversibili.

DEFINIZIONE: lo stress cellulare è la risposta della cellula ad una serie di eventi che danneggiano delle

strutture: proteine, DNA o lipidi.

Se il danno è reversibile la cellula momentaneamente sopporta il danno, lo ripara e ritorna

all’omeostasi.

Esempi di stress: stress termico per aumento della temperatura, aumento specie reattive dell’ossigeno,

stress ossidativo, stress da ischemie da riperfusione.

Come la cellula attiva la fase di stress: abbiamo dei sensori, come HSP 90, dislocati in diversi punti

della cellula, che rilevano il danno cellulare (sulla membrana plasmatica, a livello del nucleo ecc,

rilevano danni a fosfolipidi, alla doppia o singola elica ecc), avremo molecole per la trasduzione del

segnale verso molecole effettrici che cercheranno di ristabilire l’omeostasi.

I sensori sono proteine chiamate chaperon.

Le Proteine chaperon hanno:

1. ruolo fisiologico: si legano alle proteine neosintetizzate per conferirgli la giusta conformazione e le

trasportano nei distretti appropriati.

2. Ruolo patologico: proteine dello stress termico, intervengono nel processo di riparazione di una

proteina denaturata.

Se la proteina non viene rinaturata si ha la precipitazione della stessa, con formazione di corpi di

inclusione che portano la cellula a morte. Questo accade in malattie neurologiche come alzheimer,

parkinson ecc.

Le proteine possono essere denaturate tramite calore, radiazioni o sostanze chimiche come acidi. La

risposta è attuata dalle proteine dello stress termico (HSP), che sono state chiamate chaperon perché

appunto fungono da proteine accompagnatrici nel processo fisiologico.

Danno alle proteine, processo di riparazione di una proteina denaturata: nel citoplasma ci sono le

HSP90 legate al fattore di trascrizione HF1. Non appena una proteina viene denaturata, essa espone

dei siti per i quali HSP90 ha elevata affinità, per cui si avrà il legame. Successivamente il segnale

arriverà nel nucleo attraverso HF1 e verranno trascritte nuove HSP (effettrici) che ripareranno la

proteina. Quando la proteina sarà rinaturata HSP90 si staccherà dai siti di legame e si rilegherà al

trasduttore HF1 bloccando il processo. (meccanismo a feedback negativo).

N.B. Se le proteine HSP sono alterate la cellula non può provvedere alla riparazione!!

Le proteine non riparabili vengono invece contrassegnate con molecole HSP8, ossia poliubiquitate, e

infine saranno trasportate nel proteasoma e degradate.

Danno al DNA, risposta della cellula.

Quando una cellula subisce un danno al dna per prima cosa il ciclo cellulare deve essere

immediatamente bloccato. Non si deve trasmettere il danno alle cellule figlie. Se la cellula riesce a

replicarsi, si avrà una mutazione e si dirà che il danno è fissato.

La cellula deve bloccare il ciclo cellulare e lavorare sul processo di riparazione.

Ciclo cellulare: G0­G1­S­G2­M Il ciclo cellulare viene controllato in due punti prestabiliti chiamati punti

di restrizione che sono situati tra G1­S (quindi prima della duplicazione del dna) e tra G2­M (quindi

prima della divisione cellulare). Quindi in base al livello in cui viene riscontrata la mutazione, la cellula

non duplicherà affatto il proprio dna, oppure una volta duplicato il dna essa non si dividerà nelle due

cellule figlie.

Il ciclo cellulare è controllato dal complesso ciclina­cdk (kinasi ciclina­dipentente, fosforila).

Per bloccare il ciclo cellulare si può:

• bloccare tutto il complesso, oppure

• bloccare anche solo la cdk (che è quella che effettua la fosforilazione!)

Quindi io avrò una molecola sensore che rileva un danno al dna, i trasduttori p53 dovranno aumentare

la trascrizione degli inibitori delle cdk (p21), che si andranno a legare all’intero complesso impedendogli

di funzionare.

L’altro sistema è invece quello di bloccare solamente la cdk. Normalmente la cdk per funzionare deve

subire tre fosforilazioni: due negative (ossia vengono rimossi due fosfati inibitori) più una positiva.

Quindi fino a che ci sono i due fosfati inibitori, il ciclo cellulare non andrà avanti, e per mantenerli dovrò

neutralizzare la fosfatasi che è responsabile della loro rimozione, la cdc25.

Riassumendo: come si blocca il ciclo cellulare quando abbiamo un danno al dna? 1:aumenta la

produzione degli inibitori delle cdk; 2: blocco la fosfatasi cdc25 la quale non potrà rimuovere i fosfati

negativi sulla cdk.

Parlando adesso del primo punto di restrizione, (G1­S) esso è controllato dalla proteina RB (retino­

blastoma), che si trova legato al fattore di trascrizione E2F. Se il ciclo cellulare deve procedere bisogna

distaccarli: una cdk fosforila il complesso. E2F entra nel nucleo e aumenta la trascrizione di altre cicline

che manderanno avanti il ciclo cellulare. (la proteina RB bloccava il fattore di trascrizione E2F e quindi

l’intero ciclo cellulare!)

Il secondo punto (G2­M) è invece controllato dalla fosfatasi cdc25 che viene bloccata in caso di danno

al dna.

CONSIDERAZIONI: P53 e RB sono due potenti geni oncosoppressori, (bloccano il ciclo cellulare) che

frequentemente sono alterati nei tumori. Le cicline sono invece oncogeni perché favoriscono il ciclo

cellulare.

Morte cellulare programmata: l’apoptosi.

Se, nonostante tutto, la cellula madre non riesce a risolvere il danno al dna, viene attivata l’apoptosi,

sempre mediante la proteina p53: quest’ultima è in grado di aumentare la produzione della proteina

BAX.

L’apoptosi ha come scopo finale quello di attivare le caspasi le quali attiveranno l’endonucleasi che

andrà a tagliare il dna.

Si può arrivare all’apoptosi per via estrinseca o intrinseca.

La prima si ha quando un ligando si lega al recettore di morte presente sulla membrana cellulare,

mentre la seconda si ha quando aumenta la permeabilità del mitocondrio con conseguente uscita del

citocromo c.

La proteina p53 attiva l’apoptosi per via intrinseca aumentando la trascrizione di bax, la quale a sua

volta aumenta la permeabilità dei mitocondri, fuoriesce il citocromo c e si attivano le caspasi.

CONSIDERAZIONI: essendo p53 antioncogene, si può dire che anche BAX rientra in questa categoria,

poiché porta la cellula a morte. BCL, che lavora in opposizione a BAX è invece un oncogene (chiude i

pori).

INFIAMMAZIONE

Definizione: è la risposta del nostro organismo ad un qualsiasi danno, provocato da un agente fisico,

chimico o biologico e le cellule rispondono allo stesso modo qualunque esso sia: è un processo

aspecifico e senza memoria immunologica, il cui fine ultimo è quello della fagocitosi. Appartiene

all’immunità innata.

È un processo locale ma può avere effetti sistemici (ad es in una polmonite che è un processo locale,

posso avere un aumento della temperatura corporea, ossia un effetto sistemico).

I segni dell’infiammazione: calore, dolore, gonfiore, rossore, perdita di funzione.

INFIAMMAZIONE ACUTA (angioflogosi )

SCHEMA INFIAMMAZIONE ACUTA:

1. RICONOSCIMENTO AGENTI PATOGENI (immunità innata: monociti, macrofagi, pmn, nk)

2. PRODUZIONE CITOCHINE PROINFIAMMATORIE E MEDIATORI CHIMICI DELLA FLOGOSI

(monociti, macrofagi, linfociti)

3. RISPOSTE LOCALI SUL MICROCIRCOLO DELLE CELLULE STIMOLATE

• VASODILATAZIONE

• IPEREMIA ATTIVA

• IPEREMIA PASSIVA

• MIGRAZIONE LEUCOCITARIA

• FORMAZIONE ESSUDATO

4. MANIFESTAZIONI SISTEMICHE DELLA FLOGOSI

• LEUCOCITOSI

• FEBBRE

• PROTEINE DI FASE ACUTA

Si ha un brusco inizio con importante prevalenza dei fenomeni vascolo­ ematici, ossia modificazioni del

microcircolo indotte dalla liberazione di citochine proifiammatorie e dall’azione dei mediatori chimici

della flogosi. (vasodilatazione, aumento della permeabilità dei vasi)

L’infiammazione acuta è inoltre caratterizzata da fenomeni vasculotrasudativi, ossia si produce

essudato. L’essudato è il prodotto patologico del processo infiammatorio acuto.

Culmina con la risoluzione o trasformazione in forma cronica.

I leucociti che intervengono nell’infiammazione acuta sono granulociti neutrofili e i mastociti, che si

attivano per il processo di fagocitosi e produzione di citochine proinfiammatorie. Esse hanno un ruolo

primario nella stimolazione delle cellule che rilasciano i mediatori chimici.

Modificazioni emodinamiche del microcircolo:

1. Vasodilatazione, dovuta al rilassamento delle cellule muscolari sulla parete delle arteriole

provocata da molecole ad azione rilassante;

2. Iperemia attiva, cioè aumento di afflusso di sangue e della sua velocità nel microcircolo, da

inizio all’essudazione (fuoriuscita del plasma nell’interstizio);

3. Iperemia passiva, che comporta una stasi del microcircolo. Abbiamo l’impilamento degli

eritrociti, la marginazione dei leucociti (si avvicinano alla parete del vaso, intervengono le

selettine) e la successiva adesione all’endotelio.

I leucociti marginati migrano nel compartimento extravascolare attraverso le giunzioni endoteliali dei

capillari che si sono dilatate per contrazione delle cellule.

Degranulazione dei mastociti stimolati, con liberazione di istamina.

Reazione di tipo I all’istamina: aumento della permeabilità per contrazione delle cellule endoteliali;

produzione di ossido nitrico che induce la vasodilatazione; produzione di prostacicline per ulteriore

vasodilatazione; espressione sulla superficie delle cellule endoteliali di molecole di adesione (selettine).

Nota: l’ossido nitrico viene prodotto dagli endoteliociti e anche da macrofagi stimolati con citochine

proinfiammatorie.

Le reazioni di tipo II sono mediate da altri mediatori chimici.


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DESCRIZIONE APPUNTO

Appunti di Patologia generale e clinica per l'esame del professor Bei. Argomenti: lo stress cellulare, danno al DNA, danno alle proteine e risposta cellulare, ruolo proteine Chaperon, punti di restrizione cellulare, ruolo cdk. infiammazione acuta e cronica, formazione di essudato e trasudato, chemiotassi e emarginazione leucocitaria, mediatori chimici dell'infiammazione, granuloma. Apoptosi, proteina p53 e BAX. Geni oncosoppressori e oncogeni.


DETTAGLI
Corso di laurea: Corso di laurea in tecniche di laboratorio biomedico
SSD:
Docente: Bei Roberto
A.A.: 2017-2018

I contenuti di questa pagina costituiscono rielaborazioni personali del Publisher gemmetta90 di informazioni apprese con la frequenza delle lezioni di Patologia generale e clinica e studio autonomo di eventuali libri di riferimento in preparazione dell'esame finale o della tesi. Non devono intendersi come materiale ufficiale dell'università Tor Vergata - Uniroma2 o del prof Bei Roberto.

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