Lezioni, Patologia generale e cellulare

Stress cellulare

Lo stress cellulare è la prima risposta della cellula a un qualsiasi danno. Lo scopo dello stress cellulare è quello di ristabilire l’omeostasi (tornare al punto di partenza). Se ciò non è possibile, la cellula è comunque in grado di ricorrere a varie forme di adattamento (ipertrofia, iperplasia ecc.). Un danno può però essere irreversibile; in questo caso, la cellula non può attuare lo stress nell’adattamento e va incontro a morte per necrosi. Un danno letale può essere quello alla membrana cellulare e ai mitocondri contemporaneamente. La necrosi è infatti un tipo di morte cellulare sempre patologica causata da danni irreversibili.

Definizione di stress cellulare

Lo stress cellulare è la risposta della cellula ad una serie di eventi che danneggiano le strutture: proteine, DNA o lipidi. Se il danno è reversibile, la cellula momentaneamente sopporta il danno, lo ripara e ritorna all’omeostasi.

Esempi di stress

• Stress termico per aumento della temperatura
• Aumento specie reattive dell’ossigeno
• Stress ossidativo
• Stress da ischemie da riperfusione

Attivazione della fase di stress

Come la cellula attiva la fase di stress: abbiamo dei sensori, come HSP 90, dislocati in diversi punti della cellula, che rilevano il danno cellulare (sulla membrana plasmatica, a livello del nucleo ecc.), rilevano danni a fosfolipidi, alla doppia o singola elica ecc. Avremo molecole per la trasduzione del segnale verso molecole effettrici che cercheranno di ristabilire l’omeostasi. I sensori sono proteine chiamate chaperon.

Ruolo delle proteine chaperon

• Ruolo fisiologico: si legano alle proteine neosintetizzate per conferirgli la giusta conformazione e le trasportano nei distretti appropriati.
• Ruolo patologico: proteine dello stress termico, intervengono nel processo di riparazione di una proteina denaturata.

Se la proteina non viene rinaturata si ha la precipitazione della stessa, con formazione di corpi di inclusione che portano la cellula a morte. Questo accade in malattie neurologiche come Alzheimer, Parkinson ecc. Le proteine possono essere denaturate tramite calore, radiazioni o sostanze chimiche come acidi. La risposta è attuata dalle proteine dello stress termico (HSP), che sono state chiamate chaperon perché fungono da proteine accompagnatrici nel processo fisiologico.

Processo di riparazione di una proteina denaturata

Nel citoplasma ci sono le HSP90 legate al fattore di trascrizione HF1. Non appena una proteina viene denaturata, essa espone dei siti per i quali HSP90 ha elevata affinità, per cui si avrà il legame. Successivamente il segnale arriverà nel nucleo attraverso HF1 e verranno trascritte nuove HSP (effettrici) che ripareranno la proteina. Quando la proteina sarà rinaturata, HSP90 si staccherà dai siti di legame e si rilegherà al trasduttore HF1 bloccando il processo (meccanismo a feedback negativo). N.B. Se le proteine HSP sono alterate, la cellula non può provvedere alla riparazione!

Le proteine non riparabili vengono invece contrassegnate con molecole HSP8, ossia poliubiquitate, e infine saranno trasportate nel proteasoma e degradate.

Danno al DNA e risposta della cellula

Quando una cellula subisce un danno al DNA, per prima cosa il ciclo cellulare deve essere immediatamente bloccato. Non si deve trasmettere il danno alle cellule figlie. Se la cellula riesce a replicarsi, si avrà una mutazione e si dirà che il danno è fissato. La cellula deve bloccare il ciclo cellulare e lavorare sul processo di riparazione.

Ciclo cellulare

Il ciclo cellulare: G0­-G1­-S­-G2­-M. Il ciclo cellulare viene controllato in due punti prestabiliti chiamati punti di restrizione, che sono situati tra G1­-S (quindi prima della duplicazione del DNA) e tra G2­-M (quindi prima della divisione cellulare). Quindi in base al livello in cui viene riscontrata la mutazione, la cellula non duplicherà affatto il proprio DNA, oppure, una volta duplicato il DNA, essa non si dividerà nelle due cellule figlie. Il ciclo cellulare è controllato dal complesso ciclina­-cdk (kinasi ciclina­-dipendente, fosforila).

Blocco del ciclo cellulare

Per bloccare il ciclo cellulare si può:

• Bloccare tutto il complesso
• Bloccare anche solo la cdk (che è quella che effettua la fosforilazione!)

Quindi io avrò una molecola sensore che rileva un danno al DNA; i trasduttori p53 dovranno aumentare la trascrizione degli inibitori delle cdk (p21), che si andranno a legare all’intero complesso impedendogli di funzionare. L’altro sistema è invece quello di bloccare solamente la cdk. Normalmente la cdk per funzionare deve subire tre fosforilazioni: due negative (ossia vengono rimossi due fosfati inibitori) più una positiva. Quindi, fino a che ci sono i due fosfati inibitori, il ciclo cellulare non andrà avanti, e per mantenerli dovrò neutralizzare la fosfatasi che è responsabile della loro rimozione, la cdc25.

Riassumendo: come si blocca il ciclo cellulare quando abbiamo un danno al DNA?

1. Aumenta la produzione degli inibitori delle cdk
2. Blocco la fosfatasi cdc25