Lezioni, Patologia Generale

Università degli studi del Sannio

Facoltà di Scienze MM.FF.NN.

Laurea in Biotecnologie

Patologia Generale

Prof. Leonardi

Patologia generale

La patologia studia l'eziologia e la patogenesi. L'eziologia è la disciplina che studia le cause delle malattie. Le cause si suddividono in:

• Esogene, quando sono presenti nell’ambiente esterno;
• Endogene, quando sono presenti all’interno dello stesso organismo.

Cause esogene

• Chimiche: ioni, metalli pesanti, pesticidi;
• Fisiche: elettricità, temperatura, pressione, radiazioni;
• Biologiche: infezioni batteriche, virali, parassitarie.

Cause endogene

• Patologie genetiche;
• Malattie dovute a deficit enzimatici;
• Malattie congenite.

Le cause, inoltre, possono essere:

• Determinanti, ossia quando da sole inducono una malattia;
• Coadiuvanti o concausa, ossia quando facilitano l’azione di un’altra causa.

L'organismo nei confronti di un agente patogeno può essere:

• Recettivo: quando subisce le conseguenze dell’agente patogeno;
• Refrattario: quando non subisce alcuna conseguenza;
• Resistente: quando sono particolarmente attivi i meccanismi dell’immunità innata;
• Reattivo: quando sono particolarmente attivi i meccanismi dell’immunità specifica.

Le conseguenze di un danno dipendono dal tipo di cellula, dal suo stato istantaneo e dalla capacità di adattarsi. Ad esempio:

• Cellule nervose prive di ossigeno vanno in necrosi rapidamente (3­-5 minuti);
• Cellule del miocardio, epatociti e cellule epiteliali renali prive di ossigeno vanno in necrosi in una decina di minuti;
• Fibroblasti e muscolo scheletrico, infine, privi di ossigeno vanno in necrosi dopo molte ore.

Le cause fisiche di malattia possono essere di vario tipo:

• Energia meccanica;
• Vibrazioni;
• Ultrasuoni;
• Energia elettrica;
• Calore;
• Radiazioni;
• Ecc.

Radiazioni

Le radiazioni, ossia il trasferimento di energia da un punto all’altro della materia, possono essere di due tipi:

• Corpuscolari, se insieme al trasferimento di energia avviene anche il trasferimento di piccole masse quali protoni, neutroni ed elettroni;
• Elettromagnetiche, se non avviene alcun trasferimento di massa, ad esempio raggi X o raggi γ.

Gli effetti delle radiazioni sulla materia possono essere di tre tipi:

• Termico, se l’energia della radiazione è minore di 1 eV ed il trasferimento di energia alla materia viene dissipato sotto forma di calore (effetto termico);
• Esitante, se l’energia della radiazione va da 1 a 10 eV e l’elettrone colpito o reagisce con un’altra molecola o emette luce (fotoattivazione);
• Ionizzante, se l’energia della radiazione è maggiore di 10 eV e l’atomo colpito diventa uno ione (ionizzazione).

L'energia di 1 eV è l'energia cinetica di un elettrone sottoposto ad una differenza di potenziale di 1 volt.

Gli effetti delle radiazioni ionizzanti all’interno di un organismo possono essere:

• Diretti, quando reagiscono con le macromolecole biologiche: lipidi, proteine e DNA;
• Indiretti, quando reagendo con l’acqua portano alla formazione delle specie reattive dell’ossigeno (ROS), estremamente dannosi in quanto causano ossidazione dei componenti cellulari.

I ROS sono prodotti nei mitocondri, nei perossisomi, nelle membrane e nel reticolo endoplasmatico, durante il metabolismo, l’infiammazione o il danno tissutale da cellule non fagocitiche e leucociti. Il loro compito è quello di uccidere i microrganismi patogeni e di mediare la trasduzione del segnale. L’emivita dei ROS è estremamente breve poiché interagiscono con le molecole biologiche determinando modificazione proteica, perossidazione lipidica e mutazione del DNA. Per prevenire questi danni intervengono gli “antiossidanti enzimatici” quali: superossido dismutasi e catalasi, le vitamine A, C ed E e alcuni coenzimi.

Danno e riparazione del DNA

Il DNA è continuamente esposto ai processi ossidativi sia di origine endogena (ROS) che esogena (radiazioni), ma i danni vengono solitamente riparati. Il danno al DNA può essere di due tipi:

• Cromosomico, quando il danno avviene al doppio filamento;
• Puntiforme, quando il danno avviene sulle singole basi azotate, portando alla formazione di dimeri non letti come T­T o T­C che causano “frameshift” di codifica.

Una cellula assolutamente non può avere il DNA danneggiato, poiché si arresterebbe la replicazione e quindi di conseguenza anche il ciclo cellulare. Per riparare il danno al DNA si attiva un sistema chinasico detto “ATM” (lo stesso che rileva il danno) che va a fosforilare la proteina P53 attivandola. P53 blocca il ciclo cellulare nella fase G1, attivando i geni P21 e GAD D45 che tentano la riparazione del DNA. Se il DNA è riparato con successo la cellula riprende il ciclo, se, invece, la riparazione fallisce la stessa P53 attiva il gene pro­apoptotico BAX che porta alla morte cellulare per apoptosi. Se il gene P53 viene perso o mutato, la cellula non è più in grado né di arrestare il ciclo né di riparare il danno al DNA e pertanto continua a proliferare, trasmettendo la mutazione alle cellule figlie, e ad accumulare sempre più mutazioni fino a generare una neoplasia maligna (nel 50% dei tumori P53 non è funzionante).

I metodi di riparazione del DNA sono tre:

• Mismatch repair: elicasi, endonucleasi e polimerasi;
• Nucleotide excision repair: glicosilasi;
• Recombination repair: replicazione cromosoma omologo.

Alterazione dei tessuti

L'iperplasia è il processo biologico progressivo, che porta alla crescita del volume di un organo o di un tessuto a causa dell’aumento del numero delle cellule che lo costituiscono (esempio fisiologico: proliferazione dell’epitelio delle ghiandole mammarie durante l’allattamento; esempio patologico: tumore). Con il termine ipertrofia, invece, si intende l’aumento delle dimensioni di un organo o di un tessuto dovuto all’aumento delle dimensioni delle cellule che li compongono (esempio fisiologico: aumento delle dimensioni dell’utero in gravidanza). Con il termine atrofia, infine, si indica una riduzione della massa dei tessuti o degli organi causata dalla diminuzione del numero di cellule o delle loro dimensioni (esempio fisiologico: perdita d’innervazione, invecchiamento).

Per ipoplasia si intende uno sviluppo anormale (incompleto o ridotto) di un organo o di un tessuto. Il suo opposto si chiama iperplasia. Una forma simile ma più grave è l’aplasia dove invece lo sviluppo viene completamente a mancare. L’agenesia, infine, indica l’assenza totale di un organo specifico.

Funzione della telomerasi

Normalmente le cellule si duplicano un numero finito di volte. Ad ogni replicazione del DNA le estremità cromosomiche, dette “telomeri”, si accorcerebbero a causa dell’incapacità della DNA-­polimerasi di sintetizzare DNA in assenza di un primer di RNA. Allo scopo di mantenere costanti le estremità telomeriche durante la replicazione, interviene l’enzima “telomerasi”, capace di sintetizzare piccoli frammenti di DNA senza il primer di RNA. Dopo un certo numero di replicazioni, la telomerasi si interrompe e la cellula va in fase G0, ossia una fase di senescenza in cui non è più capace di replicare.

Invecchiamento

L’invecchiamento è caratterizzato da modificazioni irreversibili, strutturali e funzionali di un organo o di un tessuto, in cui si registra un’alterazione dell’omeostasi vitale, portando alla morte. Le modificazioni di un organo o di un tessuto si verificano nell’ultimo terzo della vita di un organismo. Negli anziani che non hanno alcun tipo di malattia si registra una degradazione degli organi, ma tuttavia questi permettono ancora la vita, anche se con funzioni ridotte. Nel sistema nervoso vi è la perdita di cellule specifiche, alterazioni funzionali (Alzheimer, Parkinson) e riduzione delle cellule gangliari. Nel cuore vi è un accumulo di miocardiociti, ipotrofia che porta a frequenti aritmie, diminuzione della risposta adrenergica ed invecchiamento delle arterie. Nei polmoni vi è un aumento della componente connettivale (fibrosi). Nel rene vi è la perdita di funzionalità renale a causa di una diminuzione dell’attività dei nefroni. Nella cute si registra una perdita di capacità proliferativa delle cellule epiteliali, tendendo ad essere più sottili e a riparare le ferite più lentamente, e perdita di elasticità. Le ossa, infine, possono essere soggette ad osteoporosi, a causa della diminuita formazione di matrice e ridotto contenuto di calcio.

Per quanto riguarda invece l’invecchiamento del sistema di difesa possiamo riscontrare: il numero dei linfociti B resta inalterato, la concentrazione plasmatica delle immunoglobuline si modifica (> IgG – IgA / < IgM – IgE), e i linfociti T sono ridotti nelle aree specifiche del sistema linfatico (riduzione di Th1 e Th2) con un livello minore di citochine.

Danno ischemico

L’ischemia è una riduzione dell’apporto sanguigno ad un’area più o meno vasta di tessuto, che si verifica per cause estrinseche (compressione) o intrinseche (occlusioni) ad un vaso sanguigno. Gli effetti dell’ischemia dipendono dalla sua durata, dalla sua gravità (parziale o totale), dalle caratteristiche dei singoli tessuti e dalle loro condizioni al momento dell’ischemia. I tessuti più colpiti sono cuore, retina, cervello e rene per la loro circolazione arteriosa terminale. L’ischemia impedisce da un lato l’arrivo ai tessuti di ossigeno, sostanze nutritive e molecole con funzione di segnale e dall’altro la rimozione di cataboliti e prodotti specifici del tessuto. Tuttavia l’effetto patogeno più importante è dovuto alla mancata fornitura di ossigeno. Il perdurare dell’ischemia porta all’aggravarsi di questi danni e al progressivo deterioramento di altre strutture e funzioni cellulare, portando l’organismo alla morte.

Un'ischemia si manifesta tramite sensazioni di oppressione e soffocamento, formicolii, spasmi, brividi, svenimento e cianosi. L’ipossia, invece, è un fenomeno caratterizzato da una riduzione della quantità di ossigeno nel sangue, solitamente causata da un problema polmonare o per carenza di ossigeno libero nell'aria. Le eziologie di un danno ischemico possono essere molteplici:

• Tachicardia: battito cardiaco eccessivamente rapido che non permette un adeguato compenso d'ossigeno;
• Ipotensione: bassa pressione sanguigna che non irrora tutti i distretti corporei;
• Aterosclerosi: ostruzione del lume vascolare da parte di placche lipidiche;
• Tromboembolia: ostruzione del lume vascolare da parte di coaguli di sangue;
• Embolia gassosa: ostruzione del lume del vaso da parte di coaguli gassosi;
• Embolia non gassosa: presenza nel circolo di lipidi, batteri, tumori;
• Vasocostrizione: restringimento vascolare causato da agenti esogeni o endogeni.

Il principale effetto di una carenza o totale assenza di sangue in un qualsiasi tessuto, è l'alterazione della respirazione cellulare, a causa del blocco dei mitocondri, con la conseguente diminuzione cellulare di ATP (cessano le fosforilazioni ossidative). Per sopperire alla mancanza di ATP, entra in gioco un meccanismo alternativo in cui viene prodotta ATP mediante glicolisi. Però questa via dura poco a causa del rapido consumo di glicogeno e dal mancato rifornimento di glucosio col sangue, con conseguente formazione di acido lattico.

L’ischemia, inoltre, comporta un accumulo intracellulare di sodio, di acqua e di calcio con fuoriuscita di potassio, causando un rigonfiamento cellulare dovuto al mancato funzionamento della pompa Na/K (l’aumento di calcio è considerato la causa del danno irreversibile per la cellula). Il calcio, solitamente assente nel citosol, ma presente nell’ambiente extracellulare, si riversa nella cellula e si comporta da co­fattore degli enzimi ATP­asi, Proteasi, Lipasi e Nucleasi che iniziano a distruggere la cellula. L’attivazione di “fosfolipasi calcio­dipendenti”, inoltre, danneggiano anche le membrane lisosomiali e le “idrolasi acide” dei lisosomi si riversano all’interno del citoplasma, dove vengono attivate dal pH acidificato dall’acido lattico e digeriscono tutto il contenuto della cellula. Il danno può essere reversibile solo se viene portato ossigeno prima dell’aumento del calcio intracellulare.

Danno da riperfusione

Per evitare che l’ischemia prolungata provochi la morte delle cellule, l’intervento più ovvio è un pronto ripristino del flusso sanguigno. L’occlusione di una coronaria va sbloccata prima che l’ischemia del miocardio diventi un infarto: ma il ripristino del flusso sanguigno può inizialmente aggravare la situazione invece di migliorarla. Questo aspetto è noto come “danno da riperfusione” ed avviene perché si verificano due eventi nel tessuto ischemico:

• La diminuzione di ATP e la sua trasformazione in AMP con successiva conversione di questo in adenosina, inosina ed ipoxantina;
• L’attivazione di una proteasi Ca­dipendente che converte l’enzima xantino­deidrogenasi (XDH) del tessuto in xantino­ossidasi (XDH­XO). L’enzima xantino­deidrogenasi usa il NAD+ come accettatore di idrogeno, mentre l’enzima xantino­ossidasi usa l’ossigeno. Però la xantino­ossidasi non può funzionare finché il tessuto resta ischemico perché appunto manca l’ossigeno. Quando si ripristina il flusso sanguigno e le cellule tornano a disporre di ossigeno la xantino­ossidasi trasforma l’ipoxantina in acido urico, formando contemporaneamente l’anione superossido. Poi ad opera della superossido dismutasi (SOD) si origina H₂O₂ (acqua ossigenata), dalla quale si può formare una specie molto reattiva come il radicale idrossile (OH). Questi agenti ossidanti possono scatenare reazioni a catena con gravi conseguenza per i tessuti.

Necrosi

Per necrosi si intende la morte di una cellula per cause non naturali: ipossia, tossine prodotte da batteri e virus litici infettanti. Le cellule necrotiche esplodono, riversando il loro contenuto sulle cellule adiacenti: questo funge da segnale che attiva il sistema immunitario, il quale viene informato della morte patologica e violenta della cellula. In seguito vengono reclutati i leucociti, i quali svolgono una duplice funzione: da un lato la fagocitosi dei detriti, dall’altro il rilascio da parte di essi di enzimi lisosomiali che agiscono sulle cellule morte, facilitandone la dissoluzione.

La necrosi comporta: aumento delle dimensioni cellulari e mitocondriali, dissoluzione nucleare e rottura della membrana plasmatica, ed infine rilascio di enzimi proteolitici che provocano infiammazione. La necrosi, infatti, è sempre seguita dal processo infiammatorio nelle zone adiacenti e questo fenomeno ha permesso di ipotizzare una teoria nota come “Danger Model”, secondo cui le cellule del sistema immunitario non attaccano solo quello che riconoscono come NON­SELF, ma sono in grado di riconoscere cellule e/o molecole pericolose da quelle non pericolose.

La necrosi si divide in: Semplice, Coagulativa e Colliquativa. La necrosi coagulativa si verifica generalmente in un ambiente privo di ossigeno (ipossia) e la forma della cellula si conserva anche dopo la morte (possibilità di osservarla al microscopio); la necrosi colliquativa o liquefativa, invece, avviene per digestione delle cellule morte e il tessuto normale lascia spazio ad una massa liquida viscosa, contenente un accumulo di leucociti ed enzimi con formazione di pus (leucociti morti), come nella polmonite.

Gangrena

La gangrena (detta anche cancrena) è una complicazione del processo di necrosi caratterizzata dalla decomposizione dei tessuti, che diventano nerastri o verdastri. La causa più frequente è l'ischemia dovuta a un trombo (coagulo) o ad un'embolia, ma può anche essere causata da infezioni, traumi, congelamento o da alterazioni dei vasi sanguigni e dei nervi di varia natura. In ogni caso la causa diretta della gangrena è un insufficiente apporto di sangue ad un tessuto, che spesso viene rapidamente invaso da batteri.