Lezioni, Oncologia

ONCOLOGIA

STUDI CLINICI

Per studio clinico si definisce:

• un esperimento scientifico che genera dati clinici con lo scopo di valutare uno o più trattamenti applicati ad una

determinata popolazione di pazienti

• DM 15/07/2007 → ogni sperimentazione condo!a su sogge" umani intesa ad identificare o verificare gli effetti

clinici, farmacologici e/o altri effetti farmacodinamici di un prodotto in sperimentazione, e/o studiare

l’assorbimento, la distribuzione, il metabolismo e l’eliminazione di un prodotto in sperimentazione con l’obiettivo

di valutarne sicurezza ed efficacia

In definitiva è uno studio che coinvolge i pazienti, disegnato in accordo con i principi di metodologia scientifica

(→ Good Clinical Practise (GCP) regolata una conferenza internazionale che si riunisce 2 volte l’anno), con lo scopo di

individuare il trattamento più efficacie / test diagnostico più accurato / fattore prognostico più predittivo per futuri

pazienti con le stesse caratteristiche

Per trasferire le acquisizioni dello studio alla pratica clinica e poter confrontare i risultati ottenuti è necessario avere

metodo e rigore nella conduzione dello studio, e questo è permesso seguendo il protocollo sperimentale (→ documento

formale che riporta dettagliatamente il piano di svolgimento dello studio), strutturato in paragrafi

a) prima pagina → +tolo, fase, codice iden+fica+vo della sperimentazione, promotore, versione e data di stesura

b) razionale:

• background → riassunto dello stato dell’arte delle conoscenze relative al trattamento in esame

• motivazioni e supporti scientifici che hanno generato l’ipotesi da studiare

c) obiettivi → definizione chiara e precisa di ciò che lo studio persegue

• obiettivo primario → quesito principale valutato con l’endpoint primario che definisce tipo di studio e

dimensioni del campione (sample size)

attività → capacità di indurre le modificazioni che si presume portino benefici (es. riduzione del

V della massa tumorale) NON

Per questo obiettivo primario si utilizzano gli endpoint di attività (→ ORR), i quali tuttavia

possono essere utilizzati per far approvare un farmaco (es. non sempre una massa più piccola

porta dei benefici clinici al paziente)

efficacia → capacità di indurre i benefici per ottenere i quali il farmaco viene somministrato

(es. sopravvivenza >, migliore qualità di vita)

Per questo obiettivo primario si utilizzano gli endpoint di efficacia (→ OS, PFS, TTP)

• obiettivi secondari → quesi+ scien+fici correla+ all’obie"vo primario, u+lizza+ in studi in cui il quesito

clinico da affrontare risulti complesso

d) disegno dello studio:

• endpoint (variabili di risposta) → parametri clinici o biologici misura+ per la valutazione del

conseguimento degli obiettivi primari e secondari nelle varie fasi di studio

endpoint primari → obie"vo primario

o endpoint secondari → obie"vo secondario

o

Per la corretta lettura di un endpoint bisogna avere:

un punto d’inizio:

o diagnosi

inizio della terapia

un punto di fine:

o progressione, remissione, morte

“evento” →

• “uncensored” → l’evento si è verificato

• “censored” database lock

→ l’evento non si è verificato entro il (→ data finale

dello studio)

In questi casi l’ultima informazione sul paziente si ha dall’ultimo follow-up,

problema tipico degli endpoint di progressione:

• PFS → pazien+ vivi senza progressione di mala"a all’ul+mo follow-up

→ non sappiamo se dopo il database lock la malattia sia progredita

• TTP: pazienti vivi senza progressione di malattia all’ultimo follow-up

o pazienti morti per cause non riferibili alla malattia, compresa

o la tossicità ai farmaci (→ informazione importante che viene

persa con questo endpoint)

Questo problema non interessa invece l’endpoint OS (→ non ci sono even+

censored in quanto l’evento è la morte)

data dell’ultimo follow-up → ul+ma volta in cui abbiamo avuto no+zie sulla salute del

paziente in esame

devono essere ben definiti per poter essere riproducibili e coerenti con altri studi

Questi indicatori

effettuati su popolazioni simili (→ essenziale specificare gli strumen+ impiega+ per la valutazione di un

effetto, i quali dovranno essere gli stessi per tutta la durata della sperimentazione)

Gli endpoint più utilizzati sono:

overall survival (OS) → tempo intercorso dalla randomizzazione al decesso → valutazione della

sopravvivenza

considerato il gold standard per dimostrare un reale beneficio clinico in quanto non è

Viene

influenzabile da considerazioni soggettive, tuttavia è sensibile di una serie di problematiche:

• richiede un numero elevato di soggetti

• richiede un periodo di follow-up lungo

• rischio di confondimento e cross-over OS influenzabile da terapie ricevute

→

successivamente alla fase di trattamento in studio

disease free survival (DFS) → tempo trascorso dalla randomizzazione al verificarsi dell’evento

In base alla descrizione di “evento” si distinguono:

• event-free survival (EFS) → tempo all’evento a prescindere dalla causa

Sono inclusi tutti gli eventi, ad eccezione delle morti nel follow-up

• time to recurrence (TTR) → tempo a qualsiasi evento correlato al tumore

Per evento si intende SOLO recidive o morti dovute al tumore, non altro

• relapse-free survival (RFS) → tempo all’evento a prescindere dalla causa, ad eccezione

dei secondi tumori

Per evento si intende:

recidive o morti dovute al tumore

o morti per tossicità del trattamento

o morti per altre cause

o

La DFS viene frequentemente utilizzata al posto dell’OS come indicatore alternativo negli studi

che valutano le terapie adiuvanti dell’early breast cancer, in quanto per ottenere un risultato in

termini di sopravvivenza nei soggetti trattati ci vuole molto tempo (→ lunga aspe!a+va di vita

per questa popolazione)

Utilizzando la DFS si da per assunto che la progressione di malattia sia un predittore dell’evento

morte, per questo è stata legittimata come endpoint alternativo all’OS

progression-free survival (PFS) → intervallo che va dalla randomizzazione all’evidenza di

progressione di malattia o morte per qualsiasi causa

utilizzato assieme al TTP come endpoint primario del 60% degli studi

Questo parametro viene

relativi a terapia del ca mammario avanzato al posto dell’OS per 3 motivi:

• sopravvivenza dei pazienti con tumore avanzato sempre più lunga grazie all’introduzione

di molti nuovi farmaci → OS richiede troppo tempo

• pressione per sperimentazioni più brevi da parte di case farmaceutiche ed enti

• OS influenzabile dalle nuove terapie disponibili, impiegate in modo sequenziale anche

dopo la fine dello studio e con peso relativo non valutabile

L’endpoint PFS è comunque migliore del TTP in quanto rileva sia i decessi correlati alla malattia

sia le tossicità fatali (→ dati registrati come “censored” in TTP)

time to progression (TTP) → intervallo che va dalla randomizzazione all’evidenza di progressione

di malattia o morte causata SOLO dalla malattia stessa

Questo endpoint viene utilizzato assieme alla PFS negli studi sul ca mammario avanzato, tuttavia

bisogna considerare che registra SOLO la progressione di malattia e NON l’evento morte

(→ mol+ studi confondono i 2 endpoint e valutano la morte come evento nella TTP)

overall response rate (ORR) → effe!o misurabile ed osservabile che la terapia ha sulla mala"a in

un periodo di tempo predefinito

Viene utilizzato di solito negli studi di fase II, tuttavia non è considerato un valido endpoint per

l’approvazione di un farmaco in quanto una riduzione della massa tumorale non si traduce

sempre in un beneficio clinico per il paziente (viceversa per i farmaci molecolari → possibilità di

beneficio clinico senza riduzione della massa)

• descrizione del tipo di studio

• schema raffigurante i bracci di trattamento

• specifiche riguardo a farmaci, dosaggi, tipo di somministrazione e durata → essenziale anche per il

paziente coinvolto nello studio, il quale deve sapere tutte le modalità dello studio prima di accettare

e) criteri di eleggibilità dei partecipanti allo studio:

• criteri di inclusione

• criteri di esclusione

Più questi criteri sono restrittivi e più riproducibili saranno i risultati su una popolazione simile a quella dello

studio, tuttavia sarà più difficile poterli generalizzare ad tutte le popolazioni di pazienti: per questi motivi si tende

a partire dal razionale genetico (es. trastuzumab in pazienti con HER2 iper-espresso)

f) criteri di valutabilità dell’endpoint → strumenti diagnostici da impiegare per l’identificazione delle lesioni di

malattia e per il monitoraggio delle loro modificazioni durante il trattamento

• standardizzazione → l’approccio deve essere seguito per tu!a la durata dello studio (es. stadiazione

sempre con TC, NON passare ad ecografia!)

• valutazione delle risposte → necessario chiarire i parametri utilizzati

Per valutare la risposta al trattamento si può misurare il diametro o il V della massa tumorale, stando

però attenti a non cadere in errore:

necrosi centrale → diametro = ma cc. all’interno morte

o pseudo-progressione del melanoma → infiammazione a!orno al tumore con massa che sembra

o ingrandita ma in realtà non lo è

• uniformità del follow-up → intervalli stre" tra i controlli perme!ono di evidenziare precocemente

un’eventuale evoluzione della malattia

Questo parametro deve essere valutato attentamente nel confronto fra studi, in quanto si possono trarre

conclusioni errate valutando le relative PFS in presenza di intervalli diversi nel follow-up (→ PFS in genere

multiplo dell’intervallo fra i controlli negli studi oncologici)

criteri per la valutazione della tossicità

g) → comportamento da tenere nell’occorrenza di even+ correla+ al farmaco

(→ con+nuare, interrompere o modificare il dosaggio)

Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE),

Per valutare il grado di tossicità si utilizzerà la inoltre è

necessario specificare metodi e tempistiche di rilevazione degli effetti collaterali

considerazioni statistiche:

h) • metodi statistici utilizzati

• tempistiche per eventuali analisi intermedie

• calcolo delle dimensioni del campione → s+ma del numero di pazien+ da reclutare affinché lo studio

abbia sufficiente potenza statistica per evidenziare una differenza ritenuta significativa dal punto di vista

clinico e tale da giustificare l’introduzione del nuovo trattamento nella pratica clinica

Uno studio troppo piccolo può fare incorrere in 2 tipi di errore:

errore statistico α (tipo I o FP) → probabilità di rifiutare l’ipotesi nulla quando essa è vera, ossia

o concludere che esiste un effetto del trattamento quando in realtà non ci sono differenze tra i

trattamenti esaminati

errore statistico β (tipo II o FN) → probabilità di non rifiutare l’ipotesi nulla quando è vera

o concludere erroneamente che non ci sono differenze tra i trattamenti

l’ipotesi alternativa, ossia

esaminati

potenza dello studio (1 - β)

La è la probabilità di ottenere un risultato statisticamente significativo se vi è

veramente una differenza tra i trattamenti esaminati

• elenco delle variabili da analizzare

• definizione della popolazione di riferimento

i) aspetti etici ed organizzativi:

• modulo di Consenso Informato da far firmare al paziente per la GCP → specificare una serie di aspe"

motivo dello studio

o procedure specifiche impiegate per diagnosi e trattamento (es. prelievi particolari)

o trattamenti alternativi (es. per os vs ev)

o potenziali rischi e benefici legati alla partecipazione allo studio

o diritto di non partecipare o di poter abbandonare lo studio quando si vuole (→ drop out)

o indennizzo assicurativo:

o • copertura assicurativa per effetti avversi non previsti o errori tecnici

• copertura NON prevista per evenienza di effetti avversi preventivamente dichiarati al

paziente, inclusa la morte

• principi etici:

i benefici potenziali giustificano i rischi?

o esistono garanzie adeguate per i partecipanti allo studio?

o la selezione dei pazienti rispetta i criteri di equità?

o

Gli studi clinici in oncologia possono avere un obiettivo preventivo, diagnostico o terapeutico

sperimentazione clinica,

Per quanto riguarda la si distinguono 3 fasi di sviluppo del farmaco:

1) fase I (studi di tipo “farmacologico”):

• obiettivi:

obiettivo primario:

• farmaci citotossici → determinare la dose massima tollerata (DTM) della molecola in

esame da sola o in combinazione

Si tratta della dose massima somministrabile al paziente che determina una tossicità

accettabile e reversibile, utilizzata poi come dose ottimale negli studi successivi

• farmaci biologici → determinare la dose biologica ottimale (OBD), intervallo di dose in

grado di produrre il massimo effetto biologico senza causare una tossicità dose-limitante

L’OBD permette di identificare un range biologico che fornisca il razionale biologico su

cui pianificare le fasi II e III di sviluppo della molecola

obiettivi secondari → profilo farmacocinetico e farmacodinamico del farmaco

• sicurezza del prodotto

• distribuzione della molecola nel corpo

• metabolizzazione

• eliminazione

• disegno dello studio → disegno non controllato (→ 1 solo braccio senza il braccio di controllo)

• dose = 1/10 della LD nel topo

valutabilità → si parte da una (→ dose letale per il 10% degli animali) e si

10

aumenta progressivamente

La MDT sarà la dose inferiore a quella in grado di dare nei 2/3 dei pazienti una tossicità ≥ III-IV grado

secondo la scala CTCAE

• criteri di eleggibilità:

inclusione:

• pazienti con diversi tipi di cancro non più responsivi ai trattamenti convenzionali ma con

un’aspettativa di vita di almeno 1-2 mesi

• pazienti con 1 solo tipo di cancro

esclusione → volontari sani (→ le molecole sono potenzialmente tossiche)

• dimensioni del campione → circa 20 pazien+

fase II (studi di tipo terapeutico “esplorativo”):

2) • obiettivi:

obiettivo primario → valutare l’a"vità del trattamento sperimentale in specifici tipi di tumore

• impedire che vengano portati avanti nello sviluppo farmaci inattivi

• impedire che siano abbandonati farmaci promettenti

obiettivo secondario → definizione ulteriore del profilo di tossicità

• disegno dello studio:

endpoint:

• farmaci citotossici → ORR (→ riduzione della massa tumorale)

• farmaci biologici → TTP (→ modificazione della mala"a possibile senza evidente

riduzione delle lesioni)

tipo di studio:

• disegno non controllato (= fase 1)

• studi di fase II randomizzati → NON sono studi di confronto, ma vengono utilizzati per

evitare errori di selezione dei pazienti

studio di calibrazione → valutazione dell’attendibilità del braccio sperimentale

o tasso di risposte interpretazione

braccio standard braccio sperimentale

< dell’atteso < dell’atteso ripetere

> dell’atteso positivo

= all’atteso < dell’atteso negativo

→ risultato più attendibile > dell’atteso positivo

> dell’atteso < dell’atteso negativo

> dell’atteso ripetere

studio di selezione → pazienti randomizzati a ricevere dosi diverse dello stesso

o farmaco sperimentale

identifica il trattamento con > probabilità di successo in

In questo caso si

un’eventuale studio di fase III

discontinuation design → trattamento sperimentale iniziale e successiva

o suddivisione della popolazione in esame

progressione di malattia → il paziente esce dallo studio

stabilità di malattia → randomizzazione caso-controllo

risposta obiettiva → proseguimento della terapia

analizzare farmaci con attività citostatica

Con questo tipo di studio si presta ad

(→ biologici → elimina+ in uno studio con disegno non controllato +pico)

• valutabilità:

farmaci citotossici → risposta obiettiva (→ riduzione volumetrica delle lesioni tumorali secondo i

criteri RECIST)

farmaci biologici → progressione di malattia

• criteri di eleggibilità:

inclusione → pazienti con uno specifico tipo di neoplasia e con un’aspettativa di vita di almeno

2-3 mesi

esclusione → trattamenti consolidati disponibili, da usare in prima linea (→ terapia sperimentale

solo dopo fallimento degli stessi)

• dimensioni del campione → 30-80 pazienti

fase III (studio di tipo terapeutico “confirmatorio”):

3) • obiettivi:

obiettivo primario → confrontare l’efficacia di un nuovo trattamento (sperimentale) rispetto al

trattamento standard, al placebo o alla “best supportive care”

• dimostrare/confermare l’efficacia

• definire il profilo di sicurezza

• stabilire la relazione dose/risposta

obiettivi secondari:

• valutazione della tollerabilità → cara!eris+che e frequenza degli effe" collaterali

• analisi della qualità di vita

• quantificazione del beneficio clinico

• disegno dello studio:

endpoint → OS, DFS, RFS, EFS, PFS, TTP

tipo di studio disegno