Lezioni Neurogenetica

MONOAMINO OSSIDASI E CRIMINALITÀ

Geni e criminalità

Non si avrà mai un fattore esclusivo, bisogna sempre considerare l’interazione tra i determinantigenetici e l’ambiente (GxE).

Da tanti studi è emerso che delle variabili ambientali considerabili come abbastanza secondariesono comunque associabili ad aspetti comportamentali. Ad esempio, la temperatura climatica puòinfluire sulla frequenza di determinati comportamenti criminali e, in particolare, le maggiorifrequenze di comportamenti antisociali sono correlabili a climi e ambienti relativamente caldi,quindi in ambienti freddi è possibile misurare frequenze più basse di questi avvenimenti.

Anche il tasso di vegetazione in una particolare realtà abitativa può influire sulla frequenza dideterminati comportamenti: maggiore è la vegetazione minore è il tasso di criminalità. La diversalatitudine influenza l’attitudine alla criminalità.

Il tasso di povertà nel passato era uno dei principali fattori che influenzava il comportamento verso comportamenti antisociali e violenti. Più recentemente si è visto che questo fattore non è più così determinante.

Nel campo genetico, attraverso degli studi sui gemelli, si è cercato di trovare qualche determinante che giustificasse queste relazioni e quello che è stato notato è che da gemelli omozigoti o dizigoti si ha la perdita del 50% del tasso di concordanza nel comportamento criminale. Questo semplice dato dimostra che c'è un determinante genetico che insieme all'ambiente contribuisce allo sviluppo di un specifico fenotipo comportamentale.

La monoamino-ossidasi A è una proteina localizzata nel cromosoma X presente sulla membrana mitocondriale, responsabile del catabolismo di neurotrasmettitori (tra cui serotonina e dopamina) è altamente espresso nel SNC e nel SNP e nel tratto gastrointestinale.

Si distingue dalla monoamino-ossidasi B principalmente espressa nelle piastrine. MAO A, per degradare i neurotrasmettitori, in presenza di acqua e ossigeno, rimuove l'ammina (deaminazione) con formazione di ammoniaca. ²HR-NH₂ + O₂ + H₂O → HR=O + H₂O + NH₃ I neurogenetisti si sono chiesti se esistessero dei determinanti genetici che influiscono su questa regolazione enzimatica, inoltre, esistono tantissime condizioni neurologiche nelle quali è noto che ci siano delle alterazioni nei livelli di questi neurotrasmettitori e in alcuni casi, a livello terapeutico, è possibile cercare di correggere almeno in parte queste disfunzioni a livello dei neurotrasmettitori attraverso particolari antagonisti della dopamina e della serotonina. Attraverso saggi enzimatici e studi di associazione con quelli che sono dei comportamenti fenotipici associati alla violenza/criminalità/comportamento sociale è stato osservato un quadro piuttosto semplice da interpretare.considerano due diverse situazioni molecolari: - Alti livelli di MAO: si ha una riduzione, in determinati distretti (corteccia), dei livelli dei neurotrasmettitori; - Livelli bassi di MAO: l'enzima è downregolato e conseguentemente si ha un accumulo dei neurotrasmettitori. Portando avanti degli studi di associazione, condotti attraverso criteri statistici populazionistici, è stato visto che quando si hanno alti livelli di espressioni di MAO A, sia che i soggetti si trovino in ambienti favorevoli (contesti sociali positivi) sia che si trovino in ambienti sfavorevoli, il risultato è che i soggetti tendenzialmente non sembrino avere un'influenza della variabile ambientale sui fattori genetici e quindi non si riscontra una variabilità comportamentale per quanto riguarda gli aspetti antisociali. Diversamente, con dei bassi livelli di espressione di MAO A, il fattore ambientale, inteso come ambiente che si è in grado di misurare, si nota che esiste una variabilità comportamentale significativa.punto di vista terapeutico. Inoltre, sono stati condotti studi per valutare l'efficacia di farmaci che agiscono direttamente sul gene MAO A, al fine di ridurre i comportamenti antisociali associati a bassi livelli di espressione di questo gene. È importante sottolineare che la relazione tra genetica e ambiente non è unidirezionale. Infatti, l'ambiente può influenzare l'espressione genica attraverso meccanismi epigenetici, modificando così il fenotipo comportamentale. Questo significa che anche se una persona ha una predisposizione genetica a comportamenti antisociali, un ambiente favorevole potrebbe mitigare tali comportamenti. In conclusione, la comprensione dei meccanismi di regolazione genica e l'interazione tra genetica e ambiente sono fondamentali per lo sviluppo di terapie efficaci per i disturbi comportamentali.di trascrizione NHLH1/2 specifico per il cervello e l'enzima MAO A interagisce con la proteina SIRT1. SIRT1 è in grado di eseguire modificazioni epigenetiche che alterano l'espressione genica, in particolare deacetila il fattore di trascrizione NHLH1/2 sulla lisina 49, aumentando così l'attivazione del promotore MAO A e favorendo la trascrizione. Questo meccanismo spiega come sia possibile regolare l'espressione di MAO A, agendo non direttamente sul gene MAO A ma sul fattore trascrizionale.di trascrizioneSP1 (il più diffuso negli eucarioti) che si lega ad una specifica regione, si lega anche il fattore trascrizionale NHLH1/2 che contiene un residuo di lisina in posizione 49 che può essere o meno acetilato. L'enzima SIRT1 può agire deacetilando questo residuo e quando lo rimuove induce un livello trascrizionale funzionalmente maggiore per il gene MAO A. Quindi, per controllare l'espressione di MAO A si hanno almeno altri due fattori molecolari che possono entrare in gioco: il primo è il fattore trascrizionale che oltre ad essere variamente regolato nella sua espressione può essere variamente acetilato in quanto modificazione epigenetica; poi si ha SIRT1 che è sempre sottoposto a meccanismi fini di regolazione trascrizionale e che agisce sul fattore trascrizionale dando come risultato una variazione nell'espressione di MAO A. Questi meccanismi sono stati scoperti attraverso uno studio basato su modelli animali: i diversi

animali di cui viene valutato il grado di acetilazione a livello di questo fattore (NHLH1/2) vengono messi nel circuito rappresentato in foto in cui fondamentalmente quelli più coraggiosi escono dalle basi protette e passano la maggior parte del tempo in una fase esplorativa che si riconduce ad un comportamento da "guerriero"; quelli che invece rimangono nelle aree protette sono i soggetti che avranno una condizione di maggior paura e che quindi avranno un comportamento "meno guerriero". Da questo tipo di valutazione fenotipica i ricercatori sono riusciti a dimostrare che i soggetti più coraggiosi sono quelli che possiedono bassi livelli di espressione del gene MAO A e sono coloro i quali presentano gradi di acetilazioni maggiormente significativi a livello di questo fattore trascrizionale. Vengono così introdotti dei nuovi determinanti genetici importanti. In questo lavoro è stato visto che esiste un ulteriore meccanismo di regolazione.

trascrizionale basato sulla regolazione dei miRNA (piccoli frammenti di RNA di 20-23nt, imparzialmente complementari di uno o più trascritti). I miRNA hanno la capacità di modulare un insieme svariato di geni legandosi alla regione 3' non tradotta dei messaggeri e formano delle strutture di parziale doppia elica di RNA che poi vengono riconosciuti dalle RNAsi: quando le RNAsi trovano un messaggero formato da regioni parzialmente doppia elica li riconoscono, vi si legano e degradano il trascritto. Quindi i miRNA ha una regolazione negativa nei confronti di un particolare trascritto. Dato che la regione 3' a cui si legano i miRNA è molto ampia la capacità di questi di legarsi è notevole: un trascritto può legare diverse decine/centinaia di miRNA in siti e momenti diversi che ne modulano diversamente l'espressione. Il miRNA-142, in condizioni fisiologiche, a livello neuronale, è relativamente poco espresso e questa condizione fa

sì che si possano avere dei livelli di SIRT1 relativamente elevati e che quindi può andare a rimuovere il gruppo acetile portato dal fattore trascrizionale e può consentire dei livelli di MAO A relativamente bassi. Quando i livelli di espressione di miRNA-142 aumentano, succede che la capacità inibitoria nei confronti di SIRT1 aumenta e quindi si va a ridurre l'espressione del gene MAO A. miRNA-142, come tutti i miRNA, fa parte di trascritti policistronici di regioni adiacenti di RNA non codificanti che vengono trascritte da particolari promotori a livello dei quali si legano fattori trascrizionali che possono avere diverse modificazioni epigenetiche quindi alla fine si ha un network complesso che va a regolare l'enzima che catabolizza i neurotrasmettitori. Cosa si fa per provare questo tipo di evidenza in vitro? In commercio esistono sia i miRNA maturi che si possono transfettare all'interno della cellula e in questo modo si può aumentare.

Il livello di espressione di un particolare miRNA può essere quantificato utilizzando sistemi basati sulla tecnologia PCR-TACMAN. Questi sistemi consentono di misurare l'aumento indotto del miRNA e di modulare la sua presenza, sia aumentandola che riducendo i livelli endogeni. A livello commerciale è possibile acquistare gli anti-miRNA, chiamati anche antagomir. Gli antagomir sono molecole di RNA perfettamente complementari al miRNA (legano anche il DNA) e, se introdotti, si legano al miRNA formando una struttura a doppia elica che viene riconosciuta dalla RNAsi e degradata (effetto spugna: gli antagomir sottraggono i miRNA dalla cellula). Utilizzando la metodologia PCR-TACMAN è possibile misurare la drastica riduzione dell'espressione del miRNA. In questo modo, si sta avvicinando alla creazione di una molecola che possa influire sui livelli di espressione dei miRNA.

livelli di espressione del gene MA