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FIBROMIALGIA (sdr fibromialgica)

• caratterizzato da

definizione: dolore muscolo-

reumatismo extra-articolare generalizzato non infiammatorio

scheletrico diffuso associato ad astenia, rigidità muscolare prevalentemente assiale e presenza di punti di

(tender points)

dolorabilità specifici

• la fibromialgia ha una e colpisce prevalentemente le

epidemiologia: prevalenza ≈ 2% donne (9:1)

• eziologia: → 90% donne con

fibromialgia primitiva (idiopatica) picchi d’incidenza a 25-35aa e 45-55aa

o → patologie reuma che (→ AR, LES, Sjögren, …), endocrine (→ roide),

fibromialgia secondaria

o metaboliche, infettive (→ HIV, morbo di Lyme, …), traumi, …

• alla base del processo potrebbe esserci un’inadeguata

patogenesi: risposta dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene

(→ incapacità di sopperire a condizioni di > stress),

allo stress cui si associa una bassa soglia del dolore

(→ sensibilizzazione centrale ai neuroni nocice.vi + dife0o delle vie discendenti inibitorie)

nei pazienti fibromialgici si riscontrano infatti diverse

Sarebbero alterate le risposte allo stress di SNC e SNA:

(→

anomalie metaboliche < serotonina, triptofano (precursore serotoninico) ed endorfine ematiche e nel liquor,

> sostanza P nel liquor (→ > nocicezione), …), oltre che alterazioni del flusso ematico in aree nocicettive centrali

(→ nuclei della base, grigio peri-acqueduttale, nucleo del tratto solitario, midollo ventro-laterale, …), habitus

(→ depressione, ansia, ipercontrollo delle pulsioni, …),

psicologico particolare alterazioni del sonno non-REM

(→ stadi III e IV del sonno → sonno qualita vamente carente), …

È importante sottolineare che in questi soggetti il dolore è vero (→ non bisogna confondere con depressione!)

• si avrà

clinica: astenia con un dolore cronico generalizzato e severo che non risponde ai FANS e viene esacerbato

dallo stress e dall’esposizione a climi freddi e umidi

Al dolore si assoceranno: (75%) con

rigidità muscolare con noduli tensione muscolare eccessiva e spasmofilia

o (→ pun ele.vi di dolorabilità) → alla pressione si indurrà

tender points dolore localizzato

o (≠ della → dolore riferito ed irradiato)

trigger points sdr miofasciale

(→ difficoltà ad addormentarsi e a mantenere il sonno, apnee notturne, …)

disturbi del sonno

o (→ elaborazione lenta, < concentrazione e memoria a breve termine, …),

cefalea, disfunzioni cognitive

o (80%)

ansia e depressione

ipersensibilità sensoriale

o (10%)

fenomeno di Raynaud e xerostomia

o dismenorrea e vescica/colon irritabile

o

La sintomatologia sarà inoltre tipicamente accentuata da condizioni stressanti e può avere fasi di remissione

• utile sarà la

diagnosi: classificazione dell’American College of Rheumatology (ACR 1990)

(→

dolore generalizzato entrambi gli emisomi coinvolti sopra e sotto la cintura + interessamento assiale)

o da almeno 3 mesi per la maggior parte del giorno

presenza di ≥ 11/18 tender points (bilaterali)

o → inserzione sub-occipitale del mm. trapezio

occipitale → superficie anteriore degli spazi inter-trasversari C5-C7

cervicale inferiore

→ punto medio del bordo superiore

trapezio → sopra il bordo mediale della scapola

sovraspinato

→ seconda giunzione costo-condrale

II costa → 2cm distalmente agli epicondili

epicondilo laterale

→ quadrante supero-esterno della regione glutea

gluteo → posteriormente alla prominenza trocanterica

grande trocantere

→ area mediale del ginocchio sopra la linea articolare (cuscinetto adiposo)

ginocchio

Gli risultano normali nella fibromialgia, il che ne indica l’utilizzo solo per

esami biochimici e radiografici di routine

l’esclusione di altre patologie con sintomatologia simile (→ DD)

• DD: il dolore muscolo-scheletrico cronico è un sintomo aspecifico che si associa a diverse condizioni cliniche, le

quali possono essere comorbidità, fattori innescanti o simulanti la fibromialgia

sdr miofasciale → dolore localizzato con contrattura muscolare a incapacità a distendere il mm. coinvolto,

o con eventuale ipoestesia e/o disturbi vasomotori

Il dolore è periferico (es. da stimolazione eccessiva di un ambito corporeo (→ repetitive strain sdr)) e si

associa a trigger points (→ ≠ tender points (→ localizzato))

dolore riferito e irradiato alla pressione,

La contrazione muscolare e il dolore vengono ridotti dall’infiltrazione locale di anestetico o tossina

botulinica o dall’utilizzo di spray freddi locali

sdr da affaticabilità cronica (CFS) → quadro ≈ fibromialgia ma associata ad immunodepressione

o secondaria ad infezione virale sconosciuta / agenti tossici (→ esordio improvviso, febbricola,

linfadenopatia, astenia muscolare intensa e invalidante)

→ polimialgia reumatica, AR/SPA, connettiviti, …

patologie infiammatorie

o → HCV, HIV, morbo di Lyme, Parvovirus B19, EBV, …

patologie infettive

o → artrosi, sdr miofasciale, borsite, tendinite, …

patologie non infiammatorie

o → ipo/iper roidismo, iperpara roidismo, …

patologie endocrine

o → sclerosi mul pla, sdr del dolore neuropatico, …

patologie neurologiche

o → sta ne, inibitori dell’aromatasi, …

farmaci

o

• terapia → individualizzata, con risultato non prevedibile ma dipendente dalla compliance del paziente

(→ necessario incoraggiamento ed a0eggiamento a.vo)

prevenzione → evitare lo stress acuto e cronico

o terapia farmacologica:

o FANS / steroidi → eventuale causa infiammatoria scatenante; NON hanno alcuna utilità sulla

fibromialgia in se

terapia eziologica → fibromialgia secondaria

mio-rilassanti (→ (α2-agonista), …) → blocco dei nn. polisinaptici del

ciclobenzaprina, tizanidina

midollo e della formazione reticolare discendente cerebrale (→ rilassamento muscolare)

antidepressivi triciclici (→ amitriptilina, …)

trazodone,

inibitori del re-uptake della serotonina (→ …)

paroxetina, fluoxetina, sertralina, citalopram,

terapia non farmacologiche → esercizio fisico aerobico (→ > endorfine, migliore nocicezione, …),

o balneoterapia (→ > compliance allo stress), TENS, psicoterapia, …

ARTRITE REUMATOIDE

• definizione: malattia infiammatoria cronica che colpisce elettivamente le articolazioni e l’osso subcondrale

• epidemiologia: l’AR ha una prevalenza = 0.33-0.44% (0.4-0.7%) e colpisce soprattutto donne (3-4:1) e anziani; è la

forma di artrite infiammatoria cronica più comune e determina disabilità permanente a 3aa nel 20-30% (→ prima

dei biologici) / 14% (→ terapia biologica) dei casi

• eziologia: la patogenesi non è chiara ma l’espressione clinica deriva dalla combinazione tra predisposizione

genetica e una causa scatenante (trigger) sconosciuta

predisposizione genetica → probabilità 2-10x per parenti di primo grado malati

o HLA-DRB1 → gene codificante la catena β di MHC II

Diversi sono gli alleli del gene correlati ad un maggior rischio di avere l’AR, ma tutti condividono

una sequenza aminoacidica nella posizione 70-74 nella terza regione ipervariabile della catena β

(→ epitopo condiviso (shared epitope, SE) → > presentazione di Ag artritogeni alle cc. T CD4+): i

portatori dell’epitopo hanno un RR = 4-5 e presentano gli Ab anti-CCP (→ prognosi peggiore)

L’allele più fortemente associato alla patologia è HLA-DR4 (→ 5 sottotipi: DW4, DW10, DW13,

rischio 4-5x per tutti tranne che per DW10/13

DW14, DW15 → (→ non hanno SE!)) ma non è

l’unico (→ manifestazioni ± severe con incidenza variabile in base all’etnia)

loci non-MHC identificati come alleli a > rischio per

polimorfismi di singoli nucleotidi (SNP) →

l’insorgenza di diverse patologie autoimmuni (es. DM tipo 1, LES, …), associati a forme di AR

positive per Ab anti-CCP e coinvolti nella regolazione della risposta immunitaria

Tra i più fortemente associati all’AR si trova un SNP del gene codificante per la 1858Arg→Trp

proteina linfocitaria tirosina fosfatasi non recettoriale tipo 22 (PTPN22 → PTPN22 ):

l’allele di rischio si associa ad una > attivazione della fosfatasi con conseguente inappropriata

attivazione dei linfociti T e produzione di Ab anti-CCP

Altri SNP associati ad AR si hanno per i geni PADI4, STAT4, CD244, FCLR3, TNF, …

trigger → ampia gamma di fattori ambientali implicati ma solo con associazioni indirette

o fumo di sigaretta → > proteine citrullinate a livello polmonare (neoepito>) → Ab anti-CCP

infezioni (es. EBV, Parvovirus B19, Micoplasma, …) → attivazione di TLR2/3/4 espressi dai

sinoviociti tipo B → > citochine pro-infiammatorie

Alla base dell’innesco del processo autoimmune ci potrebbe essere una cross-reazione tra Ag infettivi e

auto-Ag (es. collagene, proteoglicani, IgG (→ FR), …) in possibile associazione ad una iper-attivazione delle

interazione MHC-II /

cc. T conseguente a super-Ag (es. streptococchi, stafilococchi, Micoplasma, … →

recettori T senza dover essere processati dalle cc. APC)

• patogenesi: in un contesto genetico particolare si ha attivazione del processo infiammatorio articolare,

caratterizzato da edema ed infiltrato infiammatorio cronico a livello del tessuto sinoviale

In base al paziente e all’articolazione presa in esame si avranno 3 caratteristiche della sinovia ± rappresentate:

proliferazione ed accumulo

iperplasia del lining sinoviale (strato di cc. che ricopre il tessuto sinoviale) da

o delle 3 popolazioni cellulari tipiche della sinovia (→ sinoviociti tipo A (→ monociti-macrofagi di

derivazione ematogena), sinoviociti tipo B (→ fibroblasti), cc. transizionali tipo AC (→ sinoviociti tipo C))

L’infiammazione cronica determina un’iperplasia notevole (→ panno sinoviale: spessa membrana

cellulare (→ fino a 10 stra@) di tessuto di granulazione fibrovascolare reaAvo che invade car@lagine ed

osso subcondrale) almeno 6 tipi cellulari

infiltrato di cc. dell’infiammazione cronica → (→ linfoci> T (30-50% dell’infiltrato),

o linfociti B, plasmacellule, cc. dendritiche, mastociti, granulociti (pochi)) che si accumulano in 3 possibili

pattern istologici tipici

sinovite diffusa (più frequente) → cc. infiammatorie sparse nel sub-lining sinoviale

sinovite pseudo-follicolare → linfoci> T/B e cc. dendri>che organizzate in strutture simili ai centri

germinativi del lnn

sinovite pseudo-granulomatosa → linfoci> T/B e macrofagi delimitano foci di necrosi fibrinoide

A prescindere dall’istotipo le cc. infiammatorie hanno diversi ruoli patogenetici:

linfociti T (soprattutto CD4+ Helper) → sicuri elementi patogenetici chiave, in grado di stimolare

macrofagi / sinoviociti tipo B (→ proteasi e mediatori pro-infiammatori) e linfociti B (→ auto-Ab)

• cc. T 1 → IFNγ, linfotossina β, TNFα, …

H

• cc. T 2 → IL-4/5/6/10/13, … ma scarsamente rappresentati (→ miglioramento in

H

gravidanza da shift T 1 → T 2)

H H

• cc. T 17 → IL-17 (importante), IL-6/21/22/26, TNFα, …

H

plasmacellule → auto-Ab che mantengono e amplificano il processo flogistico cronico

• IgM (di solito), IgG o IgA diretti contro la componente Fc

fattore reumatoide (FR) →

delle IgG → formazione di grossi immunocomplessi che si depositano a livello articolare,

promuovendo l’attivazione del complemento e il rilascio di sostanze chemiotattiche e

chemochine pro-infiammatorie

• Ab anti-peptidi citrullinati (Ab anti-CCP) → peptidi deaminati in regioni ricche in citrullina

di diverse proteine della ECM (es. fillagrina, cheratina, fibrinogeno, vimentina, …)

Le plasmacellule caratterizzano la sinovite in tutte le fasi della malattia

macrofagi → > espressione di MHC II e produzione di citochine (→ TNFα, IL-1/6/12/15/18/23, …)

sinoviociti tipo B → IL-1/6, TNFα, metalloproteasi (MMP), …

altre popolazioni → linfoci> T CD8+, cc. NK, … vasculite)

neoangiogenesi → capillari del sub-lining che possono essere circondari da cc. infiammatorie (≈

o

Il tessuto sinoviale risulterà nel complesso edematoso, infiammato ed iperplastico (→ quadro simil-neoplastico)

con tendenza ad invadere progressivamente cartilagine articolare ed osso subcondrale:

osso subcondrale → lacune di riassorbimento nell’interfaccia tra periostio e panno sinoviale

o erosioni ossee vicino al margine della cartilagine articolare e nei punti di inserzione di legamenti e

guaine tendinee

infiammazione della cavità midollare ossea → osteopenia peri-articolare con diradamento delle

trabecole lungo le metafisi ossee

Lo strato osseo corticale che separa il midollo dal panno sinoviale risulterà assottigliato e

vulnerabile alla penetrazione (→ interessamento midollare → accumulo di osteoblas> e

deposizione di osteoide)

osteoporosi generalizzata → rarefazione trabecolare in tuNo il corpo

L’erosione ossea è determinata dalla fusione sinoviociti tipo A in pre-osteoclasti, i quali

successivamente si differenzieranno in osteoclasti maturi: questo processo è mediato da RANK-RANKL

La molecola RANKL viene espresso da linfociti T, sinoviociti tipo B e cc. stromali ma normalmente il suo

in corso di flogosi cronica si avrà la produzione

sito di legame viene bloccato dall’osteoprotegina (OPG):

di diverse citochine che determinano una > espressione di RANKL,

(→ TNFα, IL-1, IL-6, IL-17) con

conseguente osteoclastogenesi (→ osteoclas> → catepsina K (cisteina-proteasi) → scissione del

collagene della matrice ossea)

cartilagine articolare → degradazione delle porzioni vicine al panno sinoviale da progressiva perdita dei

o proteoglicani della ECM

Essenziali per il processo patogenetico sembrano essere 2 citochine pro-infiammatorie fortemente espresse, ossia

> effetto flogistico) > effetto destruente,

TNFα (→ e IL-1 (→ soprattutto sui proteoglicani cartilaginei): la loro

azione è molto ampia (→ chemiotassi, angiogenesi, > permeabilità vascolare, > MMP, reclutamento e attivazione

linfocitaria, …), e la terapia biologica mira a bloccare principalmente il TNFα in quanto a monte di IL-1

• clinica: esordio:

o acuto e improvviso (10-15%) → sviluppo di artrite franca in pochi gg

subacuto (15-20%) → sviluppo in alcune settimane, spesso associato a sintomi sistemici

subdolo (55-70%) → manifestazione graduale ed insidiosa (→ artralgie con o senza rigidità

mattutina prolungata) con comparsa di segni di flogosi articolare nel giro di settimane/mesi

Si potranno avere sintomi sistemici aspecifici precedenti o contemporanei all’impegno articolare

(es. astenia, febbre/febbricola, calo ponderale, mialgie diffuse, …)

In linea di massima si considerano comunque very early AR (→ ≤ 3 mesi dall’inizio dei sintomi, target nella

diagnosi per una terapia precoce e più efficacie ma difficile da attuare per il ritardo della visita

specialistica), early AR (→ ≤ 6 mesi) e late early AR (→ > 6 mesi)

manifestazioni cliniche:

o articolari → diversi paNern di presentazione

• prima piccole poi grandi

poliartrite simmetrica ad andamento centripeto (→

articolazioni) interessamento di nuove articolazioni senza

e carattere aggiuntivo (→

risoluzione del processo flogistico a carico di quelle coinvolte prima)

Rappresenta il quadro tipico di presentazione, anche se è possibile ma rara una

mono/oligoartrite all’esordio

• dolore e rigidità ai cingoli con

esordio simil-polimialgico (→ frequente in AR senile) →

comparsa di un’artrite franca a mani e piedi contemporanea o successiva

Questo pattern è tipico negli anziani e deve andare in DD con la polimialgia reumatica;

può associarsi inoltre alla presenza di 2 patologie autoimmuni contemporanee (es.

RHUPUS → AR + LES)

• mono/oligoartrite per 2-3gg e successiva risoluzione

esordio palindromico →

Vengono di solito interessati mani, polsi, ginocchia e spalle; il periodo tra gli episodi acuti

nel 20-40% dei casi il quadro evolverà in AR franca

è asintomatico e

Il quadro tipico è quello poliartritico bilaterale simmetrico, aggiuntivo e centripeto: il paziente

dolore infiammatorio rigidità articolare mattutina

riferirà (→ presente a riposo, > con il carico),

prolungata debolezza e facile faticabilità con atrofia dei mm. interossei, tumefazione

(> 1h),

articolare (→ iperplasia sinoviale prima (reversibile) e panno sinoviale poi (irreversibile)),

limitazione funzionale dei distretti interessati (→ sinovite, versamento ar>colare, contraNura

che può diventare permanente

muscolare antalgica) (→ deformità articolare, anchilosi)

Le articolazioni quasi sempre colpite sono quelle delle mani (→ IFP, MCF) e i polsi, seguite come

IFP, MTF), ginocchia, @bio-tarsiche, gomiti, coxo-femorali,

frequenza da quelle dei piedi (→

spalle, anche, rachide:

• mano reumatica:

fase precoce:

o tumefazione dorsale fusiforme

metacarpo-falangee (MCF II-III) con

deviazione ulnare delle dita (a “colpo di vento”): tumefazione dorsale a

carico delle MCF → lussazione volare delle falangi prossimali sulle ossa

metacarpali con stiramento laterale dei tendini dei mm. estensori

inter-falangee distali (IFD, 10-15%) → DD con osteoartrosi in quanto di

solito vengono risparmiate nell’AR

fase avanzata → deformità tipiche della malattia

o dita a “martelletto” → flessione IFD

dita a “collo di cigno” → iper-estensione IFP + flessione IFD

dita ad asola (“en bouttonière”) → flessione IFP + iper-estensione IFD

pollice a zeta → flessione I MCF + iper-estensione IF

pollice addotto

mano a “gobba di dromedario” → sublussazione volare delle ossa

metacarpali su quelle del carpo

mano a “gobba di cammello” → mano a “gobba di dromedario” +

sublussazione volare delle falangi prossimali sui metacarpi

• polsi sublussazione dorsale dell’estremità distale (capitello) dell’ulna

→ mano benedicente

rottura del tendine →

o segno del tasto del pianoforte → riduzione manuale temporanea della

o sublussazione e dolore dalla manovra

sdr del tunnel carpale

tumefazione volare del polso →

o

• gomiti → tumefazione delle fosseNe para-olecraniche, limitazione dolorosa

anchilosi in flessione (fasi avanzate)

dell’estensione articolare,

• spalle addotte

fase precoce → dolorabilità alla mobilizzazione attiva/passiva, versamento

o articolare anteriore sotto l’acromion

fase tardiva → roNura del tendine del capo lungo del bicipite, lassità e rottura

o della cuffia dei rotatori

• anche compromissione

→ dolore all’inguine irradiato al ginocchio / dolore alle natiche,

dei movimenti di intra/extra-rotazione e adduzione solo in fasi avanzate anca addotta

e semi-flessa (→ posizione antalgica)

non è frequente, soprattutto all’esordio

Il coinvolgimento dell’anca

• ginocchia frequente anche all’esordio della malattia

→ coinvolgimento manovra del ballottamento positiva

versamento articolare →

o cisti di Baker: > P endo-articolare + ipertrofia della membrana sinoviale →

o cisti sinoviali al cavo popliteo, le quali

erniazione della membrana sinoviale →

possono aumentare progressivamente di volume se si instaura un meccanismo a

valvola unidirezionale limitazione funzionale del ginocchio, compressione

Per volumi eccessivi si avrà

dei vasi venosi rottura nei piani fasciali dei mm. del polpaccio

(→ stasi),

(→ quadro ≈ tromboflebite acuta)

costantemente semi-flesso (→ posizione antalgica),

Il ginocchio sarà il che nel

porterà a contrattura della capsula articolare

lungo periodo

flogosi cronica → alterazioni dell’apparato capsulo-legamentoso → < stabilità

o deformità in valgo (più frequente) / varo del ginocchio

articolare → instabilità antero-posteriore

legamenti collaterali) legamenti crociati)

(→ / (→

• piede reumatico:

articolazioni tibio-tarsiche → tumefazione peri-malleolare e peri-achillea,

o limitazione dei movimenti di flesso-estensione del piede, pronazione/eversione

del piede, possibile rottura del tendine d’Achille

piede piatto),

tarso → collasso dell’arco longitudinale (→ deambulazione su

o terreno irregolare difficoltosa, ulcerazioni plantari

MTF (spesso precoce) → appianamento dell’arcata plantare, sublussazione

o progressiva deformità in valgismo dell’alluce

plantare delle teste metatarsali,

piede triangolare)

(→

mm. flessori ed estensore lungo delle dita → deformità a “martello” delle dita

o (→ iper-estensione MTF + flessione IF) sdr del tunnel tarsale

compressione nn. tibiale posteriore →

o

• rachide cervicale sub-lussazione posteriore e/o craniale del dente dell’epistrofeo

(10%) da sinovite dell’articolazione atlanto-odontoidea erosione del dente

(→

dell’epistrofeo + lassità del legamento trasverso del dente)

prima rigidità e dolore al collo irradiato all’occipite, sintomi

Si avrà per poi passare a

neurologici da compressione midollare e delle art. vertebrali (→ parestesie periferiche,

il rischio neurologico è

tetraparesi spastica progressiva, disfagia, vertigini, disartria, …):

molto alto anche solo per movimenti particolari del capo, per questo è essenziale una

RM (→ valutazione della mobilità del dente) si interviene saldando il dente

Essendo l’interessamento del rachide problematico

dell’epistrofeo, perdendo mobilità ma evitando il rischio neurologico

para-articolari:

• dolore, dolorabilità e tumefazione lungo il decorso dei tendini),

tenosinoviti (→

mani

tipicamente a (→ mm. estensori delle dita, estensore lungo del pollice, flessori

polsi

delle dita (→ dita a scaNo / sdr del tunnel carpale)), (→ mm. estensore e flessore

cuffia dei rotatori, tendine d’Achille, peroneale,

ulnari e radiali del carpo), …

• noduli reumatoidi

guaine tendinee → che possono limitare lo scivolamento del tendine

• gomito, spalla, anca,

borsiti a …

extra-articolari eccezionalmente possono comparire prima

delle AR di vecchia data,

(40-50%

delle manifestazioni articolari):

• sintomi generali → perdita di peso, febbre, astenia, malessere, depressione, cachessia,

se > 38.3° sospettare vasculite o infezione)

febbre/febbricola (→

• cute: noduli reumatoidi (30-40%) → noduli soNocutanei duri, non dolenti, aderenti a

o periostio, tendini e borse tendinee

sedi soggette a traumi o irritazione ripetuti

Si sviluppano nelle (→ gomito,

3 strati istologici:

regione occipitale/sacrale negli allettati, …) e presentano

zona centrale → necrosi fibrinoide aNorno ad un vaso trombizzato

zona intermedia → 1+ stra> di cc. allungate con nucleo vescicoloso

disposte a “palizzata”

zona esterna → tessuto di granulazione (→ fibroblas> e capsula di

collagene) riccamente vascolarizzato ed infiltrato da linfociti T/B

soprattutto in corso di AR attiva e severa

Si hanno (→ auto-Ab positivi, erosioni

e nei maschi

articolari evidenziabili)

vasculite cutanea (1%) → porpora, ulcere cutanee, infarti peri-ungueali, rash,

o lesioni necrotiche distali che possono evolvere in gangrena (rare)

interessa di solito i vasi di piccolo calibro in forma di

In corso di AR la vasculite

arterite segmentale o panarterite necrotizzante (≈ PAN)

• polmone:

pleurite (20%, 50% all’autopsia) → asintomatica mono/bilaterale in genere, può

o dare dolore pleuritico e dispnea

pneumopatia nodulare → 1+ noduli nel parenchima polmonare, in genere

o asintomatici, periferici, d = mm-6-8cm, raramente escavanti o calcifici

sdr di Caplan,

Forma rara di pneumopatia nodulare è la riscontrata nei

lavoratori esposti a polveri di silice, asbesto, carbone, …

interstiziopatia polmonare → fini crepi>i auscultatori, tosse secca, dispnea

o rare → bronchiolite obliterante, hpt polmonare, bronchiectasie, …

o

• cuore: pericardite (10%, 50% all’autopsia) → tamponamento cardiaco e pericardite

o costrittiva sono eventi rari

cardiomiopatia → miocardite necro>zzante/granulomatosa, coronaropa>a

o (→ vasculite), disfunzione diastolica, …

insufficienza mitralica

o l’AR è un fattore di rischio indipendente di cardiopatia

Bisogna tenere conto che

aterosclerosi accelerata, > rischio di eventi cardiovascolari)

(→

• rene: coinvolgimento renale primitivo (→ vasculite reumatoide o amiloidosi, rara) →

o GN mesangiale, GN necrotizzante focale, …

complicanze renali iatrogene da FANS, CsA, …

o

• SNP: compressione dei nn. → sdr del tunnel carpale, sdr del tunnel tarsale

o vasculite dei vasa nervorum → polineuropa>a sensi>va distale

o vasculite necrotizzante → mononeurite mul>pla di >po misto sensi>vo-motorio

o

• SNC noduli reumatoidi o vasculite

(raro) → ictus, convulsioni, encefaliti, meningiti, … →

• occhio: sdr di Sjögren secondaria (10%) → sintomi tipici (→ xeroftalmia, cherato-

o congiuntivite secca, xerostomia) + AR

episclerite infiammazione superficiale della sclera

→ → arrossamento, dolore

o sclerite infiammazione profonda della sclera

→ → dolore intenso, lacrimazione,

o fotofobia; diverse sono le varianti:

scleromalacia → processo granulomatoso a carico della sclera con

assottigliamento della sclera

scleromalacia perforans → ulcerazione dei noduli con perforazione

dell’occhio

sclerite nodulare necrotizzante → noduli reumatoidi necrotizzanti

rare → chera>te periferica ulcera>va, vasculite dei vasi re>nici

o

• muscolo debolezza muscolare generalizzata o dei mm. contigui all’articolazione

coinvolta, di solito senza dolorabilità legata al non utilizzo o alla miopatia correlata

La debolezza è da riferire all’ipotrofia

all’uso prolungato di steroidi

• osso osteoporosi localizzata o generalizzata

→ (→ ar>colazioni coinvolte) (→ ridoNa

raramente osteomalacia

attività fisica o uso prolungato di steroidi),

• sangue: anemia normocitica normocromica iposideremia

(25-50% → flogosi cronica) +

o sottrazione di Fe da attivazione flogistica del sistema reticolo-endoteliale,

< risposta ad EPO inibizione midollare da IFNγ/β

(→ eritropoiesi inefficacie), (→

< sopravvivenza delle emazie

TNFα + IL-1),

non è solo il processo flogistico a dare anemia ma anche eventuali

In realtà

condizioni anemizzanti associate (es. IRC, infezioni, farmaci, < assunzione, …):

valutazione di tali comorbidità nel

sarà essenziale in corso di AR in remissione la

caso in cui permanga l’anemia

amiloidosi reattiva

o rare → splenomegalia, leucopenia, ulcere cutanee distali, linfoadenomegalia,

o trombocitopenia, …

sdr di Felty neutropenia, splenomegalia, AR nodulare

o si associa ad un aumentato

Non si manifesta tipicamente all’esordio dell’AR e

rischio di contrarre il linfoma non-Hodgkin (40x)

leucemia a grandi linfociti T granulari (T-LGL) → crescita clonale cronica di cc.

o LGL (→ neutropenia, splenomegalia), può emergere precocemente

Una variante dell’AR è il morbo di Still dell’adulto (raro), caratterizzato da febbre elevata, rash cutaneo

maculare/maculo-papuloso sincrono alle punte febbrili, poliartrite fugace e non erosiva,

linfoadenomegalia e splenomegalia associata a leucocitosi (→ CID possibile complicanza)

decorso:

o pattern monociclico (10-15%) → AR auto-limitantesi nel giro di mesi/aa con possibile recidiva

pattern lentamente progressivo (70%) → andamento altalenante con lento ma progressivo

danno strutturale fino alla deformità strutturale

pattern progressivo (10-15%) → rapida e costante progressione della malattia

prognosi → sopravvivenza ridotta a causa del coinvolgimento extra-articolare e delle terapie prolungate

o (→ infezioni (→ immunosoppressivi), IRC (→ sali d’oro, CsA, …), malattie GI (→ FANS))

• diagnosi: per una corretta classificazione dei pazienti con AR ci si basa su 2 gruppi di criteri

≥ 4/7 criteri

ACR (1987): positività per → sensibilità = 91.2%, specificità = 89.3% → valida solo per

o pazienti con patologia avanzata, non adeguata per una diagnosi precoce

rigidità mattutina persistente (> 1h) da almeno 6 settimane

artrite contemporanea di ≥ 3/14 aree ar>colari (dx e sx → IFP, mani, MCF, polso, gomito,

ginocchio, tibio-tarsica, MTF) da almeno 6 settimane

artrite contemporanea di ≥ 1/3 aree ar>colari della mano (→ polso, MCF, IFP) da almeno 6

settimane

artrite simmetrica assoluta / non assoluta (→ solo per IFP, MCF, MTF) da almeno 6 seXmane

noduli reumatoidi a livello di prominenze ossee, superfici estensorie o in regioni iuxta-articolari

FR positivo

segni radiografici tipici → erosioni, osteoporosi localizzata o > a livello delle ar>colazioni

coinvolte, … ≥ 6/10 criteri

ACR/EULAR (2010): positività per → diagnosi precoce più probabile in quanto non vengono

o sensibilità privilegiata)

presi in considerazione le manifestazioni tardive della patologia (→

coinvolgimento articolare:

• 1 grossa articolazione (spalla, gomito, anca, ginocchio, caviglia) → 0

• 2-10 grosse articolazioni → 1

• 1-3 piccole articolazioni (MCF, IFP, IF del pollice, MTF, polsi) → 2

• 4-10 piccole articolazioni → 3

• > 10 articolazioni, di cui almeno 1 piccola → 5

sierologia:

• FR negativo + Ab anti-CCP negativi → 0

• FR o Ab anti-CCP scarsamente positivi (≤ 3x)→ 2

• FR o Ab anti-CCP altamente positivi (> 3x) → 3

indici di flogosi:

• PCR normale + VES normale → 0

• PCR o VES alterata → 1

durata dei sintomi:

• < 6 settimane → 0

• ≥ 6 seXmane → 1

sospetto di AR

Il dovrebbe comunque emergere per ≥ 3 articolazioni tumefatte, squeeze test positivo

(→ dolorabilità di MCF e/o MTF alla pressione latero-laterale complessiva) e rigidità mattutina ≥ 30min: da soli

questi 3 elementi sono maggiormente indicativi di imaging ed esami di laboratorio, molto spesso negativi

I reperti tipici dell’AR sono:

esami di laboratorio:

o auto-Ab:

• FR sensibilità = 75-80% presente anche nei sani (1-5%) e in

discreta sensibilità)

→ (→ ma

altre patologie (es. HCV/HBV cronica, endocardite batterica subacuta, sdr di Sjögren

primitiva, LES, sclerodermia, sarcoidosi, crioglobulinemia mista essenziale tipo II, …

bassa specificità)

• Ab anti-CCP sensibilità ≈ FR ma specificità alta (≈ 95%); si associano a prognosi

sfavorevole

È importante valutare comunque entrambi i marker in quanto in molti casi si avrà

positività solo per 1 ed è possibile valutare la prognosi della malattia

• ANA

altri auto-Ab dal significato incerto → (30-40% → >tolazioni alte (> 1/320) devono

RA33, Sa, BiP,

far ipotizzare un’AR in connettivite sistemica), …

La presenza di Ab anti-cardiolipina (ACLA) deve far escludere AR

• Ab anti-HCV da considerare nella terapia

→ possibile trigger, importante inoltre (→ MTX

determina danno epatico, il che è da evitare in HCV)

PCR > 5mg/L, VES > 28mm/I ora

indici di flogosi (→ fase attiva → monitoraggio) →

Hb ≈ 10g/dL → anemia normocromica normocitica / ipocromica microcitica a bassa ferritina

piastrinosi → flogosi sistemica delle poliartri> progressive 3

leucocitosi / leucopenia (→ sdr di Felty (neutrofili < 1500/mm ))

Nel morbo di Still si avrà invece leucocitosi

liquido sinoviale → conferma di artrite infiammatoria (→ DD osteoartrosi) ed esclusione di

infezione o artrite da microcristalli, soprattutto nelle forme monoarticolari (rare)

• 3 3

leucociti = 5000-50000GB/mm (→ fortemente patologico, >> 2000GB/mm limite della

normalità) rappresentati soprattutto dai neutrofili → liquido torbido e poco viscoso

• FR, Ab anti-CCP e immunocomplessi

presenza di

imaging → prognosi peggiore per erosioni presenti

o più usata per diagnosi e monitoraggio

Rx → tecnica che non permette però di evidenziare la

cartilagine (→ valutazione indiretta dello spessore attraverso la rima articolare) e i tessuti molli

• erosioni a “morso di topo” → erosioni iuxta-articolari nei punti in cui la membrana

sinoviale riveste l’articolazione (→ versante esterno)

Queste erosioni sono caratteristiche dell’AR ma difficilmente riscontrabili all’Rx di mani e

piedi nelle prime settimane di malattia

• tumefazione delle parti molli / tessuto sinoviale

• riduzione della rima articolare

Con Rx è possibile valutare lo stadio anatomico della patologia (≠ stadio funzionale → grado di

disabilità associata):

1) stadio I → tumefazione, osteoporosi

2) stadio II → erosioni marginali

3) stadio III → erosioni marginali marcate + deformità articolare

4) stadio IV → anchilosi

ecografia con power-Doppler → versamento intra-articolare, panno proliferante, eventuale

neoangiogenesi (→ flogosi), erosioni marginali non visualizzabili in Rx (→ piccole soluzioni di

continuo della superficie ossea, minimo 0.6mm)

RM + mdc → dimostrazione di sinovite, edema, osteopenia ed erosioni dell’osso subcondrale

L’aggressività della patologia sarà > per la presenza di fattori prognostici negativi criteri di Visser):

(→ esordio in

giovane età, erosioni all’ecografia, FR/Ab anti-CCP positivi, PCR ≥ 2mg/dL, ≥ 20 articolazioni coinvolte, HAQ

indicativo (→ ques>onario sulla qualità di vita del paziente), positività per HLA-DR4

• DD soprattutto nelle fasi iniziali):

(→ SpA → artri> asimmetriche con sacroileite e manifestazioni extra-articolari caratteristiche (es. psoriasi)

o connettiviti sistemiche → auto-Ab e manifestazioni cliniche specifiche

o artriti da microcristalli → analisi del liquido sinoviale

o osteoartrosi → colpite di solito IFD (→ noduli di Heberden) e IFP (→ noduli di Bouchard) e non IFP, MCF e

o polsi, alterazioni sierologiche non rilevanti, Rx tipici

altre → polimialgia reuma>ca, artrite virale, vasculite sistemica (es. crioglobulinemia mista), artrite

o settica (es. gonococcica, endocardite, sarcoidosi, …), artrite paraneoplastica, … faringite acuta spesso

morbo di Still dell’adulto (→ maschi e femmine più spesso giovani (16-35aa) con

o precedente che può recidivare con la recidiva della malattia) → infezioni, neoplasia, conneXvite,

vasculite, CD e sdr di Reiter febbrile, mixoma atriale, reazione a farmaci, …

• terapia treat to target (T2T

→ → non più pazienti che sopportano il dolore e la disabilità come una volta), ma la

finestra di opportunità è piuttosto ridotta (→ entro 4 mesi)

dolore → controllo e spegnimento del processo infiammatorio

o FANS SOLO per sintomatologia refrattaria ad altre terapie, fortemente dannosi a

→ in quanto

livello GI renale

(→ gastrite erosiva, ulcera, …), (→ < GFR, ritenzione idrosalina, AKI, …),

cardiocircolatorio e respiratorio

(→ hpt, ischemia coronarica, infarto, …) (→ asma)

Il loro utilizzo cronico richiede attenzione, soprattutto nei soggetti > 65aa e con comorbidità

corticosteroidi:

• rapido controllo della malattia prima di avere un pieno effetto dei DMARD

• riacutizzazioni (→ ciclo di 1-2 settimane)

• terapia cronica a basse dosi per pazienti refrattari al trattamento con DMARD

• iniezioni intra-articolari con glucocorticoidi a durata d’azione intermedia (es.

triamcinolone acetonide → < effeX collaterali sistemici) → ginocchio con ciste di Baker

a lungo termine determinano osteoporosi prevenzione con

Anche se essenziali questi farmaci (→

e diversi altri

bifosfonati per pazienti che assumono ≥ 5mg/die di prednisone per oltre 3 mesi)

effetti collaterali (→ diabete, cataraNa, hpt, miopa>a, disturbi del SNC, aumento ponderale, …),

SOLO nei casi gravi e a scalare da dosi inizialmente alte

per questo vengono dati

blocco del processo erosivo farmaci anti-reumatici che modificano la malattia (DMARD)

o piccole molecole (DMARD-SM) → intervento su sistema immunitario per rallentare e spegnere la

malattia flogistica autoimmune

I DMARD-SM più utilizzati sono:

• methothrexate (MTX) liberazione di adenosina dalle cc.

→ → effetto anti-flogistico

farmaco di prima scelta e base per la maggior parte delle terapie di

Rappresenta il

associazione, oltre che termine di confronto per i nuovi DMARD-SM: ben

è infatti

tollerato, minimi effetti collaterali

ha (→ lievi danno epa>co, alterazioni della crasi

permette di non usare il cortisone

ematica, nausea, malessere, … → monitoraggio) e

• leflunomide inibizione della sintesi delle pirimidine

• idrossiclorochina / sulfasalazina / ciclosporina malattia in fase iniziale e lieve, terapia

aggiuntiva in associazione ad altri DMARD

farmaci biologici (DMARD-BT) Ab monoclonali chimerici/umani o recettori solubili coniugati

con Ig che legano gli elementi chiave dell’infiammazione reumatoide (→ citochine infiammatorie,

molecole di membrana delle cc. immunitarie)

I principali farmaci biologici utilizzati in AR sono:

• agenti anti-TNFα:

infliximab (3mg/Kg ev secondo schemi specifici) → Ab monoclonale chimerico

o (murino + umano)

adalimumab (40mg sc ogni 1/2 settimane) / golimumab (50mg/mese sc) → Ab

o monoclonali umanizzati

certolizumab pegol (400mg sc secondo schemi specifici) → Ab monoclonale

o umanizzato privo di Fc

etanercept (25mg*2/settimana / 50mg/settimana) → proteina solubile di

o fusione (TNFR2 + frammento Fc della IgG1)

Questi farmaci sono in commercio da molti aa e vengono di solito preferiti agli altri,

anche se non è detto siano più efficaci nelle fasi precoci

• del recettore per IL-1

anakinra (100mg/die sc) → forma ricombinante dell’antagonista

scarsamente efficacie in AR (→ azione a valle) e non deve essere

Questo farmaco è

utilizzato in associazione a farmaci anti-TNFα (→ gravi infezioni)

• abatacept (100mg/mese sc) → proteina solubile di fusione (dominio extracellulare

dell’Ag 4 associato ai linfociti T citotossici (CTLA-4) + porzione modificata di IgG umana)

Questo farmaco inibisce la co-stimolazione delle cc. T mediata dal legame CD28-B27

(→ fase afferente del processo immunologico, in cui la cc. APC presenta l’Ag alla cc. T e si

ha co-stimolazione mediante questo importante legame): CTLA-4 è infatti l’elemento

chiave per la soppressione della fase afferente, molto più affine di CD28 a B7-1/2

assieme a

La risposta in AR è risultata efficacie e il farmaco è di solito ben tollerato;

rituximab risulta un farmaco utilizzato per refrattarietà alla terapia con anti-TNFα

• rituximab (1000mg ev ai gg 0 e 14) → Ab monoclonale chimerico anti-CD20

CD20 è una molecola di superficie delle cc. B mature, importanti cc. APC del processo

infiammatorio, le quali vengono inattivate dal farmaco

• tocilizumab (8mg/Kg/mese ev) → Ab monoclonale umanizzato anti-IL-6R

IL-6 è una citochina infiammatoria importante in AR (→ risposta di fase acuta, rilascio di

citochine, osteoclastogenesi, …)

I biologici devono essere utilizzati in associazione con MTX quando la sola terapia con questo

DMARD-SM non risulta efficacie

effetti collaterali

I possibili legati a questi farmaci sono riattivazione di infezioni latenti o croniche

(es. TBC → screening pre-terapia ed eventuale trattamento con isoniazide per 2 mesi prima di

somministrare i biologici), infezioni fungine opportunistiche, malattie demielinizzanti,

aggravamento dell’insufficienza cardiaca congestizia, epatopatia grave, tossicità ematologica

(es. pancitopenia), > rischio neoplastico, LES da farmaci (→ Ab an>-Ab anti-TNFα), … e bloccandoli

si avrà recidiva osteoporosi patologie

riduzione o blocco di comorbidità → in AR le comorbidità più frequenti sono e

o cardiovascolari (→ infarto 2x, > complicanze post-infartuali, …) → screening per i fattori di rischio

tradizionali e terapia farmacologica di profilassi

recupero funzionale → terapia fisica ed occupazionale, dispositivi ergonomici di supporto articolare (es.

o tutori ortopedici), chirurgia (→ protesi per AR avanzata di grandi articolazioni)

Nel monitoraggio della terapia verrà valutato il grado di attività della patologia attraverso diversi indici compositi:

ACR 20/50/70 (→ miglioramento del 20% (→ > placebo) / 50% / 70%) → numero di articolazioni

o coinvolte, valutazione soggettiva (→ paziente) e oggeXva (→ medico), scala del dolore, livelli sierici degli

indici di flogosi, stadio funzionale (→ grado di disabilità)

Disease Activity Score (DAS) → VES, numero di articolazioni coinvolte, Ritchie Articular Index (RAI), VAS e

o valutazione soggettiva del paziente

SPONDILO-ENTESOARTRITI SIERONEGATIVE (SpA)

Ampio gruppo di artropatie infiammatorie caratterizzate da preminente interessamento delle entesi, possibile

e (→ può esserci, così come nei sani!)

interessamento assiale negatività per FR

Tutte assieme hanno una (es. Nord Europa)),

prevalenza ≈ 1-1.5% (Italia) / 0.5-1.9% (→ > nei Paesi con HLA-B27 colpiscono

spesso i giovani e costituiscono una importante causa di disabilità anche permanente oltre che di morte nei casi più gravi

Anche se distinguibili per caratteristici segni e sintomi, queste entità cliniche presentano diversi tratti in comune:

• clinica: (→ →

coinvolgimento assiale)

spondilite rachialgia infiammatoria (di solito nella zona lombare bassa)

o (→ quasi

soprattutto le articolazioni sacroiliache

con possibile interessamento di tutti i distretti assiali,

sempre (→

distretto d’esordio o unico coinvolto sacroileite isolata))

Anche se tipica della spondilite anchilosante, la spondilite si ha frequentemente nelle altre entità e

rappresenta uno dei principali elementi di DD con altre artropatie infiammatorie

(→ →

zona d’inserzione di tendini/legamenti/capsula sull’osso (entesi))

entesite quasi costante in tutte

o le entità cliniche del gruppo, in molti casi preminente o unica evidenza clinica e rilevante dal punto di vista

diagnostico soprattutto se cronica/recidivante, infiammatoria, poli-distrettuale e prevalente agli arti

(→ tendine d’Achille, fascia plantare, tendine rotuleo, inserzioni muscolo-tendinee del bacino, …)

inferiori

Molto importanti sono la e la le quali

fascite plantare tendinite achillea, si distinguono per l’erosione del

(→ ≠ entesopa e, le quali non portano a erosione ossea)

tubercolo calcaneare con successiva

e formazione dello (→ diagnostico nel giovane,

proliferazione ossea reattiva sperone calcaneare

possibile para-fisiologico nell’anziano)

→ di solito (→ disabilità

artrite mono/oligoartriti asimmetriche alle grosse articolazioni degli arti inferiori

o grave nei pazienti giovani), anche se non sono rare le eccezioni

dattilite (“dito a salsicciotto”) intero dito di mani/piedi rosso e tumefatto, conseguente ad artrite vera

o o a tenosinovite diffusa dei tendini dei mm. estensori

coinvolgimento extra-articolare:

o (principale) → uveite anteriore, congiuntivite, episclerite

oculare

→ evidenti in spondilo-entesoartrite enteropatica (→ Crohn, RCU),

GI subcliniche o

(→ IBD subclinica, infezioni, …)

asintomatiche possibili nelle altre forme

→ uretrite, balanite, cervicite

genitourinario → psoriasi, eritema nodoso, aftosi, pioderma gangrenoso, …

cutaneo/mucoso

→ aortite ascendente, insufficienza aortica, disturbi di conduzione

cardiaco → fibrosi/interstiziopatia apicale (→ ≠ ScS, la quale ha interessamento bibasale)

polmonare

• eziopatogenesi: →

predisposizione genetica tendenza alla familiarità, anche con diversi tipi di spondilo-entesoartrite

o (→ possibili meccanismi patogenetici comuni)

Significativa è l’associazione con HLA-B27, soprattutto in spondilite anchilosante (90-95%), meno in

spondilite psoriasica/enteropatica (50%) e artriti reattive (20%): questo particolare aplotipo si associa

sempre alla spondilite (→ screening necessario) ed è anche fortemente legato anche alle manifestazioni

(es. SA →

tuttavia spiega solo una parte della suscettibilità genetica

oculari, cardiache e polmonari,

rischio attribuibile a HLA-B27 = 50%) ma sembra essere ragionevole pensare ad

Nelle diverse entità si avranno poi assetti genetici peculiari,

una comune predisposizione

trigger autoreattività delle cc. TCD8+ indotta dalla presentazione di Ag artritogeni self da parte del

o (→ IBD silente in molti casi)

HLA-B27 in corso della risposta a certi Ag batterici e successivo mantenimento

del processo infiammatorio via TNFα

Sembrerebbe plausibile la cross-reattività con peptidi di derivazione batterica degli Ag artritogeni

(→ mimetismo molecolare (molecular mimicry)): in modelli murini HLA-B27 transgenici germ-free non si

potrebbe infatti indurre alcun tipo di spondilo-entesoartrite

I batteri o prodotti batterici che sembrerebbero essere coinvolti sono intestinali (→ Salmonella, Shigella,

…), genitourinari (→ gonococco, …),

Yersinia, Campylobacter, Chlamydia, Micoplasma, Ureaplasma,

streptococco (→ artrite psoriasica), …

Ci sono 2 classificazioni applicabili alle spondilo-entesoartriti sieronegative:

• positività per almeno 1 criterio maggiore e 1 minore →

European Spondyloarthropathy Study Group (ESSG, 1989):

forme precoci non evidenziabili

criteri maggiori:

o dolore spinale (cervicale e/o dorsale e/o lombare e/o sciatica tronca (→ dai glutei al ginocchio))

infiammatorio → ≥ 4/5 (→ durata ≥ 3 mesi, età < 45aa, esordio graduale, riduzione con esercizio,

rigidità mattutina)

sinovite asimmetrica / predominante agli arti inferiori

criteri minori:

o anamnesi familiare positiva (parenti di I-II grado) per spondilite anchilosante, psoriasi, uveite

acuta, artrite reattiva, IBD

psoriasi pregressa/presente diagnosticata da un medico

IBD (→ Crohn, RCU)

uretrite, cervicite o diarrea cronica nel mese che precede l’artrite

dolore alternato ai glutei pregresso/presente

tendinite achillea / fascite plantare

sacroileite bilaterale (grado 2) / unilaterale (grado 3-4)

• →

ASAS 2009 spondiloartriti ad interessamento assiale in pazienti < 45aa con lombalgia ≥ 3 mesi

criteri maggiori:

o sacroileite diagnosticata all’imaging (+ 1 carattere di SpA):

• → → sensibilità = 66%, specificità = 97%

Rx bacino criteri New York modificati (1984)

(→ esame di primo livello anche se manifestazioni rilevabili tardivamente)

0) grado 0 (normale)

1) → rima sfumata, pseudo-allargamento dello spazio articolare

grado 1 (sospetta)

2) → erosioni superficiali, sclerosi ossea reattiva

grado 2 (minima)

3) → erosioni evidenti, ponti ossei a “francobollo”

grado 3 (moderata-media)

4) → fusione dei corpi vertebrali

grado 4

• → infiammazione attiva (acuta) con edema midollare osseo → sensibilità = 83%,

RM

specificità = 84% (→ diagnosi precoce ma esame di secondo livello)

HLA-B27+ (+ 2 caratteri di SpA)

caratteri di SpA:

o lombalgia infiammatoria

artrite

tendinite achillea / fascite plantare

uveite anteriore

dattilite

psoriasi

IBD (→ Crohn, RCU)

buona risposta ai FANS → miglioramento evidente della lombalgia dopo 24-48h da dose piena

anamnesi familiare positiva (parenti di I-II grado) per spondilite anchilosante, psoriasi, uveite

acuta, artrite reattiva, IBD

HLA-B27+

PCR elevata (→ escludere altre cause)

La terapia si basa su gravità, estensione, tipo di impegno muscolo-scheletrico (→ assiale, periferico, entesitico) e singole

manifestazioni (→ psoriasi, IBD, sdr di Reiter):

• terapia sistemica:

→ FANS, terapia infiltrativa locale

entesite

o → FANS, sulfasalazina

artrite acuta

o → MTX, CsA, sulfasalazina, leflunomide, anti-TNFα (→ non responsivi o coxartrite)

artrite cronica

o → FANS, anti-TNFα (→ forme assiali), sulfasalazina

spondilite/sacroileite

o → eradicazione con antibiotici

infezioni

o

• → entesiti, sinoviti, forme fluttuanti (es. AP, sdr di Reiter, …)

terapia infiltrativa

• → ripristino e mantenimento di postura e movimento, oltre che effetto antalgico

riabilitazione

Spondilite Anchilosante (SA)

• patologia infiammatoria cronica che

definizione: colpisce principalmente lo scheletro assiale (ma non solo)

• ha una (→

epidemiologia: prevalenza = 0.37% associazione stretta con la prevalenza di HLA-B27, > in Nord Europa

e colpisce soprattutto gli anche se dovrebbe essere ridimensionata

e rara tra i neri e in Giappone) uomini (3-5:1,

in quanto con

le donne presentano forme meno aggressive e non rilevabili precocemente) insorgenza media a

26aa (raro > 45aa)

• così come per le altre forme di SpA ci sarebbe un processo di molecular mimicry su base infettiva

patogenesi:

(→ con conseguente

IBD asintomatiche nel 60% dei casi con Klebsiella spesso associato) attivazione di cc. TCD8+

cross-reattive che attaccherebbero Ag artritogeni simili a quelli batterici

Le lesioni conseguenti sono peculiari:

→ sinovite con panno sinoviale, edema midollare, granulazione subcondrale, entesite, … con

sacroileite

o erosione dei margini articolari, sostituiti inizialmente da tessuto di granulazione riccamente vascolarizzato

(→ saldatura)

che poi esita in fibrosi, calcificazione e neoformazione di osso

colonna vertebrale erosione dell’anello fibroso nel punto di contatto con l’osso vertebrale, con

o (→

successiva sostituzione ossea sindesmofiti marginali, i quali cresceranno per ossificazione encondrale

(→ anchilosi e

fino a creare dei ponti ossei tra i corpi vertebrali colonna a “canna di bambù”))

saranno osteoporosi diffusa, squadratura/aspetto a botte dei corpi vertebrali

Lesioni aggiuntive

(→ erosione al margine discale), erosioni al margine di contatto tra disco e osso, anchilosi ossea delle

articolazioni inter-apofisarie posteriori, …

Anche se l’istologia è simile all’AR, si potrà distinguere per l’interessamento assiale e per la tendenza a

coinvolgere le articolazioni cartilaginee piuttosto di quelle sinoviali

• clinica: (75%) → → associata

spondilite

esordio tipico rachialgia infiammatoria lombosacrale ad esordio insidioso

o a rigidità mattutina e miglioramento con l’esercizio, riferibile anche ai glutei o con irradiazione posteriore

(→

alla coscia tipo sciatica ma che non scende sotto al ginocchio sciatica tronca)

La spondilite tende a divenire in pochi mesi persistente e bilaterale, coinvolgendo progressivamente tutto

(→ rara la progressione discendente con

il rachide secondo una progressione ascendente

cervicalgia/dorsalgia precoci e interessamento lombare seguente)

Alla base del dolore si ha sacroileite, infiammazione dei legamenti posteriori del bacino, entesiti

vertebrali, artriti delle articolazioni inter-apofisarie, disco-vertebrali e costo-vertebrali, spasmo reattivo

dei mm. para-vertebrali: in questa fase il danno è reversibile, tuttavia con la progressione del processo di

anchilosi si avrà rigidità irreversibile della colonna

saranno (→ alterazioni ingravescenti

Complicanze aggiuntive fratture vertebrali, sdr dalla cauda equina

sensitivo-motorie agli arti inferiori seguite da comparsa anche improvvisa di incontinenza urinaria e fecale

e

/ ritenzione urinaria) sublussazione del dente dell’epistrofeo

(25-35%) →

artrite di anca e spalla possibile sintomo d’esordio con invalidità anche grave

o In SA si parla di in quanto

spondilite leizomerica vengono interessati colonna e articolazioni prossimali

(30%) →

artriti di altre articolazioni periferiche precoce, mono/oligoartrite e asimmetrica, di solito a

o tipicamente sono lievi e transitorie e tendono a

carico di caviglie o ginocchia; risolversi senza erosioni o

deformità articolari residue

→ rachialgia dorsale + entesiti costo-sternali + artrite manubrio-sternale e sterno-claveari

dolore toracico

o manifestazioni sistemiche:

o (possibili all’esordio) → anoressia, malessere, perdita di peso, astenia, …

sintomi generali (25-30%) → attacchi recidivanti

uveite anteriore tipicamente monolaterali della durata di 2-3

mesi, che si manifestano con dolore, fotofobia e iper-lacrimazione

Anche se non lasciano sequele singolarmente, le crisi con il tempo possono determinare

(→

glaucoma e cataratta sinechie posteriori)

→ restrizione secondaria alla < espandibilità della gabbia toracica

polmonari

→ infiammazione asintomatica della mucosa intestinale nel 60% dei casi,

GI evoluzione in IBD

conclamata nel 5-10%

(rare) → aortite ascendente, insufficienza aortica, disturbi della conduzione, …

cardiache (→ torace

Dopo diversi aa la colonna vertebrale sarà rigida e si svilupperanno ipercifosi cervicale e dorsale

appiattito → respirazione diaframmatica) (→ addome protuberante), associate alla

e spianamento lombare

(→ il

portamento rigido con ginocchia in flessione per mantenere la postura);

contrattura in flessione dell’anca

dolore e la rigidità mattutina tendono progressivamente a ridursi

La mortalità non è aumentata ma la disabilità è grave in 1/3 dei casi e risulta aumentato il rischio di fratture della

(di indici di prognosi

colonna osteoporotica solito scomposte a livello cervicale inferiore → danno midollare):

negativa sono severità all’esordio, complicanze extra-articolari, terapia inefficacie, precoce interessamento delle

anche, progressione discendente della spondilite

• diagnosi: → ASAS 2009 per SpA ad interessamento assiale

classificazione

o EO:

o ispezione:

• → perdita della lordosi lombare

fase precoce

• fase tardiva:

cifosi dorsale e inversione della lordosi cervicale

o distensione addominale da respiro diaframmatico

o contrattura in flessione dell’anca con flessione compensatoria del ginocchio

o

palpazione:

• dolorabilità diffusa del rachide

• dolorabilità glutea alla compressione diretta dell’articolazione sacroiliaca

• dolorabilità a cresce iliache, tuberosità ischiatiche, sinfisi pubica

• tensione simmetrica dei mm. paravertebrali

manovre:

• fase precoce: → dolorabilità alle articolazioni sacroiliache in corso di

segno di Mennel

o iperestensione del rachide lombosacrale

ridotta flessione laterale del rachide lombare

o

• fase tardiva: → con paziente in posizione eretta con i piedi uniti si segnano

test di Schober

o dei punti sulla colonna vertebrale a livello della giunzione lombo-sacrale e 10cm

più in alto (→ tratto L4-L5)

Invitando il paziente a piegarsi in avanti quanto più possibile con le ginocchia

completamente estese si misura la distanza tra i punti segnati → entità dei

movimenti in flessione del rachide < (→ normale = 10 → 15cm, SA < 14cm)

→ presenza di distanza tra nuca e

segno della freccia cervicale di Forestier

o rachide con paziente in stazione eretta → cifosi dorsale fissa / ridotta estensione

del rachide cervicale (< 40°)

ridotta flessione anteriore del rachide lombare

o → < 2.5cm al IV spazio intercostale

ridotta espansibilità toracica

o (< 20°)

ridotta estensione globale del rachide

o (→ distanza mento-sterno)

ridotta flessione del rachide cervicale

o

→ (→ forme gravi),

esami di laboratorio > VES/PCR (non sempre) e fosfatasi alcalina auto-Ab assenti,

o lieve anemia normocromica normocitica, > IgA sieriche, HLA-B27+ (80-90%)

imaging:

o I livello:

• Rx: → apprezzabile solo dopo diversi aa,

sacroileite da valutare con i criteri di New

o York della classificazione di spondilite

articolazioni intervertebrali:

o segni iniziali:

• osteite dei margini anteriori dei corpi vertebrali + ossificazione

del legamento longitudinale anteriore → perdita della

concavità (squaring) → squadratura delle vertebre

• → erosioni da osteite degli angoli vertebrali

segno di Romanus

anteriori

segni tardivi:

• → sottili prolungamenti verticali del margine

sindesmofiti

anterolaterale dei corpi vertebrali

• → accentuata radio-opacità degli

angoli lucenti (shiny corner)

angoli vertebrali da sclerosi marginale secondaria all’osteite

segni avanzati:

• → diffusione dei sindesmofiti

colonna a “canna di bambù”

• → < spazio discale con erosioni e disostosi dei

spondilodiscite

corpi vertebrali limitrofi

• → entesi, tendini, articolazioni periferiche

ecografia

II livello:

• → RM non disponibile

TC valutazione fine di un’erosione sospetta all’Rx (→ grado 1),

• RM + mdc: → → iperintensa in T2,

quantificazione attività flogistica osteite/edema

o ipointensa in T1

differenziamento dei processi riparativi:

o → iperintensa in T1 e T2

sostituzione midollare adiposa

→ ipointensa in T1 e T2

proliferazione ossea

→ iperintense in T2, comunicano con la rima articolare

erosioni

o

• → > attività metabolica delle articolazioni con artrite attiva

scintigrafia ossea

• → sindesmofiti reattivi ma trabecole ridotte dalla flogosi

DEXA (→ →

fase iniziale sindesmofiti assenti) DEXA lombare e femorale

o (→ → neoformazione ossea maschera la

fase avanzata sindesmofiti presenti

o perdita ossea) → DEXA femorale

Sarà essenziale valutare il decorso clinico con indici quali o

BASDAI, BASFI ASAS

• DD: →

iperostosi scheletrica idiopatica diffusa (DISH o spondilosi iperostosante o malattia di Forestier

o sindesmofiti grossolane all’imaging): (→ diabete (soprattutto), gotta,

patologia non infiammatoria ma da dismetabolismo

iperlipidemia, hpt, …), di solito asintomatica e in soggetti anziani (→ calcificazioni del

aspetto della parete anteriore dei corpi vertebrali a “colata di cera”

legamento longitudinale anteriore con spazi discali intervertebrali conservati)

→ ≈ sindesmofiti della SA ma più spessi e grossolani

pseudo-sindesmofiti

interessamento sacroiliaco e apofisario assenti

HLA-B27- quasi sempre

(→ molto frequenti) → > con esercizio e < con il riposo, assenza di altre

rachialgie non infiammatorie

o manifestazioni cliniche tipiche della SA

(→ imaging ≈ in certi casi) → quadro clinico di accompagnamento tipico della SA non

altre SpA

o riscontrabile (→ essenziale EO più che l’imaging!)

(→ imaging ≈ sacroileite) → asintomatologia

osteite addensante dell’ileo

o …

iperparatiroidismo, fluorosi, condrocalcinosi, emocromatosi, morbo di Paget, spondilite tubercolare,

o (→ lesioni simil-sindesmofitiche) → quadro clinico diverso

(→ artrite infiammatoria periferica possibile all’esordio di SA) → spondilite, quadro clinico diverso e

AR

o assenza del FR distingue la SA

Artrite Psoriasica (AP)

• artrite infiammatoria che si manifesta in pazienti affetti da psoriasi

definizione:

• mentre l’AP ha una

epidemiologia: la psoriasi colpisce il 3% della popolazione, prevalenza dello 0.42% (5-30% dei

soggetti affetti da psoriasi)

L’AP coinvolge di solito la psoriasi precede

in egual misura i 2 sessi e compare tipicamente dopo l’adolescenza;

anche se è possibile l’esordio o l’esordio

l’AP (60-70%), contemporaneo (15-20%) con AP (15-20%)

• la predisposizione genetica gioca un ruolo chiave nell’AP e nella psoriasi

eziologia: → associazione con (soprattutto), -B13, -B17e, …

psoriasi HLA-Cw6

o → associazione con /

AP HLA-B27 (→ forma assiale (50-70% < SA)) HLA-DR4 (→ forma periferica)

o

• i quadri clinici sono molto variabili, ma la ne identifica 5 tipologie

clinica: classificazione di Moll e Wright (1973)

(→ (> 50%)

oligoartrite asimmetrica MCF e IF di mani/piedi, ginocchio e grandi articolazioni) con dattilite

o È possibile anche il riscontro di (→

artrite monodigitale contemporaneo interessamento di MCF, IFD e IFP

condizione

dello stesso dito), altamente specifica di AP che permette la DD

(→ → artrite (5-10%)

IFD raramente colpite da altre artriti)

forma classica predominante alle IFD

o (5%) → con

artrite mutilante accorciamento a “telescopio” delle dita anchilosi e contrattura di altre dita,

o invalidante quanto AR ma con periodi di remissione

(25%) → distinzione possibile per

poliartrite simmetrica simil-reumatoide IFD interessate, dolore <,

o processo osteo-proliferativo reattivo

(5%, 20-40% se associata ad altre)

sacroileite e/o spondilite

o

Altre manifestazioni comuni sono (90%, > 40% della sola psoriasi → depressioni puntiformi, striature

onicopatia

orizzontali, onicolisi, decolorazione giallastra dei margini, ipercheratosi distrofica, combinazioni), (→

uveite DD

in quanto … ma

insufficienza aortica,

con uveite anteriore da SA bilaterale, cronica e/o posteriore), l’impegno

viscerale è in genere raro

• 2 sono le classificazioni specifiche per AP

diagnosi: → applicabilità

Moll e Wright (1978) solo alle forme con psoriasi/onicopatia evidente

o criteri maggiori:

• psoriasi clinicamente evidente

• dolore e tumefazione dei tessuti e/o functio laesa di 1+ articolazioni

criteri minori:

• artriti infiammatorie delle IFD

• dita di mani/piedi a “salsicciotto”

• artrite asimmetrica di mani e piedi

• assenza di noduli sottocutanei

• FR-

• liquido sinoviale → C3/C4 normali o aumentati, assenza di microcristalli o segni di sepsi

• membrana sinoviale → ipertrofia ed infiltrato mononucleato

• imaging → artrite erosiva delle piccole articolazioni, assenza di osteoporosi

• Rx → sacroileite, sindesmofiti, ossificazioni para-vertebrali →

artrite/entesite/spondilite + 3/5 criteri

Classification of Psoriasic Arthritis Criteria (CASPAR, 2006):

o sensibilità = 91%, specificità = 99%

psoriasi:

• in atto → 2

• anamnesi personale/familiare positiva → 1

onicopatia → onicolisi, depressioni puntiformi o ipercheratosi

FR-

dattilite in atto o pregressa

evidenza in Rx di neoformazione ossea a livello iuxta-articolare a mani/piedi (NON osteofiti)

Sarà (→ sedi classiche e difficilmente accessibili)

essenziale l’EO di tutta la cute per cercare placche psoriasiche

(→ onicopatia possibile anche senza psoriasi per AP precedente alla

tipiche, oltre che delle dita e delle unghie

patologia dermatologica)

• DD: (→ poliartrite simmetrica, erosioni ossee nella forma mutilante) → interessamento IFD, proliferazione

AR

o ossea marginale in sede di entesite

(→ sacroileite asimmetrica):

SA

o artrite delle articolazioni intervertebrali meno frequente

sindesmofiti in numero ridotto, più fini e meno simmetrici

uveite bilaterale, cronica e/o posteriore (≠ anteriore in SA)

iperostosi anteriore dei corpi vertebrali lieve

risparmio della colonna toraco-lombare e > gravità della spondilite cervicale

ossificazioni para-vertebrali presenti

Spondilo-entesoartriti Reattive (ReA)

• definizione: artriti acute non purulente che complicano infezioni recenti (1-3 settimane) localizzate in altri distretti

e colpiscono soprattutto gli anche se sovrastimato per la

Emergono nel 7-15% delle infezioni uomini (10-15:1,

scarsa sintomatologia nella donna) se associate ad MST; l’associazione è meno frequente

con HLA-B27 (60-70%)

di altre SpA ma determina quadri più gravi

• eziologia: →

SpA post-veneree Chlamydia trachomatis, Ureaplasma urealyticum

o Queste forme hanno in genere un decorso più severo

SpA post-enteritiche Shigella flexneri/dysenteriae, Salmonella typhi/enteritidis, Yersinia,

o Campylobacter jejuni

Queste forme sono in genere acute autolimitanti e possono essere ricorrenti (30%) o croniche (5-20%)

• a differenza delle artriti settiche, nelle ReA si avrà o una

patogenesi: reazione autoimmunitaria conseguente

o un’infezione

all’infezione in altra sede articolare “attenuata” non riscontrabile con l’esame del liquido sinoviale

In soggetti predisposti l’infezione da parte di particolari gemi determina l’innesco della patologia articolare; i

meccanismi patogenetici possono essere diversi:

autodifesa del germe:

o (es. …)

variazioni antigeniche in risposta al processo immunitario C. trachomatis, Borrelia,

→ elusione del sistema immunitario via Ag ≈ Ag endogeni

molecular mimicry →

ingresso in cc. umane non linfoidi resistenza agli antibiotici

• … → ingresso in

C. trachomatis, Borrelia, sinoviociti o cc. endoteliali

• … → ingresso in i quali veicolano i batteri

Salmonella, Yersinia, monociti a livello enterico,

fino ai tessuti articolari

modalità di aggressione:

o → innesco di un processo autoimmune via cross-reazione

molecular mimicry

→ attivazione estesa dell’immunità

super-Ag

→ sopravvivenza in forma vegetativa o immunogenica “atipica” dei gemi a livello articolare

artrite

o (es. LPS o super-Ag provenienti da

L’artrite può risultare asettica o essere innescata solo da Ag particolari

altri loci infettivi)

La persistenza dell’infezione sembrerebbe essere alla base del processo, e infatti nei pazienti si riscontrano

IgA/IgG sieriche ed articolari specifiche permanentemente ad alto titolo, proliferazione specifica dei linfociti

sinoviali, presenza di Ag/RNA/DNA batterici nel liquido e nelle membrane sinoviali

• la gamma di sintomi può essere molto ampia, ma storicamente si fa riferimento alla

clinica: sdr di Reiter (→ triade

come

clinica artrite, uretrite e congiuntivite) archetipo della ReA (anche se ne rappresenta solo 1/3 dei casi)

forma acuta:

o (→ grandi e piccole articolazioni di arti inferiori (70-

oligoartrite acuta asimmetrica, periferica

80%) e arti superiori (50%)), con tendenza all’estensione ascendente e con carattere sostitutivo

(→ eritema intenso, versamento abbondante, febbre) e saranno

La flogosi sarà marcata (→ dattilite, tendine d’Achille, fascia plantare, …)

frequenti le associazioni con entesiti e con

(→ sindesmofiti paravertebrali monolaterali localizzati al passaggio

spondilite asintomatica

dorso-lombare e al rachide lombare)

uretrite asintomatica o lieve / cervicite asintomatica

con remissione completa in 1 mese

congiuntivite simmetrica e sterile

altro:

• → febbre, calo ponderale, astenia, malessere, …

impegno sistemico

• (→ SpA post-enteritica)

diarrea lieve

• (20-50%) → piccole vescicole a prepuzio e margini del glande, meno

balanite circinata

frequente nelle SpA post-enteritiche

• (10-30%) → vescicole che diventano ipercheratosiche,

cheratoderma blenorragico

formano una crosta e scompaiono, tipicamente a palmo delle mani e pianta dei piedi)

• → ipercheratosi con sollevamento e fragilità dell’unghia

onicopatia

• (10%) → erosioni/ulcere lucenti e poco non dolenti a carico di lingua,

mucosite orale

cavo orale e labbra

• neuropatia periferica

→ recidiva e persistenza dell’artrite acuta ma con carattere aggiuntivo (→ poliartrite)

forma cronica

o È possibile l’emergenza di insufficienza aortica nelle fasi avanzate (1-5%)

• diagnosi:

esami di laboratorio:

o → eziologia

IgG/IgA sieriche anti-Yersinia/Chlamydia 3

→ infiammatorio (5000-30000/mm ) con

liquido sinoviale soprattutto neutrofili in fase acuta e

linfociti in fase cronica

→ alterazioni tipiche delle SpA,

Rx soprattutto agli arti inferiori

o

Spondilo-entesoartriti Enteropatiche

Sia che

RCU (50-70/100000) CD (20-40/100000) possono associarsi ad SpA (30-40%) e molto spesso vengono identificate

l’evoluzione della patologia reumatica è indipendente da quella intestinale e si manifesta in un

dopo la diagnosi di SpA: (→ /

ampio spettro di quadri clinici impegno assiale (HLA-B27+ → spesso prima di IBD) impegno periferico (→ insieme o

(→

dopo IBD)), di solito senza processi erosivi e con possibili manifestazioni correlate uveite ≈ AP, episclerite, ippocratismo

digitale, pioderma gangrenoso, stomatite aftosa, eritema nodoso, …)

Vanno le dalle conseguenti a

distinte SpA enteropatiche (→ IBD-related) artriti enteropatiche morbo di Whipple, celiachia,

sdr da bypass intestinale,

Spondilo-entesoartriti Indifferenziate

Forme che rientrano nei criteri generali di classificazione ma che non soddisfano i criteri per uno specifico sottotipo,

presentandosi con un ampio spettro di manifestazioni cliniche e radiologiche isolate o associate

e comprendono:

Rappresentano il 30-35% di tutte le SpA

• (es. ReA con infezione asintomatica, AP sine psoriasi, …)

forme incomplete di entità ben definite

• (es. fase pre-erosiva della sacroileite nella SA, …)

fase iniziale di una SpA definita

• (più frequente)

forme che rimangono indifferenziate anche nel tempo

Sdr SAPHO (Sinovite, Acne, Pustolosi, Iperostosi, Osteite)

Condizione che si presenta clinicamente con (→ pustole

artrite periferica e assiale, acne volgare/conglobata/fulminans

sierose frammiste a placche eritematose palmo-plantari persistenti), idrosadenite suppurativa, iperostosi con dolorabilità

(→ torace anteriore, metafisi delle ossa lunghe degli arti inferiori), osteite cronica paucisintomatica a risoluzione

(→ torace, rachide, arTcolazioni sacroiliache e periferiche, misto)

spontanea

Questa entità clinica è stata introdotta da autori francesi nel 1987 assieme a diversi criteri diagnostici:

• osteomielite multifocale cronica ricorrente di solito sterile, con spondilite e associata o meno a lesioni cutanee

• artrite acuta/subacuta/cronica associata a pustolosi palmo-plantare / psoriasi pustolosa / acne grave

• osteite sterile / positiva per associata a psoriasi palmo-plantare / psoriasi pustolosa / psoriasi volgare /

P. acnes

acne grave

ARTRITI da MICROCRISTALLI

I microcristalli sono strutture omogenee solide costituite da atomi, molecole e/o ioni con disposizione geometrica regolare

soprattutto a livello articolare e peri-articolare vi è una maggiore

che si ripete nelle 3 dimensioni (→ reticolo cristallino):

tendenza alla formazione e al deposito di microcristalli flogogeni nel momento in

(→ fagocitosi → a vazione flogis ca)

cui viene superata una certa concentrazione critica (> della concentrazione teorica di solubilità → sovrasaturazione:

differenza tra le concentrazioni critica e di solubilità)

Questi cristalli patogeni determinano monoartrite non settica (→ DD monoartrite se ca e monoartrite non se ca non da

microcristalli (es. AP) attraverso l’esame del liquido sinoviale), e la pseudo-gotta rappresenta la monoartrite più frequente

nell’anziano

Gotta

• definizione: patologia flogistica da deposizione articolare di cristalli di urato monosodico (UMS), conseguente ad

uno stato di iperuricemia riconducibile ad un disordine metabolico purinico

• epidemiologia: la gotta ha una prevalenza = 0.46%, è più frequente negli uomini (9:1) e compare in epoche

differenti nell’uomo (→ post-puberale, di solito > 30aa nella forma idiopatica) e nella donna (→ post-menopausa)

• eziologia:

gotta primaria → familiarità per gotta e iperuricemia asintomatica, anche se cause delle alterazioni

o metaboliche non identificate se non in gravi difetti enzimatici congeniti legati malattie genetiche X-linked

(→ gotta giovanile (<1%))

malattia di Lesch-Nyan → deficit di ipoxantina-guanina-fosforibosil-transferasi (HGPRT) →

guanina e ipoxantina in eccesso catabolizzate dalla xantina-ossidasi in ac. urico

• deficit totale (primi aa di vita) → uricemia > 15mg/dL + iperuricuria → sdr piramidale ed

extra-piramidale, ipertonia, corea/atetosi, ritardo mentale, gravi episodi di

automutilazione, … con crisi gottose frequenti, tofi e litiasi renale (→ IRC)

• deficit parziale:

attività enzimatica = 2-8% → ipertonia, sdr piramidale ed extra-piramidale,

o assenza di episodi di automutilazione

attività enzimatica > 8% → gotta severa, litiasi renale ed IRC senza

o manifestazioni neurologiche

aumentata attività della fosforibosil-pirofosfato-sintetasi (PRS) → sintesi accelerata di PRPP →

disturbi neurologici e sordità nella prima infanzia per le forme più gravi

gotta secondaria:

o fattori ambientali → dieta iperproteica (→ uricemia = 6-7mg/dL), alcool (→ < clearance renale →

effetto iperuricemizzante dose-dipendente → uricemia > 10mg/dL per etilismo acuto), obesità

(→ iperproduzione + < clearance renale), hpt, diuretici, …

IRC → < clearance renale nonostante l’iperfiltrazione dei nefroni residui

L’iperuricemia aggrava la nefropatia, per questo dovrebbe essere somministrato allopurinolo

anche in assenza di gotta sintomatica

emopatie (es. poliglobulia, mielosclerosi, …) → uricemia > 10mg/dL nel 5-10% dei casi da

eccessivo catabolismo degli ac. nucleici (→ iperproduzione)

farmaci iper-uricemizzanti:

• tiazidici/furosemide → ipovolemia → > riassorbimento

• ac. acetilsalicilico/fenilbutazone → < secrezione tubulare a dosi basse, ma >

eliminazione a dosi elevate

• CsA → < clearance renale, soprattutto in associazione a diuretici e ac. acetilsalicilico

(→ tipico nel trapiantato renale)

• pirazinamide (→ antitubercolitico nei primi 2 mesi di terapia) → iposecrezione + >

riassorbimento → uricemia > 12mg/dL, non si sospende per la breve durata di utilizzo

glicogenosi epatica (→ deficit di glucosio-6-fosfato-deidrogenasi) → iperlattacidemia e

uricemia > 10mg/dL con gotta anche in

iperchetonemia (→ < eliminazione renale) + > ac. urico →

età giovanile

• il metabolismo dell’ac. → acido debole presente in forma ionizzata e in

patogenesi: urico (2,6,8-triossipurina

grado di formare sali con diversi cationi, soprattutto sodio) segue diverse tappe

1) formazione: → infatti la dieta influisce solo parzialmente

1/3,

catabolismo degli ac. nucleici nucleari e cellulari

o sull’uricemia → 2/3

metabolismo purinico

o (soprattutto):

purino-sintesi de novo

I. ribosio-5-fosfato + Pi (da ATP) + base purinica libera (adenina, guanina, xantina,

ipoxantina) fosforibosil-pirofosfato (PRPP)

II. PRPP + glutamina fosforibosilamina

Questa tappa subisce un feedback negativo mediato dai livelli intracellulari di

nucleotidi purinici ed è irreversibile

III. fosforibosilamina ac. inosinico (IMP)

IV. IMP → ac. adenilico (AMP) / ac. guanilico (GMP) / ac. xan lico (XMP)

(10%):

recupero dei nucleotidi in eccesso

• → adenosina:

AMP adenosina → adenina (+ PRPP AMP →

recupero)

adenosina → inosina → ipoxan na → eliminazione / recupero IMP

• → guanosina → guanina:

GMP guanina + PRPP GMP →

recupero

guanina → xan na → eliminazione

• → inosina → ipoxan na:

IMP ipoxantina + PRPP IMP

ipoxantina xantina ac. urico

• → xan na:

XMP xantina + PRPP XMP →

recupero

xantina ac. urico

2) eliminazione: (enzima non presente nell’Uomo) → 1/3

uricolisi intestinale uricasi-indipendente

o → 2%

sudore, saliva, succo gastrico, bile, …

o → 2/3

escrezione renale

o La filtrazione glomerulare dell’ac. urico è = 100%, tuttavia nelle urine viene escreto solo il 6-10%

(→ riassorbimento tubulare prossimale pre-secretorio (99%) + secrezione tubulare prossimale

(50%) + riassorbimento tubulare distale post-secretorio (40%))

Normalmente, e

uricemia = 4.5-7mg/dL (u) / 3-6mg/dL (d) uricuria = 300-600mg/die

L’iperuricemia → può

saturazione massima nel sangue a 37°C)

(> 7mg/dL (420mmol/L) in entrambi i sessi

conseguire ad o da inquadrando così 3 casi specifici:

iperproduzione, iposecrezione renale entrambi i meccanismi,

(20%) → iperproduzione →

iperuricemia + iperuricuria iperuricemico iperproduttore (ipersecretore)

o → iposecrezione renale →

iperuricemia + ipouricuria iperuricemico iposecretore

o →

iperuricemia + normouricuria difetto misto

o

Se viene superata la e si hanno le condizioni ottimali

concentrazione critica dell’ac. urico monosodico (7mg/dL)

(→ > per

per la formazione dei cristalli età avanzata, predisposizione genetica, traumi, ischemia, pH > 4, basse

(→ articolazioni periferiche più colpite), (es.

temperature assenza di sostanze in grado di solubilizzarlo

proteoglicani) (es. albumina), …) si avrà accrescimento per sovrapposizione

e di impedirne la nucleazione

successiva (→ nucleazione)

Nel momento in cui ci sia un trauma o l’uricemia subisca un brusco incremento si avrà precipitazione dei cristalli

(→ cartilagineo/sinoviale):

o distacco di parte di un tofo intra-articolare

1) di cristalli patogeni

precipitazione intra-articolare

2) → interazione con tutte le cc. esprimenti FcR

legame con IgG/IgM e proteine del complemento

(→ neutrofili, monociti, cc. sinoviali) con attivazione e promozione della fagocitosi

3) → chemiotassi, attivazione del complemento (→ chemiotassi, produzione di

processo flogistico attivo

citochine pro-infiammatorie), sintesi di citochine (es. IL-1, IL-6, TNFα, citochine macrofagiche (→ MIP-1α,

MIP-1β, MIP-2, …), …), attivazione dei mastociti (→ vasodilatazione e > permeabilità vascolare), …

4) (→ cc. sinoviali) → inibizione di risposta cellulare e fagocitosi →

legame dei cristalli con apoproteina E

risoluzione dell’attacco gottoso

• l’iperuricemia può rimanere asintomatica per molto tempo per poi manifestarsi in molti modi

clinica: →

gotta acuta crisi infiammatoria acuta che compare di solito in modo brusco durante la notte e

o → (→ dolorabilità estrema),

dolore intenso e lacerante con iperestesia

raggiunge l’acme in meno di 24h

tumefazione marcata e spesso estesa ai tessuti vicini, iperemia con possibile stravaso ematico

(→ porpora o ecchimosi)

Durante l’attacco e

la cute sovrastante è tesa, calda e arrossata dopo la crisi si avrà tipicamente prurito

comprendono anche

episodi gottosi atipici

nella sede colpita e desquamazione cutanea fine; solo

(es. gomito) (→ intensità > ≈ artrite settica)

tenosinoviti o borsiti o accesso pseudo-flemmonoso

altre (→ mono o

sedi frequenti sono ginocchio

Il primo accesso gottoso interessa di solito la I MTF;

bilaterale con esordio non sempre brutale, tumefazione e dolore moderati (→ deambulazione possibile)),

articolazione tibio-tarsica, sotto-astragalica e medio-tarsica,

Di solito la crisi gottosa emerge come monoartrite per poi diventare oligoartrite (quasi mai > 4

la risoluzione è spontanea in 5-10gg e non lascia

articolazioni) secondo una pattern migrante ed additivo;

esiti funzionali, tranne una lieve rigidità articolare nelle prime settimane

Diverse possono essere le (→ irritabilità, insonnia, stipsi, …)

manifestazioni sistemiche precedenti o

(→ febbre anche elevata) alla crisi gottosa

associate → (→

gli attacchi gottosi compaiono a distanza sempre più ravvicinata

gotta cronica gotta intercritica

o asintomatica) e tendono a presentarsi in forma sempre più attenuata e durevole e a interessare più

mentre l’iperuricemia determina il deposito di UMS a livello tissutale

articolazioni, → formazione di (→ a

gotta tofacea tofi ammassi di cristalli di UMS immersi in matrice amorfa)

(→ tendini, guaine tendinee, borse),

livello articolare e peri-articolare cartilagine auricolare,

(es. sclera, cornea, pericardio, valvole cardiache, laringe, …)

corticale renale e altre sedi

I tofi si presentano come nodosità sottocutanee di consistenza ± dura, mobili o aderenti rispetto

ai piani profondi e ricoperti da cute che può ulcerarsi spontaneamente o per traumi lievi

Sedi articolari tipiche dei tofi sono (→ dimensioni notevoli / diversi noduli),

borsa olecranica (→ tofi peri-articolari, spesso sedi di ulcere; i

prima MTF, dorso del piede, tendine d’Achille, mani

tofi a livello delle IFD vanno in (→ > irregolarità,

DD con i noduli di Heberden dell’OA

localizzazione verso il dorso più che ai lati, cute biancastra sovrastante, …)), …

artropatia uratica cronica ulcerazioni della cartilagine articolare, osteofiti marginali, lesioni

→ dolore meccanico ≈ artrosi e tumefazione incostante

geodiche e lacunari, sinovite cronica

(→ se alle mani avrà aspetto simil-reumatoide), soprattutto a ginocchia e mani

Alla base del processo artropatico si hanno sia i depositi cristallini sia i ripetuti accessi

(→ gravità > per crisi gottose frequenti e gotta di lunga durata)

infiammatori deposito extra-articolare di ac. urico,

gotta viscerale → soprattutto a rene e vie urinarie

• → → proteinuria modesta e

nefropatia uratica cronica sclerosi interstiziale e flogosi

intermittente con o senza microematuria, lievi iperazotemia e ipercreatininemia,

ipostenuria (→ ridotta capacità di concentrazione urinaria)

• brusco aumento dell’uricemia (es. digiuno, chemioterapici, …) → precipitazione di UMS e

ac. urico libero nei dotti collettori → AKI da ostruzione meccanica con oligo-anuria

• → episodi ricorrenti di colica renale ed espulsione di calcoli brunastri

litiasi renale

• diagnosi:

esami di laboratorio:

o → VES > 60mm/Ih e lieve leucocitosi neutrofila durante l’attacco gottoso

indici di flogosi

→ normale durante le crisi gottose

uricemia > 7mg/dL nei periodi intercritici,

→ distinzione soggetti e

uricuria iperproduttori (→ > 700mg/die) iposecretori (→ < 300mg/die)

3

→ infiammatorio (5000-30000 → 100000cc/mm , ≈ artrite settica)

liquido sinoviale

Alla luce polarizzata compensata con filtro rosso si riscontreranno i (→

cristalli di UMS aghiformi

(→

intra/extracellulari con forte birifrangenza ad elongazione negativa cristallo giallo se con asse

maggiore parallelo all’asse della freccia sul manicotto del compensatore, azzurro se

compensatore ruotato di 90°))

Rx:

o → solo

primi attacchi di gotta acuta tumefazione dei tessuti molli peri-articolari

→ (→ arrotondati/ovalari,

artropatia uratica cronica < rima articolare, erosioni, geodi

centrali/periferici, marginali/subcondrali, si possono fondere a dare perdite estese di tessuto

osseo), (→ esuberanti con geodi ed erosioni interne)

osteofiti

• DD: (≈ gotta acuta) → analisi del liquido sinoviale necessaria

condrocalcinosi, artrite settica

o (≈ gotta cronica) → tofi, artrite asimmetrica, storia di iperuricemia, risposta alla colchicina

AR

o

• terapia: → → trattamento precoce più efficacie e rapido

dolore

gotta acuta

o (→ indometacina, fenilbutazone) → dosaggio pieno per 7-10gg (→ tollerati per il breve

FANS

periodo di utilizzo) fino alla risoluzione

Controindicazioni sono IRC (→ GFR ≤ 50mL/min) e ulcera peptica

→ blocco della degranulazione dei neutrofili → 2-3mg il primo gg e successiva

colchicina

riduzione posologica fino alla remissione

corticosteroidi:

• → possibile (→ insorgenza o

infiltrazioni locali precipitazione in microcristalli

aggravamento di una artrite acuta), da utilizzare solo per inefficacia/controindicazioni ai

FANS e interessamento di ≤ 2 articolazioni

• →

terapia sistemica a dosaggio medio-alto soppressione rapida ma riacutizzazione

dopo sospensione frequente

È importante tenere conto anche della > frequenza e intensità degli attacchi gottosi conseguente

all’utilizzo di corticosteroidi (→ uIlizzo solo per inefficacia di FANS/colchicina)

iperuricemia:

o → e

regime di dieta apurinico controllo

uricemia < 8mg/dL + anamnesi negativa per crisi gottose

(→

dei fattori di rischio iperTG, sovrappeso, alcool, alimenti ricchi in grassi e proteine (→ <

escrezione urinaria + > precipitazione in cristalli), hpt)

pazienti sintomatici (→ 2+ attacchi/aa, tofi e/o nefrolitiasi ricorrente) / gotta con nefropatia /

livelli di ac. urico molto elevati (→ uricemia > 13mg/dL (u) / 10mg/dL (d) + uricuria > 1100mg/die)

→ terapia farmacologica in aggiunta a dieta e controllo dei fattori di rischio

• allopurinolo)

inibitori della xantina-ossidasi (→ → inibizione della produzione di ac. urico

dalla xantina → 200-800mg/die (300mg/die), posologia da aggiustare fino a raggiungere

una uricemia < 6mg/dL e tenendo conto della funzionalità renale

Di solito ben tollerato, l’allopurinolo può dare rash cutanei, intolleranza GI, soppressione

midollare, alopecia, epatite granulomatosa, vasculiti, febbre, NET, sdr di Guillain-Barré,

sdr da ipersensibilità all’allopurinolo (→ IRC progressiva, soprattutto per nefropatia

pregressa e utilizzo di diuretici), …

• benzbromarone, losartan, fenofibrato)

uricosurici (→ → > escrezione urinaria

Questi farmaci sono indicati SOLO in pazienti iposecretori (→ uricuria < 600mg/die),

< 60aa, funzionalità renale conservata e anamnesi negativa per calcolosi renale, e

sempre con un introito idrico abbondante (→ diuresi ≥ 2L/die)

Nei pazienti ipersecretori NON devono essere utilizzati (→ > rischio di calcolosi)

• gotta tofacea con uricemia < 6mg/dL impossibile con singolo farmaco → combinazione

di allopurinolo e uricosurici

• iperproduttori ipersecretori → allopurinolo + bicarbonato (→ alcalinizzazione delle urine

→ < precipitazione urinaria di ac. urico → < rischio di calcolosi), NON uricosurici

Bisogna tenere presente che con l’inizio di un trattamento farmacologico ipouricemizzante si ha

un aumentato rischio di crisi gottose, per cui è bene attuare una profilassi con colchicina 1mg/die

fino a quando l’uricemia non torna normale e non si siano verificate crisi per 3-6 mesi

Il trattamento a lungo termine con colchicina può dare nausea, diarrea, neuromiopatia assonale,

mielo-soppressione, rabdomiolisi, … soprattutto in soggetti con IRC; inoltre la sospensione della

profilassi può determinare la comparsa di un attacco gottoso

Condrocalcinosi

• a livello dei soli tessuti

definizione: malattia da deposizione di cristalli di pirofosfato di calcio diidrato (CPPD)

articolari e non di altri

• epidemiologia: la condrocalcinosi sintomatica ha una prevalenza = 0.4-4%, rappresentando la monoartrite più

frequente nell’anziano (soprattutto donne)

Reperti radiografici positivi per depositi di CPPD a livello del menisco si hanno in > 20% dei soggetti > 65aa e in

> 60% dei pazienti in attesa di artroprotesi

• eziologia:

condrocalcinosi familiare (rara, emerge < 40aa) → mutazione del gene ANKH (→ autosomica dominante)

o → > sintesi e trasporto extra-cellulare del pirofosfato

condrocalcinosi primaria (idiopatica) → tipicamente pazienti anziani con positività all’Rx in sedi tipiche del

o 15% (65-75aa) / 40% (> 80aa) → fattori non noti legati all’invecchiamento/deterioramento cartilagineo

condrocalcinosi secondaria (10%) → diverse alterazioni metaboliche favoriscono la deposizione di CPPD a

o livello articolare a causa di danno articolare diretto e inibizione della pirofosfatasi inorganica sinoviale

dismetabolismi associati alla condrocalcinosi,

Diversi sono i quali iperparatiroidismo, emocromatosi,

ipofosfatemia, ipomagnesiemia, morbo di Wilson, gotta, …, per questo è bene valutare le varie possibilità

attraverso esami di laboratorio (→ calcemia, fosforemia, magnesiemia, PTH, fosfatasi alcalina, …)

• patogenesi: alla base del processo di cristallizzazione e deposito si hanno diversi eventi precoci

condrociti ipertrofici (→ fisiologici nella cartilagine di accrescimento, patologici in condrocalcinosi) →

o sintesi di elevate quantità di collagene X, fosfatasi alcalina e MMP-13 → promozione alla calcificazione

modificazioni ECM cartilaginea → frammentazione collagene II, > collagene I-X e proteoglicani a basso

o PM → promozione alla deposizione di cristalli di CPPD e alla mineralizzazione della matrice

> espressione delle transglutaminasi dell’ECM → promozione alla deposizione di cristalli di CPPD

o modificazione degli enzimi coinvolti nel metabolismo condrocitario del Pi e del calcio

o

I cristalli formati andranno ad interagire con condrociti (→ collagenasi, stromeolisina, NO, …), sinoviociti

(→ attivazione flogistica, IL-6, …), complemento (→ attivazione), neutrofili (→ ROS), monociti (→ IL-1/8, TNFα, …),

fibroblasti (→ proliferazione, PGE , MMP, …), …

2

I tessuti coinvolti sono quelli articolari, soprattutto cartilagine ialina (→ depositi fini lineari o punteggiati) e

fibrocartilagine (→ menischi, legamento triangolare del carpo, sinfisi pubica, …), ma anche membrana sinoviale

(→ sinovite) e liquido sinoviale, capsula articolare, tessuti peri-articolari (→ tendini, legamenti, entesi, borse)

• clinica: nei pazienti sintomatici si potranno avere diverse manifestazioni muscolo-scheletriche

depositi asintomatici di cristalli di CPPD

condrocalcinosi lantanica (→ la più frequente) →

o mono (più frequente) / oligoartrite (10%) ad esordio molto rapido con dolore intenso,

pseudo-gotta →

o tumefazione, calore ed arrossamento dell’articolazione colpita e dei tessuti circostanti (→ ≈ gotta ma

meno grave), con risoluzione dopo 10gg e tendenza alla recidiva

Le crisi possono essere innescate da traumi, malattie acute (es. IMA, ictus, polmonite, …), infiltrazioni

locali di ac. ialuronico, … poliartrite simmetrica cronica con sinovite e riaccensione

condrocalcinosi pseudo-reumatoide (10%) →

o flogistica con interessamento sostitutivo di 2-3 articolazioni per volta

Nel 10% dei casi risulta FR+, il che rende la DD con AR difficile

induzione o peggioramento dell’osteoartrosi,

artropatia da pirofosfati (pseudo-osteoartrosi) →

o condizione particolarmente grave con 2 possibili quadri

degenerazione artrosica con artralgie croniche ed attacchi acuti episodici

degenerazione artrosica con andamento esclusivamente cronico senza attacchi acuti

quadro distruttivo

pseudo-artropatia neurogena (≈ artropatia neurogena (tabetica) di Charcot) → grave

o generalizzato a carico di ginocchia, anche e spalle, di solito in donne anziane

condrocalcinosi simil-SA → calcificazione di dischi intervertebrali, legamento giallo, articolazioni

o lombalgia acuta e progressiva limitazione funzionale della colonna vertebrale

sacroiliache →

sdr del dente incoronato (raro) → calcificazioni attorno al dente dell’epistrofeo con cervicalgia acuta

o spalla emorragica dell’anziano → deposito di cristalli di CPPD + idrossiapatite

o stenosi del canale spinale

o

Le articolazioni più colpite sono ginocchio, polso, spalla, anca, gomiti, mani, temporo-mandibolare, …

• diagnosi: si può utilizzare la classificazione di McCarty (1994) cristalli romboidali, rettangolari

I. dimostrazione di cristalli di CPPD a livello di tessuto/liquido sinoviale (→

o a bastoncino intra/extracellulari con debole birifrangenza ad elongazione positiva (→ cristallo azzurro

se con asse maggiore parallelo all’asse della freccia sul manicotto del compensatore, giallo se

compensatore ruotato di 90°)) → diagnosi confermata

II. diagnosi confermata se entrambi:

a) identificazione dei microcristalli alla luce polarizzata → diagnosi probabile

b) tipiche calcificazioni cartilaginee all’Rx → diagnosi probabile

III. diagnosi probabile se 1/2:

a) artrite acuta, soprattutto ginocchio o grandi articolazioni

b) artrite cronica con eventuali riacutizzazioni

differenziare la condrocalcinosi dall’osteoartrosi

Per si devono valutare localizzazioni tipiche (→ polso, MTF,

gomito, spalla, … → inusuali per osteoartrosi), Rx (→ < rima articolare radio-carpica/femoro-rotulea), cisti

subcondrali, degenerazione articolare severa, osteofiti, calcificazioni tendinee (→ tendine d’Achille, otturatori, …)

• terapia → impossibile eliminazione dei depositi di cristalli di CPPD

pseudo-gotta → FANS/colchicina / infiltrazione di corticosteroidi / corticosteroidi sistemici

o pseudo-gotta ricorrente → profilassi con colchicina

o artropatia cronica → terapia ≈ osteoartrosi

o artropatia distruttiva di una grande articolazione → artroprotesi

o

Malattie da Deposito di Idrossiapatite

• definizione: malattia da deposito di cristalli di fosfato basico di calcio (idrossiapatite, IA) o altri tipi di apatite a

livello delle strutture articolari e peri-articolari

• epidemiologia: rara come forma isolata ma si ritrova in molte patologie reumatiche

• patogenesi: l’IA rappresenta il principale costituente minerale di ossa e denti ma può accumularsi in sedi ectopiche

(es. placche aterosclerotiche, lnn, tubercoli calcifici, sottocute (→ ScS, DM infantile), ipercalcemia, …) senza però

determinare una risposta infiammatoria

A livello articolare, nel caso in cui ci sia una predisposizione genetica la deposizione di IA da parte dei condrociti

sarebbe favorita dalla trasformazione del tessuto tendineo in tessuto fibrocartilagineo (→ traumi, ischemia,

necrosi dei tendini, …): in questo contesto la liberazione di cristalli in aree limitrofe maggiormente vascolarizzate

innescherebbe l’attacco acuto

Importante è la frequente associazione con OA, in corso della quale ci sarebbe una > deposizione di IA favorita

dalle modificazioni tissutali tipiche della OA: la fagocitosi degli stessi da parte di sinoviociti e condrociti

determinerebbe il rilascio di metalloproteasi ed enzimi litici che aggraverebbero il quadro nel contesto di un

circuito di amplificazione

• clinica: la periartrite calcifica può risultare asintomatica o presentarsi in 3 forme principali

dolore intenso improvviso con limitazione funzionale, tumefazione, rossore e calore dei

forma acuta →

o tessuti adiacenti l’articolazione colpita

Il quadro perdurerà per alcuni gg per poi risolversi lentamente in 2-3 settimane, anche se può evolvere

nella “spalla congelata”

dolore di intensità variabile che interferisce con il riposo e la funzionalità articolare

forma cronica →

o dolore presente a riposo e col movimento

artropatia destruente della spalla (Milwaukee shoulder) →

o accompagnato da rigidità, limitazione funzionale attiva e passiva, tumefazione con possibile soffusione

emorragica sottocutanea / igroma dell’articolazione acromio-claveare (→ segno di Geyger), ipotrofia

muscolare a carico dei mm. delle fosse sopra/sottospinosa, instabilità articolare fino alla lussazione

esordio lento e ingravescente e colpisce inizialmente l’arto dominante con successivo

Il quadro ha un

interessamento anche dell’arto controlaterale nel 60% dei casi; nelle fasi avanzate si assocerà a danno

esteso dei tessuti peri-articolari (→ roVura della cuffia dei rotatori) e dei capi articolari

Anche se viene colpita soprattutto la spalla, è possibile lo stesso quadro a livello di ginocchio, anca,

colpisce tipicamente gli anziani (soprattutto donne) e dopo 1-2aa tende a

gomito ed altre articolazioni;

stabilizzarsi senza ulteriori danni articolari

L’articolazione più colpita è la spalla, seguita da anca, ginocchio, gomito, polso e caviglia

• diagnosi:

liquido sinoviale:

o 3

non spiccatamente infiammatorio (< 1000/mm ) → DD con altre artropatie da microcristalli

cristalli di IA → piccoli e non birifrangenti, possono essere visti al microscopio ottico solo se

(→ legame con il calcio →

presenti in ammassi o se il liquido viene colorato con rosso di alizarina

tecnica sensibile ma aspecifica in quanto non definisce composizione o tipologia del cristallo)

La conferma della presenza di cristalli di IA necessita di tecniche analitiche di diffrazione a raggi X

eventualmente microscopia elettronica (TEM/SEM) o tecniche

o di spettroscopia infrarossa,

semi-quantitative con bifosfonato (→ tecniche non della comune pratica clinica)

imaging:

o Rx: • → calcificazione con aspetto diverso in base alla fase

attacco acuto

prima dell’attacco → calcificazione densa a margini netti

o durante l’attacco → calcificazione lanuginosa a margini irregolari

o dopo l’attacco → riduzione delle dimensioni / scomparsa

o

• → risalita della testa omerale con sclerosi subcondrale, < rima

Milwaukee shoulder

articolare, possibile danno strutturale osseo esteso ad acromion, processo coracoideo e

1/3 distale della clavicola

→ calcificazioni evidenti

ecografia, RM, TC prima della Rx

• FANS, colchicina, artrocentesi evacuativa, irrigazione con fisiologica, protesi

→ con

terapia sintomatica

Da evitare l’infiltrazione locale con corticosteroidi per la tendenza a favorire ulteriori calcificazioni o rottura dei

depositi calcifici presenti

SCLEROSI SISTEMICA (ScS)

• definizione: connettivite caratterizzata da fibrosi della cute e dei visceri con manifestazioni cliniche variabili e

decorso cronico; in base alle manifestazioni cliniche e alla prognosi se ne distinguono 4 categorie (LeRoy 1988):

sclerodermia prossimalmente a gomiti e ginocchia

ScS a sclerosi cutanea diffusa (dcScS) →

o Tipicamente si ha sclerosi distale che risale rapidamente verso tronco e volto, in associazione a diverse

manifestazioni da interessamento viscerale (→ prognosi peggiore)

sclerodermia distalmente a gomiti e ginocchia

ScS a sclerosi cutanea limitata (lcScS) →

o Di solito i pazienti hanno il fenomeno di Raynaud da lungo tempo prima di avere interessamento cutaneo

tipico della ScS limitato a dita (→ sclerodattilia), estremità distali e volto senza interessamento del tronco

e manifestazioni viscerali meno marcate rispetto a dcScS (→ prognosi migliore)

3 sottogruppi:

In questa forma rientrano

sdr CREST (possibile ma rara anche in dcScS) → importante calcinosi cutanea, fenomeno di

Raynaud, dismotilità esofagea, sclerodattilia e teleangectasie

ScS sine scleroderma → manifestazioni $piche della ScS senza interessamento cutaneo evidente

ScS intermedia → interessati gli arti distalmente e prossimalmente ma non il tronco

sclerodermia localizzata lineare o a chiazze (→ morfea)

o coesistenza di 2 connettiviti definite

ScS in overlap → (→ ScS + LES/polimiosite/AR/SS)

o

• epidemiologia: la ScS ha una prevalenza = 0.03% e un’incidenza variabile di 1-20/mln/aa, colpisce soprattutto le

donne in età fertile (3-15:1) e si presenta di solito nel periodo 20-40aa

La prognosi è peggiore per i neri (→ incidenza > bianchi) e per i maschi

• eziologia:

predisposizione genetica → la concordanza tra gemelli omozigoti è bassa (4%) ma l’incidenza è

o fortemente variabile tra le varie etnie e il rischio di avere altre patologie autoimmuni è aumentato

La ScS è una malattia multifattoriale legata a diverse alterazioni geniche concomitanti e individualmente

modeste dal punto di vista patogenetico: in studi diversi sono stati associati diversi geni, codificanti per

ACE, endotelina-1, NO-sintetasi, marcatori delle cc. B (es. CD19), chemochine e loro recettori, STAT4 e

IRF5 (→ mediatori della via dell’IFN), citochine (es. IL-1α, TGFβ, …), proteine della ECM (es. fibronectina,

fibrillina, proteine secretorie acide ricche in cisteina (SPARC), …), …

fattori ambientali:

o infezioni → HSV, CMV, Parvovirus B19, …

fattori occupazionali → silicio, resine epossidiche, polivinilcloruro, idrocarburi aromatici, …

farmaci → pentazocina, bleomicina, …

• 2

patogenesi: non è nota la catena di eventi alla base della patologia ma entrano in gioco linfociti T (T H

soprattutto) e B (→ flogosi, autoimmunità), cc. endoteliali (→ flogosi, vasculite, stato pro-coagulativo) e fibroblasti

I fibroblasti in ScS presentano un’aumentata velocità di trascrizione dei geni codificanti per collagene I-III ed altri

fenotipo

costituenti della ECM, citochine infiammatorie, fattori di crescita, recettori di membrana, … secondo un

slegato dai processi di limitazione e pro-apoptotici

Le alterazioni tipiche sono essenzialmente 3:

infiltrati infiammatori → soprattutto T 2 in sede peri-vascolare nelle fasi iniziali della malattia, cui si

o H

aggiungono cc. TCD8+, monociti/macrofagi, plasmacellule, mastociti, …

vasculopatia → danno endoteliale (→ < cc., apertura delle $ght junc$on, denudazione della membrana

o basale, …) e proliferazione intimale (→ iperplasia da accumulo di ECM, iperplasia delle cc. muscolari,

fibrosi avventiziale e peri-avventiziale → restringimento del lume) a carico di capillari e arterie di piccolo e

medio calibro + aterosclerosi accelerata dei vasi di calibro maggiore

fibrosi interstiziale → iperproduzione e accumulo di collagene I-III, fibronectina e glicosaminoglicani da

o parte dei fibroblasti, cui segue l’atrofia dei distretti coinvolti

• clinica: esordio:

o intervallo fra fenomeno di Raynaud e di altre

dcScS → (non sempre presente come per lcScS)

manifestazioni in genere breve (settimane o mesi), edema dei tessuti molli (→ puffy hands,

porzioni distali degli ar$ e volto),

prurito, impaccio nei movimenti, …) inizialmente distale (→

artralgie, debolezza muscolare, (→ sclerosi e atrofia)

Successivamente si avrà progressione delle manifestazioni cutanee con

interessamento di distretti corporei prossimali, oltre che coinvolgimento degli organi interni

Tipicamente l’interessamento sistemico (soprattutto polmonare e renale) evolve rapidamente

nei primi 4aa, ma se non si ha scompenso d’organo il quadro tende poi a stabilizzarsi

→ (→ ischemia cri$ca, ulcerazione e

fenomeno di Raynaud sempre presente e più grave

lcScS

acro-osteolisi delle dita), il quale precede le eventuali manifestazioni sistemiche di diversi aa

manifestazioni cliniche:

o → vasocostrizione episodica delle dita di mani e piedi (oltre che di punta

fenomeno di Raynaud

del naso e lobi delle orecchie) da inadeguata risposta a freddo, stress, vibrazioni, …

Si distinguono (→ → →

3 fasi del processo pallore (→ vasocostrizione) cianosi (→ ischemia)

e

eritema (→ iperemia reattiva da riperfusione)), in corso di ScS se ne hanno 2/3 quasi sempre

È importante distinguere il (3-5%

fenomeno di Raynaud primitivo dei sani / 15% delle donne dopo

→ esagerata risposta fisiologica) dal (→ ScS e altre

il menarca fenomeno di Raynaud secondario

connettiviti, disturbi ematologici, endocrini ed occupazionali, farmaci, …):

(F:M → assenza di segni o sintomi associati

fenomeno di Raynaud primitivo = 20:1)

all’anamnesi/EO, assenza di necrosi tissutale digitale, ulcerazioni o gangrena, familiarità

e comparsa in età giovanile, ANA e capillaroscopia negativi

Nel 10-15% dei casi è possibile la progressione in connettivite

(F:M → emergenza tardiva (> 30aa), gravità >

fenomeno di Raynaud secondario = 4:1)

(→ > 5-10/gg, prolungati e dolorosi), frequentemente associato a lesioni ischemiche e

infarti digitali, capillaroscopia anomala, auto-Ab positivi

→ 3 fasi in dcScS / 2 fasi in lcScS

cutanee

1) (solo → puffy hands, impaccio nei movimenti, edema

fase edematosa dcScS all’esordio)

non improntabile, cute tumida e poco estensibile

2) fase indurativa (sclerotica):

ispessimento cutaneo simmetrico che avanza dalle parti distali al tronco

o → cute secca e glabra

perdita degli annessi

o (→ < mobilità di palpebre, bocca, guance),

volto a “muso di topo” amimico

o labbra sottili (→ < apertura della rima orale (→

microchelia), microstomia),

naso appuntito → contratture fisse in flessione di dita

aderenza della cute ai tessuti sottostanti

o delle mani (→ polsi, gomiti e ginocchia

mano ad artiglio),

A livello delle aderenze profonde la pressione esercitata dall’osso sulla cute tesa

che possono infettarsi

determina l’emergenza di soluzioni di continuo

→ < estensione del collo

aderenza della cute al mm. platisma

o

3) → lassità, fragilità, perdita di consistenza,

fase atrofica ulcerazioni croniche in

(→ superficie estensoria IFP, faccia volare della

corrispondenza di prominenze ossee

punta delle dita, gomiti, malleoli, …) …

con infezione e possibile osteomielite,

Manifestazioni aggiuntive tipiche ma non esclusive dei diversi sottogruppi sono:

• dcScS: iperpigmentazione (melanodermia) → carnagione chiara

o ipopigmentazione (pseudo-vitiligo) → carnagione scura, con risparmio delle

o aree peri-follicolari (→ aspetto a “sale e pepe”)

• lcScS: teleangectasie a volto, mucosa orale e mani

o calcinosi → deposi$ cutanei e soHocutanei non dolenti di varie dimensioni

o composti da idrossiapatite di calcio (→ visualizzabili con Rx)

Si hanno frequentemente a polpastrelli, palmo delle mani, superfici estensorie

degli avambracci, olecrano e borse pre-patellari; l’ulcerazione da sfregamento

della cute ne determina il drenaggio (→ materiale bianco calcareo) con dolore e

infiammazione locale

sistemiche (50%):

• manifestazioni generali → astenia, facile affa$cabilità, depressione legata alle

manifestazioni della sclerodermia, calo ponderale, febbre (rara), …

• 3 fasi sequenziali

GI (90%) → (→ neuropatia autonomica (→ vasculopatia) →

fibrosi sostitutiva (soprattutto alla tunica muscolare) → atrofia di parete)

orofaringe → xerostomia, microstomia, periodontopa$a, …

o esofagopatia sclerodermica → ipotonia del SEI + ipomotilità dei 2/3 inferiori →

o reflusso gastro-esofageo (MRGE) cronico

Si avrà pirosi retrosternale, rigurgiti, disfagia bassa, esofagite peptica ed esofago

di Barrett (→ monitoraggio endoscopico), manifestazioni extra-esofagee

(→ raucedine, tosse cronica, polmonite ab ingestis, …), …

stomaco → dilatazione e gastroparesi → sazietà precoce, > MRGE,

o ectasia vascolare dell’antro gastrico (GAVE → emorragie GI ed anemia cronica)

tenue → ipomotilità → distensione e crampi addominali, diarrea

o cronica/intermittente da iper-crescita batterica, sdr da malassorbimento

(→ grassi, proteine, vit. B12/D, …)

crasso → ipomotilità → s$psi grave, incon$nenza fecale e prolasso rettale,

o emorragie GI (→ teleangectasie), diverticoli a base ampia (→ rara perforazione)

• polmonari → prima causa di morte in ScS, anche se può restare asintomatico fino ad

uno stadio già avanzato

pneumopatia interstiziale → significatività clinica nel 16-43% ma riscontro

o quasi sempre in HRCT e autopsia

polmonite interstiziale aspecifica (NSIP) → lesioni infiammatorie o

fibrotiche nella stessa fase evolutiva con distribuzione a chiazze o

diffusa → forma più frequente e a prognosi migliore

polmonite interstiziale classica (UIP) → lesioni a diverso stadio

evolutivo alternate a zone di parenchima normale

In HRCT si avranno 3 pattern fondamentali (→ vetro smerigliato, a favo d’api,

fibrosi lineare reticolare), mentre con BAL si potrà precisare la presenza e la

natura del processo infiammatorio in atto (→ alveolite eosinofila, neutrofila,

linfocitaria (→ prognosi più grave nelle prime 2))

hpt polmonare → vasculopatia delle art. polmonari di piccolo e medio calibro,

o soprattutto in pazienti con lcScS (10%) e fenomeno di Raynaud grave

→ (→

rare polmonite ab ingestis reflusso gastro-esofageo), emorragie

o (→

polmonari teleangectasie endo-bronchiali), bronchiolite obliterativa, reazioni

pleuriche, fibrosi della parete polmonare, pnx spontaneo, tossicità polmonare

da farmaci, > rischio di neoplasia, …

• cardiopatia sclerodermica primitiva (→ danno cardiaco diretto) o secondaria (→ hpt

polmonare e nefropatia sclerodermica)

pericardite acuta / cronica essudativa (raro il tamponamento cardiaco)

o accumulo di collagene + vasculopatia delle piccole art. coronarie miocardiche →

o fibrosi miocardica a chiazze di entrambi i ventricoli (≠ ateroscleroEca)

Si avranno aritmie sopra-ventricolari e ventricolari (→ morte improvvisa,

disturbi della conduzione), miocardiopatia restrittiva (→ scompenso diastolico),

disturbi valvolari, …

• vasculopatia obliterativa delle art. arcuate e inter-lobari

nefropatia sclerodermica →

(NON GN) → iperplasia iuxta-glomerulare → > renina e ANG → circolo vizioso fino alla

crisi renale sclerodermica (→ hpt maligna / normotensione (→ prognosi peggiore))

Si avrà retinopatia ipertensiva, cefalea, ictus, edema polmonare acuto, AKI oligurica

progressiva nei gg seguenti; saranno possibili anche CID (→ trombocitopenia) e anemia

emolitica micro-angiopatica

Gli ACE-inibitori a breve durata d’azione sono molto utili per migliorare la prognosi, ma

bisogna fare attenzione alla crisi indotta da dosi medio-alte di steroidi e FANS

• muscolo-scheletriche:

articolazioni (80-90%, soprattutto quelle delle mani):

o poliartralgie con o senza rigidità articolare

poliartrite simmetrica simil-reumatoide (10%) spesso associata a sdr

del tunnel carpale

sinovite sclerodermica → infiltrazione diffusa o in aggrega$ di monoci$

e depositi di fibrina sulla superficie (→ sfregamen$ al movimento)

• pattern fibrotico peri-articolare → sclerosi della cute e dei

tessuti circostanti → contratture in flessione fisse

• pattern infiammatorio simil-reumatoide

• pattern degenerativo simil-artrosico

osso → osteolisi di falangi terminali (→ acro-osteolisi), condili mandibolari,

o coste e porzioni distali delle clavicole

tendini → fibrosi estesa + adesione di guaine tendinee e fasce muscolari alle

o articolazioni colpite → sfregamenti e riduzione dei movimenti di gomiti, spalle,

ginocchia, polsi, …

muscoli:

o miopatia da disuso → lieve astenia

miopatia primitiva → astenia prossimale, lieve rialzo degli enzimi

polimiosite in overlap → presenza di Ab an$-PmScl (specifici)

• altro → sdr di Sjögren secondaria / fibrosi ghiandolare (→ xerostomia, xeroOalmia),

tiroidite autoimmune o da fibrosi tiroidea, neuropatia del trigemino, disfunzione erettile,

cirrosi biliare primitiva (→ sdr di Reynolds, rara), > rischio di tumore a polmone e

mammella, …

• i criteri classificativi sono 2

diagnosi: criterio maggiore / 2 criteri minori

LeRoy (1980): diagnosi per → considerate solo le manifestazioni

o tardive, esclusi alcuni pazienti (soprattutto lcScS), inclusi pazienti con quadri simil-sclerodermici

criterio maggiore → sclerodermia prossimale

criteri minori → fibrosi polmonare bibasale, sclerodattilia, erosioni o cicatrici digitali / perdita di

sostanza dai polpastrelli punteggio ≥ 9

ACR/EULAR (2013): positività per → diagnosi precoce

o ispessimento cutaneo prossimalmente a MCF → 9

ispessimento cutaneo delle dita:

puffy fingers → 2

sclerodattilia → 4

lesioni del polpastrello:

ulcere → 2

cicatrici/erosioni → 3

teleangectasie → 2

anomalie capillaroscopiche → 2

hpt polmonare e/o pneumopatia interstiziale → 2

fenomeno di Raynaud → 3

auto-Ab correlati alla ScS positivi → 3

La ScS è comunque da sospettare nei singoli casi per:

sclerosi cutanea simmetrica → DD con altre condizioni caratterizzata da sclerodermia (es. fascite

o eosinofila, malattia da cloruro di vinile, graft vs host disease cronica, sclero-mixedema, …), anche se di

solito non ci sono grosse difficoltà

Nel caso si valuteranno capillaroscopia, interessamento viscerale e auto-Ab tipici

fenomeno di Raynaud all’esordio → secondario a diverse condizioni

o auto-Ab e capillaroscopia negativi → esclusione ScS

auto-Ab e capillaroscopia positivi ma aspecifici → fenomeno di Raynaud secondario sospetto

auto-Ab e capillaroscopia specifici → ScS → necessarie indagini di impegno viscerale

esordio atipico (es. artropatia, miosite, pneumopatia, …) → ScS da prendere in considerazione in DD

o

I reperti tipici della malattia sono:

esami di laboratorio:

o auto-Ab → ANA (95%) con specificità nei diversi quadri clinici

• dcScS:

• Ab anti-Scl70 (DNA topoisomerasi I, 60%) → pneumopatia interstiziale, oltre che

interessamento cardiaco e renale (→ prognosi peggiore)

• Ab anti-RNA polimerasi III → nefropatia sclerodermica

• Ab anti-U3-RNP (fibrillarina) → impegno cardiaco e polmonare

• lcScS:

• Ab anti-centromero (60-70%) → ischemia digitale e calcinosi con

interessamento viscerale limitato (→ prognosi migliore)

• Ab anti-PM-Scl → polimiosite in overlap

• ScS in overlap → Ab anti-U1-RNP

anemia:

• normocitica/microcitica → infiammazione cronica

• sideropenica → emorragie GI

• macrocitica → malassorbimento di vit. B12/fola$ da ipercrescita baHerica intes$nale,

farmaci (es. MTX, agenti alchilanti, …)

• emolitica micro-angiopatica + piastrinopenia + iperazotemia, ipercreatininemia,

proteinuria, ematuria, iper-reninemia → crisi renale sclerodermica

> indici di colestasi → cirrosi biliare

> fosfatasi alcalina → malassorbimento vit. D

> enzimi muscolari → miosite

capillaroscopia periungueale (→ stereomicroscopio a luce incidente su cute con goccia di cedro applicata)

o → scleroderma pattern

ectasie capillari irregolari

edema interstiziale

megacapillari

sovvertimento architettonico della rete microvasale periungueale

ridotta densità vasale → possibili aree avascolari e di necrosi se non bilanciato dal processo di

neoangiogenesi (→ ScS aggressiva)

neoangiogenesi (→ risposta alla progressiva devascolarizzazione) → aspeHo vario dei neovasi

fluorangiografia cutanea (→ iniezione ev in bolo di fluorescina sodica 20% (1.5-2mL) e osservazione dei

o capillari periungueali con videomicroscopio a fluorescenza → studio quantitativo della permeabilità

permeabilità >> da cedimento della barriera endoteliale,

cutanea) → visualizzabile prima delle anomalie

capillaroscopiche

interessamento viscerale → Rx torace e HRCT, Rx GI con pasto/clisma baritato, PFR, ECG, ecocardiografia,

o cateterismo cardiaco dx, …

• DD: lesioni della fase edematosa:

o scleredema di Buschke (→ ispessimento cutaneo di dorso/collo in corso di diabete nelle sedi di

pregressa infezione superficiale) → risparmia$ mani e piedi

scleromixedema (→ deposizione di mucina con cute a buccia d’arancia) → > IgG sierici

lesioni della fase indurativa:

o fascite eosinofila (→ rapido indurimento della cute con pelle a buccia d’arancia o acciottolata) →

interessamento viscerale raro, fenomeno di Raynaud, dattilite e ANA assenti

Questa patologia si associa inoltre in fase acuta a iper-eosinofilia e alla biopsia cutanea a tutto

spessore si può individuare l’infiltrato eosinofilo della fascia muscolare

accompagnare o precedere il mieloma multiplo

Si tratta con corticosteroidi e può

altre → amiloidosi, porfiria cutanea tarda, fenilchetonuria, sdr da carcinoide, GVHD, …

• terapia → azione sulle tappe fondamentali della patologia

farmaci vasoattivi

fase vascolare → (es. iloprost, Ca-antagonisti, ACE-inibitori (→ crisi renale

o educazione del paziente

sclerodermica), …), oltre che (→ evitare traumi e freddo)

farmaci immunosoppressori

fase immunitaria → (es. CsA, MTX, ciclofosfamide, …)

o farmaci anti-fibrotici

fase fibrotica → (es. D-penicillamina), anche se risultati buoni solo in vitro

o plasmaferesi, farmaci procinetici

In associazione possono essere utili (es. metoclopramide, eritromicina, … →

cicli di antibiotici

esofagopatia sclerodermica e > svuotamento gastrico), (→ sovracrescita baHerica intes$nale),

antiacidi ed inibitori della pompa protonica corticosteroidi

(→ reflusso), (→ artri$, miosi$, tendini$, sierosi$, …

ma non a dosi elevate in quanto possono innescare la crisi renale sclerodermica), …

LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO

• definizione: malattia infiammatoria cronica ad eziologia multifattoriale e patogenesi autoimmune (→ LES

prototipo delle malattie autoimmuni sistemiche)

Viene compreso nelle connettiviti sistemiche, famiglia eterogenea di malattie autoimmuni sistemiche che

comprende LES, sdr di Sjögren, APS, ScS, miositi, MCTD, UCTD e connettiviti da overlap: anche se distinguibili dal

punto di vista clinico, queste entità si presentano sempre come poliartralgie/poliartrite non erosiva, di solito non

sintomi

severa, intermittente o cronica e associate a fenomeno di Raynaud secondario, oltre ad avere

(→ fotosensibilità e rash cutanei, xerostomia e xeroftalmia, eventi trombotici giovanili e aborti spontanei, …) e

alterazioni di laboratorio comuni (→ leuco-linfopenia, piastrinopenia, ipocomplementemia, iper-γ-globulinemia

DD con le altre artriti per questi importanti fattori!), anamnesi familiare positiva per

policlonale ≥ 1.8, ANA+ →

malattie autoimmuni, netta prevalenza nelle donne in età giovanile

• epidemiologia: il LES ha una prevalenza = 0.07% (30/100000), colpendo prevalentemente le donne (9:1) con un

picco di incidenza a 15-40aa e nei neri

• eziologia: il LES è una patologia multifattoriale che vede implicati diversi fattori

predisposizione genetica → concordanza tra gemelli omozigoti del 25-50% e solo del 5% negli eterozigoti,

o oltre che forte differenza nella prevalenza tra le etnie

Diversi sono i geni che predispongono all’insorgenza del LES, coinvolgendo:

HLA classe II (es. -DR2/3, -DQ → codifica di glicoproteine sulle cc. immunitarie) e HLA classe III

(es. C1q, C2, C4 → sequenza iniziale del complemento)

immunità innata → STAT4, IRF5, IRAK1, TNFA1P3, PTPN22, … → via dell’IFNα coinvolta

vie di segnalazione linfocitaria → HLA-DR2/DR3, PTPN22, PDCD-1, Ox40L, BANK-1, LYN, BLK, …

clearance delle cc. apoptotiche o degli immunocomplessi → C1q, C4A, FCGR3A, CPT, ITGAM, …

aderenza dei neutrofili funzione endoteliale

(→ ITGAM) e (→ TREX-1)

apoptosi → Bcl-2 (→ inibente → >), Fas (→ favorente → <), …

Rari difetti monogenici si associano ad un rischio molto alto di sviluppare LES (< 5% → C1q/r/s, C2, C4A,

TREX-1 (→ cromosoma X), …), mentre alcuni polimorfismi come STAT4 e CTLA4 si associano a diverse

condizioni autoimmuni oltre che a patologie più gravi

Diverse combinazioni genetiche influenzano quindi le risposte immunitarie, le quali determineranno lo

sviluppo di una malattia autoimmune se esagerate e/o prolungate e/o non regolate adeguatamente

fattori ormonali → sesso femminile e uomini con sdr di Klinefelter maggiormente a rischio, oltre che

o evidenza di soppressione del testosterone e livelli elevati di 16-α-idrossiestrone nei maschi affetti

Da un lato gli estrogeni determinano un’amplificazione della risposta immunitaria (→ attivazione e

sopravvivenza di linfociti T/B dal legame dell’estradiolo con i recettori di queste cc.), dall’altro geni sul

cromosoma X probabilmente non silenti (es. TREX-1) influenzano il rischio di sviluppare LES

presenza di alterazioni ipotalamo-ipofisarie

In aggiunta in pazienti con LES è stata dimostrata la

fattori ambientali:

o raggi UV → apoptosi cc. cutanee / alterazione di DNA e proteine intracellulari (→ Ag, es. Ro/SSA)

→ attivazione del LES nel 70% dei casi

infezioni (es. EBV → Ag ≈ spliceosomi umani (RNA/proteine) spesso riconosciuti da Ab del LES)

farmaci (es. antiepilettici (soprattutto carbamazepina), α-metildopa, anestetici, sulfasalazina

(→ controllo in corso di terapia delle SpA), anti-TNFα (raro ma possibile), …) → Ab anti-istoni →

LES da farmaci, di solito scompare sospendendo la terapia in quanto non viene indotto il

processo patogenetico autoimmune

fumo, esposizione prolungata alla silice, …

• patogenesi: l’associazione di tutti i fattori predisponenti determina diversi eventi chiave

ridotta clearance di immunocomplessi e Ag delle cc. apoptotiche → produzione conEnua e persistenza di

o auto-Ab, i quali andranno ad attivare il processo autoimmune

DNA degli immunocomplessi, RNA virale, auto-Ag RNA/proteine, … → attivazione delle cc.

o dell’immunità innata mediata da elementi nucleari

ridotta soglia di attivazione linfocitaria

o inefficacia della risposta T → deregolazione delle cc. T e iperattività delle cc. B

o REG

La risposta T è inefficacie anche a causa dell’incapacità delle cc. NK di produrre citochine inducenti

REG

quali TGFβ e IL-2

sostanze pro-infiammatorie chiave → IFNα (→ up-regulation dei geni IFN-relati), TNFα, IL-17, interazione

o stimolatore dei linfociti B / fattore di attivazione dei linfociti B (BLyS/BAFF), IL-10, …

In questo contesto il danno è indotto in 3 tappe fondamentali:

a) auto-Ab → danno principalmente B-mediato

reazione di tipo III → auto-Ab complessati che si depositano nei tessuti, causando flogosi

attraverso chemiotassi e attivazione del complemento

Questo processo è alla base della maggior parte delle lesioni viscerali (es. nefrite lupica)

reazione di tipo II → citolisi e danno diretto degli auto-Ab (es. emolisi)

penetrazione di alcuni auto-Ab in cc. viventi

(es. Ab anti-dsDNA/nRNP) → effetti funzionali

b) iperattività linfocitaria:

attivazione policlonale delle cc. B

risposta delle cc. B indotta dall’Ag (T-dipendente) → T 2 maggiormente coinvolti attraverso la

H

produzione di citochine chiave (es. IL-6, IL-10) ma coinvolti anche T 1

H

c) alterazioni della regolazione della risposta immunitaria:

funzione regolatrice:

• cc. T → alterazione di T suppressor e T helper

• cc. NK → stimolazione diretta delle cc. B ad attivarsi in plasmacellule

• cc. TCD4+ → ridotta produzione di TGFβ, fattore che agisce su cc. NK e cc. TCD8+ e

induce indirettamente l’inibizione delle cc. B

tolleranza immunitaria → nel LES c’è una ridotta tolleranza per il self

network idiotipico → normalmente vi è una risposta anti-idiotipica che inibisce secondo un

feedback negativo la produzione di auto-Ab se già presenti in circolo

Nel LES sembrerebbe esserci una soppressione di questa risposta anti-idiotipica

clearance degli ICC → difeJo nel LES

• il LES

clinica: il quadro generale è molto complesso e le manifestazioni varie, ed è importante tenere presente che

è una malattia intermittente anche se in alcuni distretti è sempre lievemente attiva

(→ LES attivo/inattivo)

(→ cronica, es. artrite, nefrite lupica (→ biopsia renale essenziale per il monitoraggio della terapia), …)

L’efficacia delle terapia più recenti ha permesso di allungare la sopravvivenza a lungo termine, un tempo gravata

forte incremento

dalle gravi infezioni che si presentavano per l’immunosoppressione: questo ha determinato un

dei casi con manifestazioni cliniche legate al danno della malattia prolungata (es. aterosclerosi precoce), le quali

molto rara la remissione completa permanente

condizionano fortemente la prognosi e rendono

All’esordio il LES può interessare 1+ apparati per poi estendersi; tipicamente a fasi di attività seguono periodi di

relativa inattività caratterizzati però sempre da sintomi generali (→ astenia, mialgie/artralgie, febbre, calo

ponderale, …), ma in alcuni casi è possibile una forma grave e fulminante

Le manifestazioni tipiche coinvolgono diversi apparati:

cutanee (80-90%) → classificazione di Gillian

o lesioni malattia-specifiche → lupus cutaneo (CLE):

• lupus cutaneo acuto (ACLE) → assenza di esiti, sempre associato al LES

localizzato → rash malare (a “farfalla”) a livello di regioni malati e dorso del

o naso, di solito da esposizione al sole

generalizzato → eritema morbilliforme diffuso

o

• lupus cutaneo subacuto (SCLE) → aree fotoesposte (es. spalle, braccia, tronco, collo, …),

di solito senza esiti, spesso associato ad Ab anti-Ro/SSA e nel 50% dei casi a LES

SCLE anulare policiclico → lesioni anulari

o SCLE psoriasiforme → placche papulo-squamose

o

• lupus cutaneo cronico (CCLE) → evoluzione in LES in < 10%

lupus discoide (“classico”) → placche eritematose circolari a margini definiE a

o livello di cuoio capelluto, volto, collo, … che evolvono in un’area eritematosa

dura con area centrale di atrofia cicatriziale (→ alopecia cicatriziale)

localizzato o generalizzato

Può essere (→ testa e collo) (→ sopra e soJo il collo)

ipertrofico (verrucoso)

o panniculite lupica

o lupus pernio → chiazze eritematose rilevate a superficie liscia, senza cheratosi e

o atrofia cicatriziale

lupus tumidus → prevalenza dell’eritema sulle altre manifestazioni

o LE mucoso → lesioni non dolenE sopraJuJo alla mucosa orale

o overlap lupus discoide / lichen planus

o

lesioni non malattia-aspecifiche:

• malattia vascolare:

fenomeno di Raynaud

o vasculite → ulcere cutanee, livedo reEcularis

o leucocitoclastica → porpora palpabile, orticaria vasculitica

o periarteritis nodosa-like

o vasculopatia

o teleangectasia periungueale

o livedo reticularis

o erytromelalgia

o alopecia non cicatriziale (reversibile) → riacuEzzazioni di malaQa o alcune

o settimane dopo

lupus hair → capelli soQli ed indeboliE sopraJuJo anteriormente, possibile

o durante una riacutizzazione

telogen effluvium

o

• sclerodattilia

• noduli reumatoidi

• calcinosi cutanea

• lesioni bollose non LE-specifiche → epidermolisi bollosa, morbo di Duhring, pemfigo

eritematoso, pemfigo bolloso, porfiria cutanea tarda

• orticaria

• mucinosi papulo-nodulare

• anetodermia (cutis laxa)

• acanthosis nigricans

• ulcere agli arti inferiori

• lichen planus

importante fattore prognostico

renali (50%) → (→ necessario monitoraggio della funzionalità renale

o (→ esami urine e sangue ogni 3 mesi) e biopsie seriate → valutazione dell’attività di malattia)

La classificazione ISN (International Society of Nephrology) / RPS (Renal Pathology Society), simile a quella

formulata dall’OMS ma con l’aggiunta dell’eventuale attività o cronicità di malattia, permette di valutare

la prognosi e decidere quanto aggressiva deve essere la terapia:

1) classe I → nefrite lupica mesangiale minima (malattia glomerulare minima): glomeruli normali al

microscopio ottico, ma depositi mesangiali all’immunofluorescenza

Non si associa ad alcuna alterazione clinica o laboratoristica

2) classe II → nefrite lupica proliferativa mesangiale: espansione mesangiale alla microscopia ottica

con depositi mesangiali visibili e ipercellularità puramente mesangiale

Si associa a lieve proteinuria e modeste alterazioni del sedimento urinario

3) classe III → nefrite lupica focale: < 50% dei glomeruli coinvolti da ipercellularità segmentale e

necrosi, con depositi mesangiali e sub-endoteliali

III (A) → lesioni aQve → nefrite lupica proliferativa focale

III (A/C) → lesioni aQve e croniche → nefrite lupica proliferativa e sclerosante focale

III (C) → lesioni croniche con cicatrici glomerulari → nefrite lupica sclerosante focale

Si associa a proteinuria raramente nefrosica, alterazioni del sedimento urinario e raramente

alterazioni della funzionalità renale

4) classe IV → nefrite lupica diffusa: ≥ 50% dei glomeruli coinvolti da ipercellularità

segmentale/globale, necrosi e semilune, con sclerosi, atrofia e fibrosi variabili e depositi

mesangiali e sub-endoteliali

IV-S → nefrite lupica segmentaria diffusa → < 50% dei glomeruli coinvolti ha lesioni

segmentarie (→ < 50% della matassa glomerulare coinvolta)

IV-S (A) → nefrite lupica proliferativa segmentaria diffusa

o IV-S (A/C) → nefrite lupica proliferativa e sclerosante segmentaria diffusa

o IV-S (C) → nefrite lupica sclerosante segmentaria diffusa

o

IV-G → nefrite lupica globale diffusa: ≥ 50% dei glomeruli coinvolti ha lesioni globali

IV-G (A) → nefrite lupica proliferativa globale diffusa

o IV-G (A/C) → nefrite lupica proliferativa e sclerosante globale diffusa

o IV-G (C) → nefrite lupica sclerosante globale diffusa

o

Si associa a proteinuria spesso nefrosica, ematuria, hpt e IRC progressiva

5) classe V → nefrite lupica membranosa: ispessimento generalizzato dei capillari glomerulari, con

depositi mesangiali e sub-endoteliali e possibile associazione con lesioni delle classi III/IV

Si associa a sdr nefrosica e IRC progressiva a lenta evoluzione

6) classe VI → nefrite lupica sclerotica avanzata: ≥ 90% dei glomeruli globalmente sclerosati e

inattivi (→ glomeruli ialini, atrofia tubulare, fibrosi interstiziale, rari o assenti depositi)

Si associa ad IRC dialitica

Il rischio di IRC dialitica è molto elevato per riscontro delle classi III, IV o V con lesioni tipiche III/IV: in

la terapia immunosoppressiva dovrà essere aggressiva, a differenza delle classi I/II/VI

questi casi

Il 15-20% dei soggetti con nefrite lupica svilupperà IRC di grado variabile, con > rischio per positività a

fattori prognostici negativi demografici (→ maschi, neri), clinici (→ hpt, elevata aQvità della patologia,

fallimento terapeutico, gravidanza, …), laboratoristici (→ > creatinine all’esordio, sdr nefrosica

persistente, ipocomplementemia ingravescente, Ab anti-dsDNA ad alto titolo, …) e istologici (→ indice di

attività elevato, necrosi fibrinoide, …)

neurologiche (20-80%) → LES neuro-psichiatrico (NPSLE), il quale comprende una serie di manifestazioni

o neurologiche (→ SNC/SNP) e psichiatriche che si presentano singolarmente o variamente combinate

Nel 40% dei casi si manifestano prima del LES, e nel complesso si possono avere disturbi diffusi

(più frequenti → psicosi, ansia, depressione, stato confusionale, cefalea, corea, deficit cogniEvi, …) o

disturbi focali (→ ictus, mielite trasversa, epilessia, … tipicamente da APS o vasculite) ≥ 1/19 sdr

La diagnosi di NPSLE è possibile attraverso la classificazione ACR (1999 → posiEvità per

neuropsichiatriche + ≥ 3/11 criteri ACR per LES):

• SNC: manifestazioni neurologiche:

o malattia cerebrovascolare (5-15%)

sdr demielinizzante

disordini del movimento (es. corea (1-4%))

mielite trasversa (< 1%)

meningite asettica

convulsioni (10-20%)

cefalea (50%) / emicrania (25-50%) / hpt endocranica benigna

manifestazioni psichiatriche:

o stato confusionale acuto (30%)

psicosi (5-30%)

disturbi dell’umore (50%)

ansia (50%)

deficit neurocognitivi (21-66%)

• SNP: sdr di Guillain-Barré → polineuropaEa acuta infiammatoria demielinizzante

o mononeuriti singole/multiple

o polineuropatie (2-21% assieme a sdr di Guillain-Barré e mononeuriti)

o disordini SNA (2-13%)

o plessopatie

o neuropatia dei NC (3-16%)

o miastenia gravis (rara) → aggressione Ig-mediata della giunzione neuromuscolare

o

La patogenesi delle manifestazioni neuropsichiatriche è legata a diverse condizioni:

ischemia/trombosi (→ APS)

vasculopatia cerebrale:

• “bland vasculopathy” → fibrosi obliterativa dell’intima non infiammatoria, conseguente

ad APS, depositi intracellulari, IL-1 (→ aQvazione endoteliale), C3a/C5a e leucotrombi

• microemboli (→ endocardite di Libman-Sacks, placche carotidee, …)

• emorragia subaracnoidea/intracerebrale/subdurale (0.4-7%)

• vasculite (rara)

auto-Ab:

• Ab anti-neuroni → deficit cogniEvi

• Ab anti-proteina ribosomiale → psicosi, depressione

• aPL → legame con i neuroni → depolarizzazione

• Ab anti-dsDNA → pentapeptide costituente il recettore per glutammato

disfunzione plessi coroidei

citochine locali neuro-lesive → IL-1, IL-6, IFNα

oculari → sdr di Sjögren secondaria, vasculite retinica e neurite ottica (→ possibile cecità), danno retinico

o correlato alla terapia con antimalarici (→ monitoraggio), cataraJa e glaucoma da glucocorEcoidi


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DETTAGLI
Esame: Reumatologia
Corso di laurea: Corso di laurea in biotecnologia (Facoltà di Agraria, di Medicina Veterinaria, di Medicina e Chirurgia, di Scienze Matematiche, Fisiche e Naturali)
SSD:
Università: Udine - Uniud
A.A.: 2015-2016

I contenuti di questa pagina costituiscono rielaborazioni personali del Publisher bearzot.luca di informazioni apprese con la frequenza delle lezioni di Reumatologia e studio autonomo di eventuali libri di riferimento in preparazione dell'esame finale o della tesi. Non devono intendersi come materiale ufficiale dell'università Udine - Uniud o del prof De Vita Salvatore.

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