Lezioni, Nefrologia

NEFROLOGIA

GLOMERULONEFRITI

processi infiammatori che colpiscono prima i glomeruli e successivamente gli

Gruppo di malattie renali caratterizzate da

altri componenti del tessuto renale; sono la terza causa di IRC dialitica (dopo diabete e hpt arteriosa) e conseguono nella

maggior parte dei casi a processi autoimmuni

Il processo patogenetico alla base del danno autoimmune consiste in una serie di fasi:

1) deposito renale di immunocomplessi circolanti e/o formazione in sito degli stessi

attivazione del complemento e infiltrazione leucocitaria

2) → flogosi

danno glomerulare

3) → proteinuria (in aumento)

4) riassorbimento delle proteine urinarie da parte delle cc. tubulari

produzione locale di mediatori della flogosi

5) (MCP-1, osteopontina, RANTES) → infiltrato tubulo-interstiziale

transdifferenziazione delle cc. tubulari in fibroblasti interstiziali

6) → fibrosi progressiva

primitive secondarie, sdr nefritica sdr nefrosica

Le GN si distinguono in e ma clinicamente si manifestano o in o in

SDR NEFRITICA

• patogenesi: si ha una vasculite focale che si instaura rapidamente e che determina sclerosi precoce dei capillari

macroematuria con proteinuria modesta in quanto si ha sclerosi rapida)

glomerulari (→

• manifestazione clinica: oliguria, ritenzione idro-salina, hpt V-dipendente, edema alle zone lasse della cute (es.

macroematuria

borse sotto gli occhi),

• dati di laboratorio: proteinuria < 3g/die, GFR <, creatininemia >

SDR NEFROSICA

• patogenesi: viene a mancare la funzionalità del podocita (permeabilità selettiva, protezione dei capillari

glomerulari, rimodellamento della membrana basale glomerulare, endocitosi di alcune proteine filtrate) secondo

uno dei tre gruppi di podocitopatie:

I. alterazione anatomica dei podociti e del diaframma

II. riduzione del numero dei podociti

III. proliferazione dei podociti con collasso della matassa glomerulare

In tutti i casi si avrà perdita di proteine a causa dell’alterata distribuzione delle cariche anioniche sulla barriera

glomerulare e dell’alterazione anatomica dei pori (→ passaggio di proteine > 150kDa)

• manifestazione clinica:

edema: conseguente all’aumentato riassorbimento di sodio a livello del tubulo distale e non alla

o ipoalbuminemia (compensata entro certi limiti dall’incrementata produzione epatica)

La ritenzione sodica consegue ad una ridotta risposta tubulare al peptide natriuretico atriale (ANP),

dovuta all’aumentata attivazione della fosfodiesterasi renale con aumentata digestione enzimatica del

cGMP (secondo messaggero dell’ANP)

Il fatto che l’ipoalbuminemia non determina l’edema è confermato da ≠ osservazioni: il V plasmatico è

normale o aumentato, l’ANP è elevato, la natriuresi non migliora bloccando il SRAA, l’edema non si

osserva per proteinuria elevata e in assenza di ritenzione sodica

proteinuria nefrosica (> 3,5g/die, 0,05g/Kg/die nel bambino) con Alb >> 20-25% proteine totali

o ipoalbuminemia (< 2,5g/dL) secondaria all’incapacità compensatoria del fegato rispetto alla proteinuria;

o 0,8mg% ogni gr di Alb in meno),

si associa a ipocalcemia totale (< ed è bene chiedere il Ca ionizzato per

sapere se il paziente necessita somministrazione

dislipidemia: ipercolesterolemia (→ > sintesi epatica da perdita renale dei fattori regolatori) e

o ipertrigliceridemia (→ sostituzione dell’Alb), con conseguente aspetto lattescente del siero

• dati di laboratorio: proteinuria nefrosica (> 3,5g/die), iper-α2-globulinuria, ipo-γ-globulinemia, ipoalbuminemia

iperlipidemia, ipocalcemia totale con normale Ca ionizzato, ipoproteinemia lipiduria

(< 2,5g/dL), (< 5g/dL),

• complicanze:

ritenzione sodica → anasarca con versamento pleurico e pericardico

o perdita dei fattori della coagulazione aumento di fattori

(antitrombina III, fibrinogeno, fattori IX/XII, …) +

o pro-coagulanti (proteina C, proteina S, …) → trombosi spontanea

dislipidemia + danno endoteliale > viscosità del sangue

→ (→ trombosi, aterosclerosi accelerata)

o perdita urinaria di alcuni metalli (Fe, Zn, Cu) → anemia microcitica ipocromica resistente alla terapia

o marziale, ritardata cicatrizzazione delle ferite (Zn)

perdita della globulina che lega il colecalciferolo deficit acquisito di 25-idrossicolecalciferolo

→ →

o iperparatiroidismo secondario + < assorbimento del Ca intestinale → osteomalacia e osteite fibrosa

ipo-γ-globulinemia → > incidenza infezioni

o

• diagnosi differenziale:

macroematuria → calcoli urinari, TBC renale (→ pH acido, non basico come per le altre IVU), neoplasie

o renali/vie urinarie/vescica/prostata (→ citologico), patologie ginecologiche (→ contaminazione)

proteinuria → scompenso cardiaco congestizio, neoplasie, TBC renale, sforzo/ortostatismo (fisiologica),

o proteinuria mai > 2g/die + Alb ≈ 20-25% proteine totali)

nefropatie tubulo-interstiziali (→

• terapia: dieta iposodica (< 3g/die) diuretico dell’ansa (furosemide)

ritenzione idro-salina (→ edemi) → +

o I diuretici dell’ansa vengono normalmente trasportati fino al glomerulo dall’Alb e filtrati nel momento

in cui si slegano, ma in una sdr nefrosica l’Alb presente nel filtrato glomerulare sequestrerà un’ampia

percentuale del farmaco e si avrà una ridotta concentrazione in forma libera (attiva)

Nel paziente con sdr nefrosica saranno necessarie dosi elevate di diuretico, di meno nel cirrotico (→ < Alb

prodotta); si dovrà anche tenere conto della concentrazione ematica di farmaco in forma libera per

saturazione dei siti di legame per dosaggi relativamente bassi),

albuminemia < 2g/dL (→ il quale si

andrà a depositare soprattutto a livello di orecchio medio e vestibolo (→ sordità, vertigini)

l’eliminazione di liquidi potrebbe attivare i meccanismi di

Bisogna tenere conto anche del fatto che

compenso nel momento in cui il trasudato dell’edema non riesca a compensare la deplezione

volumetrica (→ il diuretico dovrà eliminare al massimo 0,5L/die)

FANS ACE-inibitori

proteinuria → + (anti-ipertensivi che riducono la permeabilità glomerulare spostando

o azione anti-proteinurica dopo almeno 28gg)

le cariche anioniche in soggetti normotesi →

Gli ACE-inibitori agiscono riducendo la GFR (< 50mL/die), ma questa è una terapia temporanea

anticoagulanti orali (dicumarolo),

trombosi spontanea → NON eparina (manca il mediatore molecolare

o del farmaco, ossia l’Alb)

infusione di Alb sintetica SOLO in corso di ipovolemia sintomatica,

ipoalbuminemia → in quanto

o verrebbe persa rapidamente con le urine e potrebbe dare scompenso cardiaco ed edema polmonare acuto

dieta ipolipidica farmaci ipolipidemizzanti

dislipidemia → + (statine (meglio atorvastatina in sdr

o non devono essere usati

nefrosica → < proteinuria come effetto aggiuntivo) → colesterolo, fibrati → TG:

assieme (→ miopatia grave e rabdomiolisi))

terapia farmacologica a seconda del referto della biopsia renale

GN alla base →

o

GLOMERULONEFRITI PRIMITIVE con sdr nefritica

GN acuta post-streptococcica (proliferativa essudativa)

• incidenza: 7 casi pmp, colpisce soprattutto nell’infanzia ed è più frequente nei Paesi sottosviluppati

• patogenesi: elevate

in corso di infezione da streptococchi β-emolitici (gruppo A → faringi8, derma88) si hanno

quantità di proteina M, Ag che induce una risposta Ig-mediata massiva e formazione di immunocomplessi

Gli immunocomplessi circolanti o in sito si depositano in sede sotto-epiteliale (tra podociti e membrana basale),

inducendo un processo flogistico a livello glomerulare

• manifestazione clinica: i sintomi si hanno dopo un periodo di latenza di 7-10gg dall’infezione streptococcica

contrazione della diuresi (oliguria → anuria di breve durata (massimo 1gg))

o macroematuria microematuria

(nel bambino → urine color coca-cola) o (nell’adulto e nell’anziano)

o edema sotto-palpebrale (più frequente nel bambino)

o hpt arteriosa non essenziale lieve o moderata nella fase iniziale (→ contrazione della diuresi)

o scompenso cardiocircolatorio (→ dispnea, tosse stizzosa, turgore giugulare, …) nell’anziano

o encefalopatia (→ cefalea, confusione mentale, sonnolenza, convulsioni) nel bambino

o

• dati di laboratorio: macroematuria, proteinuria ipercreatininemia,

(di solito < 1g/die, mai > 3g/die),

ipocomplementemia parziale positività al

(C3 → ≠ GN lupica, nella quale si ha ipocomplementemia totale),

tampone faringeo per streptococchi in molti casi

• biopsia renale: ipercellularità mesangiale ed endoteliale con occlusione del lume dei capillari glomerulari, depositi

a “gobba” sotto-epiteliali, glomeruli aumentati di volume

• complicanze: nel 90% dei casi dell’infanzia si ha remissione completa, mentre in 1/6 dei casi dell’adulto si avrà IRC

• terapia: antibiotici

infezione → (penicilline, eritromicina), i quali però non risolvono la GN

o riposo, controllo dei valori pressori, dieta iposodica

sintomi →

o

GN rapidamente progressiva (GN-RP)

• incidenza: 0,6-0,9 casi/100000 abitanti

• patogenesi: ad una causa scatenante (solventi organici, farmaci, infezioni, …) segue l’aggressione glomerulare

scollamento dell’endotelio dalla membrana basale e

mediata da linfociti T e macrofagi, i quali determineranno

rottura di quest’ultima con conseguente passaggio di fibroblasti e leucociti nello spazio del Bowman

La risposta flogistica determina la proliferazione extra-capillare delle cc. epiteliali nello spazio del Bowman con

conseguente formazione massiva di semilune fibrose che impediscono la filtrazione glomerulare; la vasculite alla

base di questa grave forma di nefrite è determinata da una serie di patologie, suddivisibili in 3 gruppi:

Ab anti-MGB (membrana basale) circolanti che si depositano a livello di interstizio

I. gruppo 1 (10-30%) →

glomerulare; si distingue dalla sdr di Goodpasture per la mancanza di emorragie polmonari

depositi granulari di IgG e complemento sulla membrana basale e nel mesangio

II. gruppo 2 (20-30%) →

Ab anti-ANCA circolanti diretti contro l’endotelio

III. gruppo 3 (50%) →

• manifestazione clinica: macroematuria, oliguria, hpt lieve, edemi, malessere, febbre artralgie

e sono i sintomi

più frequenti ma possono anche non presentarsi

Nel giro di 1 mese si avrà un’obliterazione massiva dei glomeruli, il che determina un rapido deterioramento della

funzione renale (→ ipercreatininemia, anuria) senza proteinuria (→ obliterazione del glomerulo senza filtraggio, se

si presenta significa che c’è stata una disostruzione)

• complicanze: la funzione renale viene persa rapidamente senza una terapia immediata, e comunque meno del

10% dei pazienti non incorre in IRC dialitica

• terapia: boli di corticosteroidi, plasmaferesi immuno-soppressori,

consiste in e ma nella maggior parte dei casi si

dialisi con filtri biocompatibili

dovrà ricorrere alla (→ evitare attivazione leucocitaria con vasculite >)

GN a depositi mesangiali di IgA (di Berger)

• incidenza: è la più frequente GN primitiva;

8-9 casi pmp all’anno, se ne distinguono una forma familiare

(→ prognosi peggiore) e una forma sporadica, ed è quindi necessario praticare un esame a tutti i componenti

della famiglia del paziente con GN di Berger ai fini prognostici e terapeutici

• patogenesi: un processo infettivo a carico delle mucose è molto spesso alla base della fase attiva della malattia,

produzione massiva di IgA1 polimeriche da parte di mucosa e midollo

ma nel complesso questa GN è data da

osseo con attivazione dei linfociti T-helper (sempre presenti nel siero di questi pazienti)

Le IgA polimere saranno aumentate anche in corso di patologie quali morbo celiaco (→ > assorbimento) e

cirrosi epatica (→ < catabolismo); in tutti i casi si avrà deposito mesangiale di IgA1 polimeriche alterate: queste

molecole sono anioniche, ricche di catene leggere e povere di galattosio

Il deficit di galattosio sembrerebbe essere alla base della patogenesi di questa GN, in quanto determina sulle IgA1

alterata struttura (→ produzione IgG anti-IgA1 con sistema immunitario iperattivo), aumentata capacità

aggregante (→ deposito renale di immunocomplessi), ridotto catabolismo epatico e aumentata capacità di

interazione con le strutture glomerulari glomerulo

La deposizione di immunocomplessi IgA1 a livello renale indurrebbe la lisi delle cc. mesangiali con conseguente

proliferazione cellulare, accumulo di matrice mesangiale e sclerosi fibrosa

• manifestazione clinica: macroematuria episodica (1+gg) intervallata da periodi di microematuria (settimane o

l’esordio è tipicamente intra-infettivo

mesi); (h o gg dopo l’infezione, ≠ dalle GN post-infettive che hanno periodi

si può associare o meno a proteinuria

di latenza di 7-10gg) e (→ sclerosi)

• dati di laboratorio: IgA sieriche >, complementemia nella norma proteinuria da assente a grave

(≠ GN lupica), a

seconda del grado di interessamento glomerulare

• complicanze: questa patologia ha un decorso lento e graduale verso l’IRC dialitica e costituisce la prima causa di

IRC negli uomini; la presenza di proteinuria elevata, creatininemia > 1,5mg/dL e hpt sono fattori prognostici

sfavorevoli per una più rapida progressione della malattia

• terapia: corticosteroidi ACE-inibitori

+ (→ proteinuria)

GLOMERULONEFRITI PRIMITIVE con sdr nefrosica

GN a lesioni minime

• incidenza: forma più frequente di sdr nefrosica in età pediatrica (70-90% dei casi), costituisce il 27% delle sdr

nefrosiche dell’adulto; l’incidenza è di 1 caso/100000 bambini/aa

• patogenesi: morfologia dei podociti

la lesione iniziale consiste nell’alterata (addensamento dell’actina nella

parete basale e fusione dei pedicelli), con conseguente perdita delle cariche anioniche sulla membrana basale

glomerulare e sull’epitelio responsabili della filtrazione selettiva

Alla base dell’alterata morfologia podocitaria ci sarebbe un’alterata risposta da parte di linfociti T 2 e podociti a

H

diversi stimoli (allergeni, infezioni, …) con conseguente > permeabilità del filtro glomerulare

• manifestazione clinica: i sintomi sono quelli tipici della sdr nefrosica (edemi, ipoalbuminemia, proteinuria)

• dati di laboratorio: proteinuria elevata (> 50mg/Kg/die nei bambini, > 3-5 nell’adulto), creatininemia nella

norma, dislipidemie, ipoalbuminemia

• biopsia renale: la scomparsa dei pedicelli dei podociti si potrà vedere solo in microscopia elettronica, mentre al

microscopio ottico non si noteranno alterazioni

• terapia: corticosteroidi (prednisone) + immuno-soppressori per 6-8 settimane; nel bambino < 6aa si interverrà in

questo modo senza biopsia, mentre nell’adulto è sempre necessaria per una corretta diagnosi

ci possono essere ricadute a

La remissione completa è maggiore nei bambini (93% vs 80% negli adulti) ma

risoluzione spontanea o meno (→ intervento con una dose di attacco dopo 2 settimane); nel caso in cui non ci sia

remissione si può sostituire la terapia steroidea con ciclosporina A o tacrolimus

Glomerulosclerosi focale e segmentaria

• incidenza: costituisce il 10-20% dei casi di sdr nefrosica idiopatica, colpendo maggiormente i bambini

• patogenesi: i podociti in questa patologia si distaccano dalla membrana basale, la quale aderisce alla parete

epiteliale della capsula del Bowman e determina il collasso della matassa glomerulare con occlusione

microtrombotica dei capillari

Alla biopsia renale si potrà identificare un interessamento limitato al 20-30% dei glomeruli e solo per un certo

segmento (almeno inizialmente); alterazioni ≈ si possono avere anche nel monorene da ipertrofia compensatoria

• manifestazione clinica: sdr nefrosica preceduta in molti casi da una proteinuria asintomatica

• dati di laboratorio: proteinuria variabile creatininemia mai > 2-3mg/dL

(1-2 → 15-20g/die) con

• terapia: corticosteroidi (prednisone) immuno-soppressori (ciclofosfamide) per 8 mesi,

+ in alternativa

ciclosporina; se entro 3 mesi non si ha risposta neanche con questo farmaco si possono somministrare ACE-I

Bisogna fare attenzione alla tossicità indotta dall’utilizzo prolungato di questi farmaci:

prednisone → ipercorticismo, osteoporosi

o ciclofosfamide → disfunzioni gonadiche (azoospermia/amenorrea), leucemia dopo 2-4aa per dosaggio

o totale > 1100mg/Kg

ciclosporina → nefrotossicità (danno tubulo-interstiziale)

o

GN membranosa

• incidenza: costituisce il 20-40% delle sdr nefrosiche e il 5% delle IRC dialitiche, comparendo di solito tra 40 e 60aa

• patogenesi: ipertrofia con lisi dei podociti e formazione eccessiva di matrice, in

la patologia consiste in una

conseguenza di un deposito di immunocomplessi circolanti o formatisi in sito; alla biopsia renale si

individueranno depositi di materiale elettrondenso sul versante epiteliale della membrana basale

Gli immunocomplessi possono formarsi a partire da Ag virali (HBV, HCV), autoanticorpi, Ag neoplastici e farmaci

(sali di oro, penicillamina); il 10% dei pazienti presenta una neoplasia concomitante, scoperta nella metà dei casi

grazie alla sdr nefrosica in atto (→ screening necessario): l’asportazione del tumore solido in molti casi permette

la regressione della GN

• manifestazione clinica: sdr nefrosica con proteinuria anche grave (70-85% dei casi) o proteinuria asintomatica e

occasionale nei restanti casi

• dati di laboratorio: proteinuria nefrosica, complementemia normale, elevati livelli urinari di C3dg e C5b-9

(complemento attivato → valutazione d