Lezioni, Malattie infettive

MALATTIE

INFETTIVE

ANTIBIOTICI

• betalattamine → famiglia più numerosa di chemioterapici acidi accomunati dall’anello beta-lattamico

battericidi lenti (tempo-dipendenti) → effe o ba ericida dipendente dal tempo di esposizione del germe

o e non dalla concentrazione del farmaco

meccanismo d’azione altamente selettivo → inibizione della sintesi del pep doglicano della parete

o cellulare batterica

buona penetrazione tissutale, discreta o scarsa nel liquor

o scarsa penetrazione nelle cc. eucariote → tossicità diretta ridotta se non in rari casi

o possibili manifestazioni allergiche (anche crociate)

o possibile induzione di formazione di enzimi inattivanti (beta-lattamasi)

o

Si distinguono 3 grandi gruppi in base alla struttura chimica di base:

penicilline → nucleo dato dall’ac. 6-aminopenicillanico (6-APA, nucleo penamico o penam) = anello

o beta-lattamico + anello tiazolidinico)

penicilline naturali (“antibiotici”) → o enute per sola fermentazione

penicillina G (benzil-penicillina):

• assunzione → ev o im, non orale in quanto acido-sensibile

• distribuzione tissutale buona, tranne che per liquor e occhio

• eliminazione → renale (sopra u o secrezione tubulare)

• penicilline ritardo

emivita plasmatica = 0.5h → (es. penicillina G-procaina):

farmaci meno solubili che vengono eliminati più lentamente

Si utilizzano per sifilide e profilassi della malattia reumatica

• spettro d’azione Streptococcus, Bacillus anthracis, Actinomycosis,

→

Corynebacterium, Listeria, Neisseria, Treponema pallidum

• resistenze:

naturali → mancata penetrazione della membrana esterna in quasi tu0

o i bacilli aerobi Gram-

acquisite (relativamente rare) → beta-lattamasi, mutamento delle PBP

o

penicillina V (fenossi-metil-penicillina) → ≈ penicillina G ma assunta per os in quanto

acido-resistente

ancora molto utili per le infezioni orali e risultano essere i più attivi nei

Questi farmaci sono

confronti dei batteri resistenti alla famiglia delle betalattamine

penicilline semi-sintetiche:

acido-resistenti a spettro simil-penicillinico → meno a0ve della penicillina G e non

disponibili in Italia, sono tuttavia somministrabili per os

• fenossi-alchil-penicilline

• analoghi della penicillina G

anti-stafilococciche → farmaci resisten alle beta-lattamasi, anche se ad attività

azione limitata ai soli beta-lattamasi produttori

battericida < penicillina G e con

• meticillina → ≈ penicillina G per farmacocine ca e somministrazione, non viene

più utilizzata per la sua nefrotossicità e l’instabilità in soluzione

• nafcillina → somministrata ev, ha sos tuito la me cillina in alcuni Paesi

• isossazolil-penicilline oxacillina

→ e derivati (→ cloxacillina, dicloxacillina,

flucoxacillina)

assunzione → sia orale (→ sopra u o dicloxacillina) che parenterale

o (→ sopra u o oxacillina)

eliminazione → sopra u o renale

o emivita plasmatica = 0.5-0.7h

o elevato legame con le proteine sieriche (93-98%)

o resistenze con scarsa capacità di legame)

→ MRSA (→ isoforma PBP

o 2a

L’oxacillina rappresenta il principale farmaco nelle infezioni da stafilococchi

beta-lattamasi produttori oxacillina-sensibili, anche se per il suo limitato

spettro d’azione deve essere spesso associata ad altri chemioterapici

ad ampio spettro d’azione → betala amine con azione sia sui batteri sensibili alla

penicillina G che su numerosi Gram- non beta-lattamasi produttori

• chemioterapici ad ampio spettro → aminopenicilline

ampicillina:

o assunzione → sia orale (sufficiente) che parenterale

distribuzione tissutale buona, discreta per liquor (→ necessarie

dosi elevate)

eliminazione → renale

L’amoxicillina viene scarsamente metabolizzata (< 20%)

emivita plasmatica = 1.5h (im) / 0.8-1h (os, ev)

basso legame con le proteine sieriche (18-22%) → componente

della famiglia meno legato alle proteine

spettro d’azione:

• Gram+ → streptococco B, Streptococcus viridans

resistenti alla penicillina G, enterococchi, Listeria,

Actinomyces, Clostridium

• Gram- → mol cocchi (sopra u o Neisseria),

Enterobacteriaceae, Haemophilus, Proteus, …

resistenze:

• naturali → beta-lattamasi produttori

• acquisite → E. coli, Salmonelle, Shigelle, 30% dei ceppi

di Haemophilus

→ amoxicillina, epicillina, ciclacillina

analoghi dell’ampicillina

o Si distinguono dall’ampicillina essenzialmente per il > assorbimento GI

→ etacillina, pivampicillina, metampicillina,

profarmaci dell’ampicillina

o bacampicillina, talampicillina

Queste molecole derivano dall’aggiunta di un radicale all’ampicillina

mediante esterificazione (→ > assorbimento GI)

Le aminopenicilline di più comune impiego sono ampicillina, amoxicillina e

bacampicillina, mentre le altre non sono molto utilizzate

Per l’ampio spettro e l’alto assorbimento GI l’amoxicillina rappresenta ad oggi

il gold standard per il trattamento delle infezioni delle alte e basse vie

inoltre se associata all’ac. clavulanico è possibile la terapia

respiratorie,

sequenziale (ev → os quando il quadro migliore)

• chemioterapici a spettro selettivo (→ Gram-):

carbossipenicilline:

o carbenicillina → azione su Pseudomonas aeruginosa e molti

ceppi di Proteus, tuttavia non più utilizzata per la rapida

insorgenza di resistenze

ticarcillina → ≈ carbenicillina ma più attiva su P. aeruginosa

A causa della rapida insorgenza di resistenze può essere

utilizzata solo ev in associazione all’ac. clavulanico

temocillina → resistenza alle

emivita prolungata (5h) e buona

beta-lattamasi dei Gram-

Non è disponibile in Italia

profarmaci della carbenicillina (→ acido-resistenti, possono

essere somministrati per via orale) → carindacillina, carfecillina

(non utilizzate)

sulfossipenicilline → sulbenicillina, suncillina

o

• chemioterapici a spettro allargato ureidopenicilline: azlocillina, mezlocillina,

→

piperacillina, apalcillina

Si tratta di derivati dell’ampicillina sensibili alle beta-lattamasi (→ non efficaci

sui Gram+) ma essenziali per la loro attività su Pseudomonas aeruginosa,

Klebsiella e Serratia, oltre che Bacteroides fragilis, E. coli ed Enterobacter

Vengono associate con gli aminoglucosidi nelle infezioni da P. aeruginosa

(→ sinergismo), tu avia sono costosi e devono essere somministra ev ogni 6h

Pur avendo uno spettro d’azione più ampio questi farmaci non sono resistenti alle

beta-lattamasi, per questo è bene l’associazione con sulbactam e ac. clavulanico per

ampliare ulteriormente lo spettro anche ai batteri beta-lattamasi produttori

cefalosporine → nucleo dato dall’ac. 7-aminocefalosporanico (7-ACA, nucleo cefemico = anello

o anello diidrotiazinico)

beta-lattamico +

I generazione → a0vità prevalente sui Gram+ (→ resistenza alle beta-lattamasi stafilococciche)

La cefazolina (ev) è il farmaco più utilizzato, soprattutto per la chemioprofilassi chirurgica e le

infezioni da stafilococchi oxacillina-sensibili

II generazione → migliore attività sui Gram- con copertura ± mantenuta sui Gram+

Il farmaco di riferimento del gruppo è il cefuroxime (ev), il quale copre lo spettro della cefazolina

(→ Proteus, Enterobacter,

e in aggiunta risulta efficacie per batteri resistenti a quest’ultima

Yersinia, Klebsiella, H. influenzae), anche se la crescente diffusione di ESBL ne limita l’utilizzo

In questo gruppo possono essere inserite le cefamicine

III generazione → > efficacia sui Gram- anche difficili, ma in alcuni casi la copertura dei Gram+

non è adeguata

Ceftriaxone e cefotaxime (ev) sono ancor oggi farmaci di riferimento per le infezioni del SNC in

mentre il ceftazidime è efficacie contro

quanto efficaci contro lo pneumococco multi-resistente,

P. aeruginosa (anche se le numerose resistenze ne limitano l’utilizzo)

IV generazione → a0vità quasi esclusiva sui Gram- difficili

Il cefepime si caratterizza per l’ampio spettro d’azione contro batteri cefalosporinasi-produttori

(→ Enterobacter, Serratia, Proteus, E. coli), Gram+ non produttori di beta-lattamasi (→ efficacia >

rispetto agli altri farmaci del gruppo) e soprattutto contro varie Pseudomonas: per questi motivi è

la anche se le resistenze ne limitano l’utilizzo

migliore cefalosporina contro i Gram-,

V generazione → a0vità elettiva anti-MRSA, non ancora registrate in Italia

Nel complesso le cefalosporine coprono tutti i batteri tranne l’enterococco, tuttavia l’insorgenza di batteri

produttori di ne limita l’utilizzo

beta-lattamasi ad ampio spettro (ESBL)

Da considerare inoltre la sensibilità crociata nei pazienti allergici alle penicilline (5-10%) e la possibilità di

infezioni opportunistiche da Candida e Clostridium difficile (→ dismicrobismo possibile per il più ampio

spettro d’azione delle cefalosporine)

betalattamine non penicilline non cefalosporine → anello beta-lattamico inalterato ma anello eterociclico

o delle penicilline/cefalosporine modificato

penemici → ritipenem, sulopenem, faropenem

Il è ancora in fase di studio ma è l’unico chemioterapico orale in grado di agire contro

faropenem

i batteri produttori di ESBL (→ u lizzo nelle infezioni respiratorie comunitarie da ba eri resisten

→ es. H. influenzae, Moraxella catarrhalis, Enterobacteriaceae)

carbapenemici → da usare con moderazione per l’insorgenza di carbapenemasi-produttori

• gruppo 1 → spe ro d’azione più ristretto

ertapenem → ≈ meropenem, meno efficacie per i Gram- non fermentanti

o (es. P. aeruginosa) ma migliore per Gram- anaerobi ESBL-produttori

panipenem → ≈ imipenem (→ necessario metamipron per evitare l’inibizione

o renale), ha uno spettro d’azione ≈ ertapenem ma non è disponibile in Italia

teipenem

o

• gruppo 2 → Gram- non fermentanti

imipenem (ev) → farmaco attivo su Gram- (→ Proteus, Morganella, Serratia,

o Enterobacter, Pseudomonas, Aeromonas), Gram + (→ quasi tu0 gli

streptococchi e gli stafilococchi, tranne MRSA) e anaerobi (→ Bacteroides)

Essendo idrolizzato a livello renale (→ deidropep dasi I → metaboli tossici e

inattivi) viene associato alla ciclastina, molecola ≈ imipenem ma inattiva che ne

blocca l’inattivazione (→ < nefrotossicità + > disponibilità del farmaco)

Il suo utilizzo è limitato dalla rapida insorgenza di resistenze, soprattutto per

Pseudomonas aeruginosa (→ doppia copertura richiesta)

meropenem (ev) → spettro d’azione ≈ imipenem ma > per Gram- aerobi

o (→ H. influenzae, Neisseria gonorrhoeae, Enterobacteriaceae) e < per Gram+

La differenza principale dall’imipenem è l’assenza di inattivazione renale, il che

ne permette l’utilizzo senza inibitori enzimatici: ad oggi rappresenta il

tuttavia stanno

carbapenemico di scelta per le infezioni ospedaliere gravi,

emergendo resistenze che ne limitano l’utilizzo

doripenem → (→ possibile

≈ meropenem ma con azione > su P. aeruginosa

o ruolo di affiancamento)

biapenem → ancora in studio, ha par colare efficacia nelle infezioni

o intraddominali da Gram- anaerobi

• gruppo 3 → Gram- non fermentanti + MRSA

tomopenem

o razupenem

o

inibitori suicidi delle beta-lattamasi:

• ac. clavulanico → inibitore selettivo delle beta-lattamasi PBP2 prodotte da Gram- e

Gram+, risulta inefficacie nei confronti delle beta-lattamasi prodotte da K. pneumoniae,

Moraxella morganii, Proteus rettgeri, Serratia marcesens, Enterobacter, P. aeruginosa

L’associazione → farmacocine ca ≈) perme e di aumentare lo

con l’amoxicillina (1:4-10

spettro d’azione di quest’ultima, anche se risultano resistenti i batteri ESBL-produttori

• sulbactam → ≈ ac. clavulanico ma con azione su alcune ESBL, viene utilizzato in

associazione ad amoxicillina o ampicillina (1:2)

La sultamicillina è dato dall’associazione tra un estere di ampicillina e un estere di

sulbactam, il che permette l’assunzione orale (→ ev per sulbactam/ampicillina)

• tazobactam → ≈ sulbactam ma capace di inibire anche alcune beta-lattamasi inducibili

(→ prodo e da Enterobacter, Citrobacter, Pseudomonas), viene associato con la

piperacillina (1:8) e permette di agire su batteri piperacillino-sensibili e resistenti

(→ u lizzo per gravi infezioni ospedaliere)

monobattamici → aztreonam, oximonam, carumonam, pirazmonam, gloximonam

Questi farmaci sono diretti elettivamente contro i Gram- anaerobi e possono essere utilizzati in

associazione, tuttavia aztreonam può dare resistenza crociata al ceftazidime

• vancomicina → glicopep de triciclico estra0vo u lizzato come cloridrato di vancomicina (→ alto PM →

impossibilità nell’attraversare la membrana esterna dei Gram-), ha azione battericida

assunzione:

o orale → scarso assorbimento → u lizzo per colite da C. difficile

parenterale → sepsi, endocarditi da MRSA ed enterococchi

distribuzione tissutale buona, modesta per il liquor

o eliminazione → 90-100% filtrazione glomerulare

o emivita plasmatica = 6-10h, > in IRC (→ a enzione per nefrotossicità)

o nefrotossicità ed ototossicità per livelli ematici > 40μg/mL, oltre che potenziamento degli effetti tossici

o degli aminoglicosidi se associati

spettro d’azione → cocchi e bacilli Gram+, alcuni bacilli Gram- (es. Neisseria spp)

o quali pneumococco, enterococco, Clostridia, …

Nato per MRSA, è molto utile per batteri resistenti

resistenze:

o naturali → Gram- (→ cloridrato di vancomicina ad alto PM)

acquisite → vancomicina induce difficilmente resistenze, anche se sono stati segnalati

enterococchi vancomicino-resistenti (VRE), oltre che SCN e S. aureus

La resistenza è dovuta al mutamento del sito bersaglio dei glicopeptidi (D-alanil-D-alanina →

D-alanil-D-lattato) ad opera di una differente ligasi VanA

• macrolidi → circa 40 farmaci formati da un anello macrociclico lattonico di base

PM elevato e idrofobicità (→ scarsa a0vità su alcuni Gram-)

o spettro d’azione ≈ penicillina G + Bordetella, Haemophilus, Mycoplasma, Legionella, Borrelia, Chlamydia,

o Campylobacter, micobatteri atipici (→ macrolidi recenti)

attività prevalentemente batteriostatica

o meccanismo d’azione → blocco della sintesi proteica

o farmacocinetica:

o assunzione GI buona o sufficiente

distribuzione tissutale buona (→ sopra u o osso, parenchima polmonare, secrezioni

dell’apparato respiratorio, prostata) ma scarsa nel liquor

penetrazione endocellulare in alcune cc. eucariote (es. macrofagi)

discreto grado di metabolizzazione epatica (40-50%)

eliminazione prevalentemente biliare

tollerabilità spesso ridotta, soprattutto a livello GI (→ 10-15% non finisce la terapia)

o resistenze rilevanti da operazioni di marketing (→ 30% in pneumococco) → utilizzo per polmoniti da

o agenti atipici solo in associazione

Si distinguono 2 gruppi in base all’emivita plasmatica:

macrolidi short-acting → eritromicina (emivita = 1.4-4 → 6h in base al derivato)

o Questo farmaco ha uno spettro d’azione piuttosto ampio, agendo su stafilococchi non MRSA (scarsa

azione ad oggi), streptococchi L, Bordetella pertussis, Legionella pneumophila, spirochete, numerosi

anaerobi, batteri atipici (→ Mycoplasma, Ureaplasma, Chlamydia)

Viene utilizzata per allergia alle betalattamine e nelle polmoniti da atipici

macrolidi long-acting → concentrazioni ssutali molto elevate per lungo tempo

o spiramicina (emivita = 8h (os) / 5h (ev)) → spettro d’azione ≈ eritromicina, rappresenta il

farmaco di riferimento per la toxoplasmosi nel I trimestre di gravidanza

claritromicina (emivita = 5-7h) → indicazione per infezioni delle alte e basse vie aeree contratte

soprattutto da H. influenzae (→ Gram- > eritromicina) e alcuni micobatteri

in comunità,

azitromicina (emivita = 68h (os) / 12-68h (ev)) → < a0vità contro i cocchi Gram+ ma > contro

H. influenzae e Moraxella catarrhalis, viene utilizzata per CAP, uretriti e cerviciti non complicate

da gonococco, Chlamydia e Ureaplasma, infezione da micobatteri atipici

• aminoglucosidi → gruppo di molecole cos tui da vari aminozuccheri

spiccatamente idrosolubili e basici

o spettro d’azione → Gram- (soprattutto) e Gram+, ma non coprono spirochete, anaerobi, micoplasmi,

o clamidie e streptococchi

attività battericida concentrazione-dipendente

o meccanismo d’azione → blocco e deviazione della sintesi proteica

o farmacocinetica:

o scarso assorbimento intestinale → impiego parenterale / flora batterica intestinale

distribuzione tissutale variabile:

• deficitaria per encefalo, occhio e prostata, oltre che endocellulare

• accumulo nella perilinfa/endolinfa dell’orecchio interno e nella corticale renale con

emivita tissutale importante → ototossicità cocleare e vestibolare, nefrotossicità

La tossicità sembra ridotta per unica somministrazione giornaliera

emivita plasmatica = 2.5h

eliminazione prevalentemente renale

importanti interazioni con diversi farmaci, soprattutto diuretici (es. furosemide → > oto/nefrotossicità) e

o miorilassanti (es. succinilcolina → blocchi neuromuscolari)

Si distinguono 2 classi in base alle modalità di impiego:

impiego parenterale:

o streptomicina (im) → spettro d&rsquo