Farmacologia speciale - lezioni

A

non è stato rilevato.

E adesso qui vorrei che voi faceste un poco mente locale su un problema più generale,

diciamo così di filosofia della scienza. Non dico niente di originale in quanto pensavo

che fosse un mio pensiero molto originale, molto paradosso e provocatorio, senonchè

poi ho scoperto che già il filosofo Popper aveva già descritto ampiamente questo tipo di

componente della ricerca scientifica. Cioè l’abbondanza dei dati che derivano dalla

ricerca scientifica paradossalmente invece di avvicinare alla scoperta, alla definizione,

può creare confusione e addirittura portare su delle strade sbagliate. E quindi anche

un’idea giusta trova difficoltà ad affermarsi rispetto a tante idee sbagliate che portano su

strade sbagliate. E perché ogni scoperta in realtà è una sorta di rivoluzione: per potersi

affermare deve, se è nuova, distruggere il castello ideologico che era stato costruito

sull’idea precedente. Newton ha distrutto alcuni elementi fondamentali della fisica pre-

newtoniana, Einstein ha distrutto la costruzione della fisica newtoniana. Oggi si cerca,

anche con la gaffe dei neutrini che correrebbero più veloci della luce, di intaccare, già la

fisica quantistica cercherebbe in parte di intaccare la teoria einsteiniana. Allora cosa

succede? Che, man mano che si dimostra inattaccabile la nuova idea, l’idea

rivoluzionaria, e questa si afferma, ovviamente quindi tutta l’accademia che si era

costruita sull’idea precedente e che aveva preso potere ovviamente deve cedere, anzi

molti di questi poi saliranno sul carro del vincitore, sulla nuova idea. E quindi sulla

nuova idea si forma un’altra accademia, che detiene il potere rappresentato dal sostenere

quel certo tipo di posizione. La nuova idea successiva deve quindi abbattere gli schemi

dell’accademia precedente prima di potersi affermare. Però come fare a discriminare

quando vengono fuori dei dati in maniera così dirompente come quelli che vengono

fuori dalla biologia molecolare, decine di migliaia di dati ogni settimana, mese, perché si

identifica i 5 nucleotidi che portano a una determinata sequenza, che serve per una

determinata struttura, come integrarli? E quindi è quello su cui io faccio anche della

pesante ironia: ci sono dei veri, grandi ricercatori che pubblicano molto poco su riviste

molto prestigiose dei risultati molto importanti, e pubblicano solo sulle riviste

scientifiche adatte a questo. Ci sono invece degli altri gruppi, che ovviamente lo fanno

anche per avere un supporto di ordine economico, che sono quelli che io chiamo quelli

di una scoperta al giorno, e che hanno come ambito di diffusione delle idee i quotidiani.

Allora i loro grandi risultati, non vorrei diffamare nessuno, però ci sono alcune tendenze,

come questo che in un certo periodo si è osservato come dal centro tumori di Candiolo

veniva fuori tutti i giorni, una volta alla settimana, o una o due volte al mese, la grande

scoperta che avrebbe guarito i tumori. A questo punto, sulla base delle loro scoperte, noi

dovremmo ammettere che ormai la crescita neoplastica è un problema risolto. Poi veniva

fuori che si era visto che in un sottoceppo di un topino che produce un sotto sottoceppo

di linfocita che produce il sotto sotto sottoceppo dell’antigene di superficie… si poteva

inibire attraverso una manipolazione genetica che riguardava il gene XYZ 24 72 12.

Cioè una cosa talmente particolare che riguarda lo 0,012% della popolazione dei

pazienti affetti da quel tumore. Conclusione: panzane colossali. La grande scoperta si

vede nelle ricadute, si vede nell’effetto dirompente che produce su tutte le posizioni

considerate. Senza nulla togliere al discorso dell’individuazione degli oncògeni,

all’individuazione degli oncogèni, alla rivelazione dei finissimi meccanismi molecolari

che sono alla base di processi così complicati.

Torniamo al nostro litio: quindi dal momento dell’introduzione della terapia ad oggi

numerose sono state le ipotesi. Una intanto salta all’occhio: il litio come ione ha delle

caratteristiche estremamente simili al sodio e quindi si sostituisce in gran parte al sodio

all’interno dei recettori. Piccolo particolare è che il litio non svolge l’azione del sodio, e

che gran parte delle cellule eccitabili richiede questo tipo di ione per poter funzionare, e

quindi su questa base ecco che si è cominciato a capire che competendo e spesso

annullando l’azione del sodio a livello dei tessuti delle cellule eccitabili, venivano

introdotte importanti modificazioni nei processi di depolarizzazione cellulare e tra questi

anche della liberazione di determinati neurotrasmettitori, quindi in modo particolare

della serotonina, noradrenalina e dopamina. Siamo ancora in fase quasi quantitativa da

questo punto di vista. E quindi si è pensato che questa azione fosse determinata da

questa sorta di riequilibrio dei livelli fra gli spazi sinaptici di questi neurotrasmettitori.

Dopodichè si è visto però qualcosa di più, si è visto che non è solo la minore efficacia

del sodio che viene spiazzato dal litio, ma che questa azione è anche determinata

dall’interazione tra sodio e calcio, e quindi dire minore efficienza dello ione sodio e

delle pompe sodio-calcio, vuol dire anche minore efficienza del calcio. Si comincia a

comprendere perché il litio interferisce sui meccanismi di immagazzinamento ma anche

di release dei neurotrasmettitori, e in modo particolare anche sui meccanismi di

reuptake. Successivamente poi emergono in modo rilevante sistemi di tipo inibitorio

come quello dell’acido gamma-aminobutirrico, GABA, oppure di tipo eccitatorio come

acido glutammico, e i loro recettori, ionotropi e metabotropi per il GABA e ionotropo e

metabotropi per l’acido glutammico. E a questo punto si vede che, dato che in questo

caso molto spesso il secondo messaggero è anche qui rappresentato, pensate ai recettori

NMDA, che regolano l’influsso del sodio e del calcio, e quindi una sostanza come il

litio, che interferisce sulle concentrazioni di sodio, ecco che può interferire

pesantemente sui meccanismi funzionali per esempio dei canali ionici, e in questo caso

per l’NMDA, e questo è stato

appunto proprio sulla funzionalità del recettore-canale

dimostrato. Ovviamente poi l’attenzione va sempre più nel particolare, e quindi si porta

verso i cosiddetti trasduttori, i secondi messaggeri, per quello che riguarda i recettori

metabotropi. E a questo punto si vede la ampia variabilità che molte popolazioni

recettoriali metabotrope possono avere nella produzione di intermediari metabolici che

devono arrivare a generare energia eccitabile. Tra questi ovviamente i processi di

fosforilazione, i processi mediati dalle protein chinasi, e quindi si vede che il litio

interviene anche su questi processi rallentandoli o addirittura bloccandoli quasi del tutto.

Per avere un’idea di quella che io quasi considero una posizione delirante circa le

interpretazioni della azione, degli effetti prodotti dal litio come riequilibratore del tono

dell’umore, è secondo me sufficiente leggere le otto pagine che compaiono sul

l’ultima edizione, che in piccolo cercano di spiegare tutta

Goodman-Gilman,

l’evoluzione di questo tipo di ricerche per rendersi conto che i meccanismi ipotizzati o

sospettati sono tutti e il contrario di tutto.

Cioè, in conclusione, ad oggi cosa sappiamo? Che il litio in qualche modo, competendo

con il sodio probabilmente, ostacola i sistemi di neurotrasmissione determinando una

sorta di riequilibrio nello spazio intersinaptico e quindi sulle membrane postsinaptiche.

Solo che purtroppo il litio ha alcuni effetti collaterali, alcuni di questi sono molto gravi,

ad esempio l’azione a livello renale. Uno degli effetti che produce il litio nella forma più

comune in cui viene somministrato, il carbonato di litio, determina poliuria. Il rene cerca

di liberarsi di queste aumentate concentrazioni di litio, e insieme al litio va via anche il

poco sodio che c’era, e quindi per diluire questo sale aumenta il volume urinario. Questo

un’inibizione dell’ormone vasopressina

spiegherebbe la poliuria attraverso anche

dell’ipofisi posteriore, che è detto anche ormone antidiuretico. Piccolo particolare è che

l’ADH a livello ematico i livelli non sono significativamente

quando si va a valutare

modificati. Quindi vedete che l’ipotesi comincia già un poco a vacillare. E’ molto più

probabile che l’azione possa coinvolgere i recettori, e quindi non l’ormone, e che

l’azione sia diretta a livello del tubulo distale, cioè nella fase di riassorbimento. Questo

vi spiega anche perché per modulare gli effetti secondari a livello cardiaco,

particolarmente rilevanti, la terapia con carbonato di litio si deve fare soltanto con lo

screening dei livelli di litiemia del sangue. I livelli di litiemia devono essere mantenuti

tra 0,6 e 1,5 mEq/L a livello del sangue. Questa concentrazione si raggiunge con terapie

tra i 600 e i 900 mg di carbonato di litio, e solo nel cercare di prevenire in maniera

pronta si può aumentare questo dosaggio per arrivare a concentrazioni addirittura

superiori a 1 milliequivalente per andare a 1,2 , 1,5 nelle forme di particolare gravità.

Ovviamente ci può essere un danno renale. L’altro effetto abbastanza caratteristico è

quello, non del tutto spiegato, di un significativo aumento ponderale, anche perché il

comportamento di tipo oressizante non è poi così attivamente stimolato. Si potrebbe

pensare che sia più un’azione di tipo idroritentivo oltre che quello di un aumento della

massa adiposa. E questa è la sostanza classica impiegata.

Negli anni settanta ottanta però si fa un’altra importante osservazione: in pazienti in

terapia con farmaci antiepilettici e in maniera concomitante come comorbilità affetti da

disturbi dell’umore, bisogna tener conto che alcuni farmaci antiepilettici possono

determinare una depressione del tono dell’umore, altri possono determinare una

L’uso di uno di questi antiepilettici, quello

elevazione, vedremo poi per quale ragione.

più utilizzato all’epoca, svolgeva questa azione di tipo riequilibrante del tono

dell’umore. D’alta parte sia la struttura, sia la capacità di migliorare il tono dell’umore in

questi pazienti era stato osservato in precedenza. Il farmaco è la carbamazepina,

Tegretol è il nome commerciale, ed è una struttura triciclica, quindi molto simile a

quella degli antidepressivi triciclici. Quando si fa questa osservazione non si conosce

ancora il meccanismo di azione della carbamazepina, che viene rivelato soltanto verso la

fine degli ann