Farmacologia speciale - lezioni

Farmaci attivi sul sistema nervoso centrale

Oggi ha inizio un ciclo di lezioni che riguarda i farmaci del sistema nervoso centrale, quindi neuro- e psico-farmaci; verranno presi in considerazione sia farmaci che agiscono in maniera relativamente generica ed aspecifica sul sistema nervoso centrale (sia in senso depressivo, sia in senso stimolante), sia farmaci che agiscono in maniera selettiva per determinate patologie.

Tipologie di farmaci

• 104 Analgesici - Narcotici
• 32 Antipsicotici
• 46 Farmaci antidepressivi
• 75 Farmaci antiepilettici
• 116 Farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS)
• 1 Sedativi ipnotici
• 86 Terapia del morbo di Parkinson

Sedativi ipnotici

I farmaci sedativi ipnotici sono una categoria di farmaci abbastanza numerosa e molto utilizzata da una gran parte della popolazione.

Disturbi del sonno

I disturbi del sonno possono colpire soggetti praticamente di ogni età; tuttavia con l'incremento di quest'ultima tendono ad aumentare, pertanto i soggetti anziani hanno un sonno più breve e, per certi versi, anche più disturbato. Il sonno, per essere considerato fisiologico, deve presentare determinate caratteristiche fondamentali; uno strumento importante per valutare la qualità del sonno è il tracciato elettroencefalografico.

Nel sonno c'è una fase iniziale che presenta delle onde che diventano sempre più lente e profonde e che sono definite come onde per poi trasformarsi in onde molto profonde e molto rallentate che sono le onde theta e che sono rappresentative del sonno profondo. Trascorso un certo tempo dall'addormentamento (quindi man mano che ci si porta nelle ore del primo mattino) cominciano a comparire delle parti di tracciato come se l'individuo che sta dormendo fosse sveglio, che corrispondono anche ad una serie di attività di tipo automatico (di cui l'individuo ovviamente è inconsapevole); questa fase viene indicata come Rapid Eyes Movement o sonno REM, e probabilmente corrisponde alla fase onirica; è proprio in questa fase che si ha il ristoro del sonno, in quanto il sistema sembra scaricarsi (è come un registratore o un nastro che si smagnetizza nella fase di riavvolgimento).

Le fasi REM hanno una durata di 15, 20, massimo 30 minuti, vengono poi interrotte da fasi di sonno profondo, dopodiché riprendono. Via via che ci si avvicina alle ore mattutine, queste fasi diventano sempre più brevi e distanziate nel tempo. Si è visto che il mantenimento del sonno REM è indispensabile per un sonno veramente riposante e che il suo accorciamento o, ancora peggio, la sua soppressione, può portare a disturbi del pensiero e del comportamento.

In modo particolare, i disturbi del pensiero sono di tipo persecutorio, con un delirio cosiddetto paranoide, che può spingere il soggetto a compiere atti inconsulti nei confronti degli altri. L'argomento è risultato essere suggestivo per tutto quello che è riguardato la psichiatria forense; vi sono stati casi celebri di eventi di cronaca nera, in alcuni dei quali ci si è appellati, per giustificare gli atti commessi, all'assunzione di sedativi ipnotici, sostanze che quindi ritornano spesso anche nell'ambito della cronaca (con una discreta confusione da parte dei giornalisti, che in molti casi non hanno una preparazione approfondita sull'argomento e tendono ad attenersi a stereotipi fortemente distorcenti la realtà).

Ancora oggi quando un soggetto mette in atto dei comportamenti anti-conservativi mediante assunzione di farmaci, il cronista riferisce “ha che assunto un'overdose di barbiturici”. Cosa molto improbabile, per diverse ragioni: prima fra tutte è la difficoltà di reperire efficaci dosi letali di questo tipo di farmaci, perché sono sottoposti ad un regime molto ristretto di prescrizione e praticamente non si usano più come sedativi ipnotici. Restano alcuni barbiturici che vengono utilizzati nella terapia dell'epilessia (quindi il fatto che un paziente metta in atto un tentativo di suicidio con l'assunzione di barbiturici è una cosa che risale agli anni '50-'60, ma così è rimasto in letteratura, dove in generale le imprecisioni riguardo ai farmaci sono molto frequenti).

Tornando al discorso sui sedativi ipnotici, si può dire che con questa categoria di farmaci si apre l'epoca della neuro-psico-farmacologia. Siamo nella seconda metà dell'800, agli albori anche della chimica di sintesi. Uno studioso tedesco compie un’operazione di condensazione tra l'acido malonico e l'urea; al derivato che si costituisce (malonil-urea) mette il nome di barbitale. Egli partecipa al congresso di chimica organica che si tiene a Verona per presentare la sua scoperta; durante il viaggio, decide di dare al suddetto derivato un nome generico con la “grande fantasia” che caratterizzama già caratteristico per questa sostanza: tanto i chimici quanto i farmacologi lo chiamano Veronal. Con questo nome il farmaco è rimasto in commercio fino a pochi anni fa, proprio per le sue proprietà sedative ed ipnotiche.

Concetto di sedazione

La sedazione è una depressione aspecifica e generalizzata dell'eccitabilità del sistema nervoso centrale. Questo concetto va tenuto distinto dai ben diversi concetti di azione ansiolitica o azione tranquillante. Per i farmaci sedativi ipnotici non vi è un'area specifica di intervento: essi provocano una depressione aspecifica e generalizzata del SNC e, raggiunto un certo grado di depressione, portano ad un sonno profondo da cui non ci si può risvegliare. Questo sonno presenta delle importanti alterazioni nella fase REM (fino alla sua soppressione).

Barbiturici

In tempi relativamente rapidi i barbiturici si moltiplicano, anche per la loro semplicità di sintesi; vengono individuati numerosi derivati a struttura barbiturica, che vengono distinti in rapporto alla durata d'azione e quindi al loro tempo di emivita. A seconda della presenza di un atomo di solfo o di ossigeno, vengono distinte due categorie di farmaci:

• L'introduzione di un solfo al posto dell'ossigeno determina un più rapido passaggio di questi farmaci nel sistema nervoso centrale, e quindi una più rapida azione deprimente. Questi farmaci, detti tiobarbiturici per la presenza del solfo, hanno un'azione breve o molto breve (sono detti appunto barbiturici brevi o ultrabrevi). Essi vengono utilizzati nella medicazione pre-anestetica per indurre appunto un sonno profondo narcotico (induzione rapida per via endovenosa dell'anestesia generale). Comprendono principalmente due molecole:
  • Tiopentale
  • Tioamilale
• I farmaci che presentano invece l'atomo di ossigeno, detti ossibarbiturici, si distinguono sempre in rapporto alla loro durata d'azione: quelli ad azione intermedia (quindi con una durata d'azione tra 6-8 ore) sono sedativi ipnotici. Le molecole principali sono rappresentate da:
  • Amobarbitale
  • Butabarbitale
  • Mefobarbitale
  • Pentobarbitale
  • Secobarbitale

Alcuni di questi hanno avuto una larghissima diffusione; sono anche rimasti nell'immaginario collettivo, correlati ad eventi per cui si è parlato delle conseguenze alle quali l'uso e l'abuso di queste sostanze possono portare. Farmaci come il Pentotal (impiegato in anestesia) o il Seconal (utilizzato come farmaco ipnotico) sono sicuramente tra quelli più noti. Ancora recentemente la cronaca giornalistica, non senza una certa ipocrisia, ha riferito la gravità del fatto che gli Stati Uniti avessero finito le loro scorte di Pentotal da immettere nella siringa con cui determinare la morte dei condannati alla pena capitale (che è tra l’altro in vigore in diversi altri Paesi del mondo, tra cui la Cina, dove le condanne a morte dichiarate ogni anno sono circa 3000). Si scoprì poi che il Pentotal utilizzato dagli Stati Uniti nella pena di morte era fornito dall’Italia; l’azienda produttrice avrebbe poi negato di sapere a quali scopi fosse destinata la sostanza da essa prodotta, che rimane tuttavia un farmaco importante per quanto riguarda l’induzione di anestesia e, in alcuni casi, come anti-epilettico.

Esiste poi una terza categoria di farmaci, qui non rappresentata, in cui la struttura del barbiturico è collegata con radicali di tipo fenolo o addirittura metil-fenolo (metil-fenilati), come il Fenobarbital, che avendo lunga durata d'azione perde gran parte della sua attività sedativa e ipnotica, e viene utilizzato nella terapia anticonvulsivante e antiepilettica.

Barbiturici intermedi e disturbi del sonno

Oggi ci occupiamo dei barbiturici intermedi, ampiamente utilizzati nella terapia dei disturbi del sonno; purtroppo questi farmaci arrivano addirittura a sopprimere la fase REM, dando luogo a conseguenze rapidamente riscontrabili. Prima di tutto un sonno così profondo lascia delle pesanti tracce al risveglio, con un senso di confusione, pesantezza di testa, e addirittura un senso di malessere generale (definito in termini gergali "hangover", vale a dire un “post-sbornia”); d'altra parte il meccanismo d'azione presenta sicuramente delle analogie con l'azione dell'alcol etilico (affinità sedative e ipnotiche, cioè deprimenti aspecifici, delle funzioni centrali superiori).

Un’ulteriore caratteristica di questi farmaci è che sono attivamente metabolizzati a livello epatico. Si può quindi determinare quel fenomeno definito "induzione enzimatica": come per l'alcool, l'assunzione ripetuta e prolungata di questo tipo di sostanze conferisce al sistema di detossificazione dell’organismo (P450) la capacità di metabolizzare sempre più rapidamente questi farmaci. Ne consegue la necessità di assumere dosi crescenti di farmaco per ottenere il medesimo effetto. Ciò può diventare molto pericoloso, perché il range terapeutico (che indica la maneggevolezza del farmaco) purtroppo è molto ristretto. Quindi dosi di 2-4 volte superiori a quelle terapeutiche possono risultare letali per depressione respiratoria, seguita da coma e morte.

Per questa e per altre ragioni (basso costo e facile reperibilità) questi farmaci erano spesso utilizzati per mettere in atto in modo relativamente indolore atti anti-conservativi. Inoltre un’assunzione abituale di queste sostanze può dar luogo a fenomeni di tipo astinenziale: una mancata assunzione di determinate dosi di queste sostanze può portare ad una condizione di malessere. Il pentobarbitale intorno ai 200-250 mg comincia a diventare molto rischioso, tanto che si può osservare una depressione dei centri respiratori e vasomotori senza che si sia raggiunta pienamente la dose ipnotica. È proprio in questa dissociazione dell'effetto che si è cercato di dare un’interpretazione dell’intossicazione dell'attrice americana Marilyn Monroe, alla quale i farmacologi hanno lavorato molto attentamente. Con una buona percentuale di probabilità Marilyn Monroe è stata suicidata: avrebbe infatti assunto 46 compresse di pentobarbitale, 11 volte la dose letale.

Inoltre sono anche state trovate nel sangue dosi di cloralio idrato (una sostanza cosiddetta barbiturato-simile, ma non a struttura barbiturica) ad una concentrazione 14 volte superiore a quella letale. All'epoca questo sedativo ipnotico poteva essere assunto per via enterale, sotto forma di piccoli enteroclismi; avrebbe dovuto utilizzarne una decina per raggiungere quel tipo di concentrazioni. Questi tuttavia non sono stati ritrovati nella casa, né tantomeno sono state trovate tracce, a livello rettale, della presenza di residui di questo principio attivo. Pare che il presidente John Fitzgerald Kennedy, amante dell'attrice, avesse incaricato il fratello minore Robert di liberarlo da questa donna nel momento in cui ella, ricattandolo, aveva iniziato a costituire un pericolo. Nel frattempo anche Robert Kennedy era diventato suo amante e, in seguito, vittima dei suoi ricatti (al tempo egli era infatti padre di nove figli, nonché ministro della giustizia statunitense). Sembrerebbe che quella fatidica sera dell'agosto del 1962 Robert Kennedy abbia fatto visita a Marilyn Monroe; una visita che degenera in lite, e la mattina seguente l’attrice viene trovata morta.

Meccanismo d'azione

Nei primi tempi il meccanismo d'azione di questi barbiturici (e in seguito anche dei loro derivati strutturalmente molto semplici e molto facilmente sintetizzabili) non era conosciuto. Si incominciano a teorizzare dei meccanismi d'azione che riguardano principalmente la loro liposolubilità, quindi la capacità di alterare le membrane cellulari e di deprimere in maniera aspecifica l'attività neuronale e la capacità di depolarizzazione dei neuroni. Successivamente si osserverà che si tratta di un'azione troppo generica e non attinente alla realtà; si scoprirà il ruolo della trasmissione GABAergica e quello dei suoi recettori: si deduce che i farmaci di questo tipo sviluppano la loro attività deprimente facilitando la trasmissione del neurotrasmettitore inibitorio GABA (acido gamma-amino-butirrico).

Sedativi ipnotici non barbiturici

Vengono quindi sviluppati numerosi farmaci (che presentano grosso modo tutte le caratteristiche dei barbiturici) ad azione sedativa ipnotica, ognuno dei quali ha un notevole riscontro sotto l'aspetto commerciale. I principali sedativi ipnotici non barbiturici sono:

• Cloralio idrato
• Etclorvinolo
• Glutetimide
• Metiprilone
• Metaqualone
• Paraldeide

Questi farmaci hanno avuto una grandissima diffusione. Oggi alcuni di essi non sono tuttavia più in commercio, benché nell’ultimo decennio neanche quelli strutturalmente più semplici e quindi più facili da sintetizzare, cloralio idrato e paraldeide, hanno purtroppo trovato impiego in associazione ad alcool, caffeina e farmaci antinfiammatori del tipo dell’acido acetilsalicilico (aspirina) per determinare uno sballo alternativo rispetto alle più comuni sostanze sia stimolanti (anfetaminici, ecstasy, etc.) sia deprimenti (hashish, marijuana, etc., che però sono deprimenti in maniera più selettiva).

A tal proposito, per esempio, circa una decina di mesi fa la cronaca nera ha riportato la morte di una ragazzina di 17 anni a cui erano state somministrate 2 o 4 compresse di un derivato dell' MDMA (cioè ecstasy) durante un rave party, dove vengono inoltre sequestrate 60000 compresse di cloralio idrato e 40000 di paraldeide.

Benzodiazepine

Per arrivare all'interpretazione del meccanismo d'azione di questo tipo di farmaci bisogna arrivare alla fine degli anni '70 ed ai primi anni '80, e cioè quasi un ventennio dopo che in terapia è stata introdotta un'altra categoria di farmaci, rappresentata dalle benzodiazepine.

Nel 1961 negli Stati Uniti viene introdotta la prima benzodiazepina, il Diazepam, e verso la fine di quell'anno in Europa viene introdotta un'altra benzodiazepina, il Clordiazepossido. Entrambi questi farmaci sono stati sviluppati dalla stessa azienda, il gruppo farmaceutico svizzero Hoffmann-La Roche, che per molto tempo avrà il monopolio della sintesi, dell'individuazione, dello sviluppo e quindi del mercato delle benzodiazepine. Soltanto successivamente, negli anni '80 avanzati, anche altre aziende si affacciano sul mercato delle benzodiazepine, proponendo diverse molecole.

Le benzodiazepine devono il loro nome all’anello benzenico a 6 atomi condensato con un anello in cui sono presenti 2 azoti; vi sono poi un anello fenolico e numerosi radicali. Hanno grande importanza i radicali legati agli atomi di azoto (R1) e agli atomi di carbonio (R2), poiché ad essi possono aggiungersi atomi di carbonio e uno di azoto, formando un altro ciclo pentatomico: nascono così le triazolo-benzodiazepine.

Le prime due benzodiazepine, Diazepam e Clordiazepossido, vengono proposte come farmaci ansiolitici (si tratta di una novità, questa definizione non era infatti ancora presente nell'ambito dei vari farmaci); gli ansiolitici sono farmaci attivi in patologie caratterizzate da nevrosi di ansia (di cui esistono numerose forme clinicamente distinguibili). Dal momento che il numero dei pazienti affetti da tali patologie è molto elevato, viene fatto un larghissimo consumo di questo tipo di farmaci, il cui mercato trova quindi ampia diffusione.

Già nella fase di sviluppo queste molecole, che erano di vecchia sintesi, erano state accantonate in quanto la loro azione di tipo sedativo sembrava troppo modesta rispetto a quella dei barbiturici; la Roche, che in quel periodo si orientava più che altro sul mercato degli antibiotici o quello degli antinfiammatori, decide ad un certo punto di riprendere gli studi su queste molecole per riuscire a capire come potrebbero essere utilizzate. Si arriva quindi al 1961: la neuro-psico-farmacologia in senso stretto può essere datata a partire da questo momento, poiché questi sono i primi veri psicofarmaci che vengono utilizzati estensivamente nella terapia.

Pochi anni prima sono invece stati sviluppati farmaci che intervengono su alcuni sintomi presenti nelle psicosi, i cosiddetti farmaci anti-psicotici. Si scopre quindi che i farmaci utilizzati nelle psicosi hanno una diversa capacità di tranquillizzazione rispetto a...