Farmacognosia e farmacologia

ESCREZIONE EPATICA

Il fegato svolge due funzioni principali: metabolismo ed escrezione

La polarità del farmaco aumenta l’escrezione nella bile come anche un peso molecolare superiore

a 300-500. Nella secrezione degli acidi biliari sono coinvolti 4 sistemi di trasporto attivo: anioni

cationi acidi biliari e sostanze neutre, quindi i trasportatori degli acidi biliari sono in grado di

trasportare qualsiasi cosa. L’escrezione biliare ha particolare importanza per i farmaci

somministrati per via orale, effetto di primo passaggio o eliminazione presistemica.

Gli acidi biliari vengono secreti nell’intestino, i farmaci escreti nella bille possono essere riassorbiti

nell’intestino. Il 95% degli acidi biliari vengono riassorbiti, il farmaco è già stata metabolizzato si

trova negli acidi biliari e se rimane immodificato nell’intestino viene riassorbito nuovamente nel

fegato perché il 95% degli acidi biliari ha questo ciclo entero-epatico, il 5% viene eliminato con le

fece. Questo è particolarmente frequente per i farmaci coniugati con l’acido glucuronico, questi

coniugati vengono scissi dalla beta-glucuronidasi intestinale e il farmaco libero viene riassorbito,

ma:

se il metabolismo di fase 1 ha spento l’attività non succede nulla.

se il metabolismo di fase 1 ha cambiato l’attività farmacologica o ha cambiato l’emivita della

molecola, il farmaco torna in campo come farmaco attivo.

In questi casi si verifica un continuo circolo entero-epatico che può mantenere il composto

nell’organismo finchè esso non viene ulteriormente metabolizzato o escreto per via renale.

La funzione biologica del ciclo entero epatico è quella di mantenere gli acidi biliari e di evitare la

deplezione continua di sostanze endogene come gli acidi biliari gli estrogeni e le vitamine D e B12.

BIOFRMACI E PROTEINE

Le proteine vengono prodotte da linee cellulari, miscele di cellule, eterogenee, non tutte

esattamente uguali, ciò comporta che anche nella sintesi e nell’escrezione delle proteine vi siano

delle differenze tra una linea cellulare e un'altra.

Le molecole chimiche sono generalmente abbastanza stabili, i farmaci generalmente durano circa

5 anni, di media, se ben conservati, dopo quei 5 anni il farmaco non funziona più, l’acido

acetilsalicilico diviene acetato e non cambia molto è solo meno efficace, mentre altri farmaci

producono radicali, e il pericolo è maggiore. Una proteine non è così stabile, per conservarla ci

vogliono più accortezze.

Le piccole molecole chimiche entrano nella circolazione sistemica velocemente, le proteine prima

passano per il sistema linfatico, ciò comporta una differenza nell’assorbimento della molecola. La

proteina può essere somministrata SOLO per via PARENTERALE, altrimenti verrebbe degradata,

mentre le piccole molecole chimiche possono essere somministrate attraverso tutte le vie. Le

piccole molecole chimiche vengono assorbite in tutti gli organi, le proteine sono principalmente

confinate nel plasma e nei fluidi extracellulare. Le piccole molecole hanno una tossicità specifica

mentre le proteine hanno una tossicità mediata da recettore; l'unica tossicità che può essere

indotta da una proteina è quando stimola troppo la via di cui fa parte. Terapie sostitutive

attraverso le proteine, c’è una carenza di un enzima e gliela diamo. La maggior parte delle

proteine terapeutiche al giorno d’oggi fanno un'altra cosa, vanno a ricreare uno stato di omeostasi

che è stato perduto, ciò è impiegate nei tumori, dove c’è un eccesso e noi possiamo bloccarlo con

gli anticorpi monoclonali, riconoscono un unico epitopo.

Le proteine terapeutiche oggi disponibili sono utilizzabili nella terapia di patologie quali:

Neoplasie (interferoni, anticorpi monoclonali)

Patologie cardiovascolari, fibrosi cistica, morbo di Gaucher (Enzimi, fattori ematici)

Diabete (Insulina)

Anemia (Eritropoietina) 31

Emofilia (fattori ematici di coagulazione)

Classi terapeutiche più utilizzate sono:

Eritropoietina

Anticorpi monoclonali

Interferoni

Eritropoietina utilizzata in caso di insufficienza renale, quando l’emoglobina si abbassa.

Basta che una proteina sia sovra espressa faccio un anticorpo per quella proteina, il livello della

proteina si abbassa.

L’assorbimento: Proteine non possono essere assunte per via orale perchè vengono degradate, e

se anche non venissero degradate sono molecole grosse e non hanno molti trasportatori attivi,

quindi scarso assorbimento per questi due motivi.

Gli enzimi che degradano il cibo degradano anche le proteine: ESOPEPTIDASI (proteine degradate

dall’estremità) ENDOPEPTIDASI a livello intestinale. Vi sono anche delle peptidasi a livello cutaneo,

ma di meno, quindi se cambiano via di somministrazione utilizzando quelle sottocutanea abbiamo

quasi risolto il problema, quasi perché una molecola grossa può causare una risposta anticorpale.

Se somministro nello stesso sito una proteina di grosse dimensioni avrò una risposta allergica, è

considerato un antigene dal nostro organismo, se si formano gli autoanticorpi il farmaco non avrà

più effetto perché essi distruggono la proteina. Nel sito di iniezione si possono formari reazioni

allergiche a livello cutaneo con rossore e bruciore soprattutto quando la proteina viene iniettata

velocemente e quando il farmaco è costituito da una quantità consistente di proteine; la maggior

parte degli anticorpi monoclonali vengono quindi somministrati attraverso la flebo, per infusione,

ciò comporta che il paziente sia ospedalizzato, non lo puoi fare a casa. La scelta della via

endovenosa, intramuscolare, sottocutanea e intraperitoneale dipende dall’emivita della proteina

stessa e dalla concentrazione ematica necessaria per ottenere l’effetto farmacologico, l’emivita

degli anticorpi monoclonali è di alcuni giorni. Per aumentare l’emivita di una proteina terapeutica

cosa posso fare? si può passare dalla somministrazione per via i.v. a quella intramuscolare o

sottocutanea tenendo conto che:

1. La prolungata residenza nel sito d’iniezione aumenta l’esposizione a reazioni di degradazione

(es.”insulino-resistenza” di diabetici dovuta ad alte concentrazioni di peptidasi tissutali)

2. Dopo iniezione s.c. il farmaco può entrare nei capillari linfatici e non utilizzare il torrente

circolatorio dando una differente biodisponibilità.

Oppure posso operare modificazioni nella proteina, mutagenesi.

Vie alternative per la somministrazione di proteine terapeutiche sono:

polmonare

transdermica

transnasale

Nel caso di una azione sistemica queste vie hanno limitata rilevanza, mentre possono essere valide

qualora sia richiesta una azione locale.

Gli approcci per aumentare l’assorbimento sono:

Se noi diamo dei peptidi casuali, scramble, 3-4 amminoacidi generati in quantità casuali, la

peptidasi che si trova in mezzo a questa marea di frammenti peptidici avrà più possibilità di

demolire uno di questi peptidi piuttosto che la proteina terapeutica; FALSI BERSAGLI; oppure se la

proteina ha un punto specifico che viene attaccato dalle peptidasi e se non è indispensabile per

l’attività biologica lo possiamo modificare attraverso dei MUTAGENI; aumentiamo la permeabilità

delle barriere o il tempo di esposizione, per aumentare la permeabilità possiamo usare delle cose

tipo liposomi che sono vescicole in grado di fondersi con le membrane, si cerca di aumentare la

lipofilia generale per aumentare l’assorbimento; ciclodestrine; rivestendo la molecola con

polietilenglicol si aumenta tempo di esposizione. 32

Vie di distribuzione: mentre nelle molecole chimiche la biodistribuzione è importante per capire

come si comporta il farmaco è necessaria per evitare l’accumulo di metaboliti tossici in

ed

particolari tessuti, qui la biodistribuzione ti dice che quando sparisce l‘effetto farmacologico è

sparita la proteina stessa. Il farmaco a basso peso molecolare va nel sangue quello ad alto peso

molecolare va nella linfa, La biodistribuzione nei vasi linfatici dopo iniezione s.c. rappresenta

l’unico meccanismo di trasporto per macromolecole, che raggiungono il torrente circolatorio

indirettamente attraverso il sistema linfatico: composti con P.M. maggiore di 16kD vengono

assorbiti dai vasi linfatici, mentre i composti inferiori a 1kD non vi penetrano quasi per nulla. Se si

paragona astrattamente la biodisponibilità di una molecola chimica con quella di una proteina

terapeutica avrò una marea di differenze, andando prima nel sistema linfatico, la biodisponibilità

della proteina nel plasma è molto minore. La misurazione della biodistribuzione viene effettuata

con farmaci marcati (presenza di tirosine e lisine).

La difficoltà nell’eseguire studi di biodistribuzione impone di utilizzare l’intensità e la durata

dell’effetto farmacologico come prova e misura dei livelli di un farmaco in un particolare tessuto.

Via di eliminazione:

1. PROTEOLISI

2. ESCREZIONE E METABOLISMO RENALE

3. METABOLISMO EPATICO

4. ELIMINAZIONE RECETTORE-MEDIATA AD OPERA DI ALTRE CELLULE

proteinuria è sintomo di una patologia renale, quindi una proteina non può essere eliminata per

via urinaria. Una proteina può essere eliminata se il rene non funziona bene.

La proteolisi avviene in genere tramite idrolisi del legame peptidico ad opera di enzimi

detti proteasi. la glicosilazione è importante, per glicosilazione si intende una modificazione post-

traduzionale di una proteina, che vede l'aggiunta di zuccheri (una catena o singoli carboidrati) alla

catena peptidica. La glicosilazione avviene per più motivi. Innanzitutto perché una proteina

glicosilata raggiunge un ripiegamento corretto e, in questo modo, può esplicare la propria

funzione. Inoltre la glicosilazione protegge dall'attacco di proteasi ed aumenta la solubilità della

molecola proteica che viene dunque stabilizzata in tutti gli aspetti. Infine il meccanismo glicosidico

permette lo svolgimento del controllo della qualità. Il controllo della qualità è un processo operato

dalla cellula per scartare le proteine che non sono correttamente ripiegate.

La grossa via di eliminazione è il fegato, vi sono delle cellule epatiche che degradano a livello

epatico la molecola. L’ingresso della proteina nelle cellule epatiche avviene per endocitosi mediata

da recettore, trasporto energia-dipendente per peptidi di dimensioni elevate, diffusione passiva

solo per piccole proteine molto idrofobiche quali ciclosporina e peptidi ciclici, recettori che legano

gli zuccheri, per le glicoproteine.

La velocità di eliminazione intra-epatocita dipende dalla sequenza p