Farmacognosia

Farmacognosia: farmacocinetica

Il farmaco non crea nessun effetto nell'organismo, ma agisce modificando un processo preesistente. Questo fatto ha luogo all'interno delle nostre cellule. Posso usare il farmaco in forma topica, quindi ad esempio sotto forma di pomata oppure sistemica. La maggior parte delle volte, forniamo il farmaco in modo sistemico, quindi attraverso il circolo sanguigno che è un sistema di trasporto efficiente. Essa trasporta su tre gas in tutto l'organismo. La prima fase della farmacocinetica consiste nell'assorbimento, cioè il passaggio della molecola farmaco dal punto di somministrazione al sangue. Il quale manda il sangue nelle arterie e tramite le Benetton al cuore. La sede di scambio sui capillari, costituiti da un singolo strato di cellule endoteliali che sono a ridosso della membrana basale. È una struttura semipermeabile attraverso la quale avvengono gli scambi gassosi e di molecole.

Vie di somministrazione

Abbiamo tre principali vie di somministrazione:

• Via enterale: è la via in cui l'assorbimento, cioè il passaggio della molecola dall'esterno al sangue, avviene nell'intestino. Abbiamo d'esempio la via orale e la via rettale.
• Vie parenterali: in cui l'assorbimento avviene in luogo diverso dall'intestino.
• Via topica o locale: in cui la sostanza entra direttamente a contatto con le nostre cellule (somministrazione cutanea, danza termica, mucosale) l'effetto ottenuto sarà di tipo locale sistemico.

Assorbimento enterale

L'assorbimento enterale avviene nell'intestino tenue costituito da 1000 microbi. All'interno dei 1000 microbi è presente una rete capillare e oltre capillari sanguigni programmi capillari linfatici che assorbono sostanze linfatiche. Quindi in questa sede oltre all'assorbimento degli alimenti avviene l'assorbimento del farmaco. In che modo il farmaco viene assorbito? Grazie al gradiente di concentrazione, che rende possibile il passaggio di sostanze (il farmaco) dall'esterno (tubo intestinale) all'interno (circolo sanguigno). I meccanismi di passaggio sono: la diffusione passiva che può essere idrofila o lipofila; diffusione facilitata in cui il trasferimento avviene per mezzo di trasportatori (carrier) e può avvenire per endocitosi o esocitosi (trasporto attivo con consumo di energia).

Diffusione passiva

Le piccole molecole sono un po' più lipofile o un po' più idrofile a seconda della loro struttura. Più queste sono idrofile più facilmente attraverseranno empori, le finestrature dello strato di cellule che formano il capillare entrare all'interno del circolo sanguigno. Se sono idrofile diffondono, in quanto c'è una differenza di concentrazione perché all'interno dell'intestino sei farmaco, con una certa concentrazione dall'altra parte (nel vaso sanguigno) sta passando il sangue e quella molecola (farmaco) non è presente quindi la sua concentrazione uguale a 0,15 al gradiente e le molecole si spostano nel sangue. Se invece sono molecole lipofile possono passare attraverso la membrana perché a membrane costituita da un doppio strato fosfo lipidico questo ambiente lipidico è attraversabile da una molecola lipidica.

Prendiamo in considerazione l'acidità e la base città delle molecole. Il pK_b e il pK_a ci dice se la molecola è un acido/base forte o debole, qui si dice quanto in grado di dissociarsi una molecola. Tutte le molecole esistono in una forma dissociata e indissociata. Un acido debole HA esiste in parte come H⁺ e A^-. La forma HA è più lipofila perché ha meno separazione di carica, la forma dissociata è più idrofila. Qui è una singola molecola a due possibili comportamenti: 1+ idrofilo 1+ lipofilo. Esiste anche un equilibrio il pK deve essere mantenuto, si deve riformare quella forma indissociata che si è sottratta all'equilibrio perché è passata nel sangue, e quindi un po' di molecola dissociata si deve di associare e quindi altra forma dissociata potrà passare sfruttando la diffusione lipofila. Nel frattempo la forma dissociata può sfruttare la facilità della diffusione idrofila. Anche sulla base di questo fenomeno l'assorbimento avviene maniera efficiente e quantitativa tutto il farmaco può teoricamente quasi essere assorbito in una situazione di membrana semi permeabile come quella dei capillari finché c'è gradiente di concentrazione, c'è la possibilità di scelta contemporanea di sfruttare diffusione idrofile diffusione lipofila. Ciò vuol dire che attraverso la membrana semipermeabile l'assorbimento di piccole molecole è un processo abbastanza facile ed efficiente.

Assorbimento parenterale

Le vie di somministrazione sono viene alla storia: si possono somministrare farmaci come gas o con aerosol. Se metto un grasso perviene alla storia, incontrerà i capillari alveolari, il chiasso sarà facilmente assorbibile livello alveolare. Ero sola veicolano micro goccioline che noi immettiamo nelle vie respiratorie, contengono un saluto, ma le goccioline hanno dimensioni superiori dei bronchioli che portano agli alveoli, quindi questa soluzione si depositerà nella mucosa che ricopre bronchi, e non riesce ad arrivare agli alveoli. Le cellule della mucosa bronchiale non sono permeabili quanto i capillari ma lo sono molto di più delle cellule cutanee quindi avviene come quel passaggio di sostanze, non realizziamo un processo di assorbimento perché queste sostanze non entrano nel sangue quindi queste sostanze vengono somministrate per via topica, localmente esplicano la loro azione.

Poi andiamo alla via endovenosa: il farmaco viene somministrato direttamente nel sangue quindi saltiamo proprio il processo di assorbimento. Poi abbiamo una via sublinguali: non è una di enterale perché prevede la deposizione del farmaco sotto la lingua. La mucosa in questo punto è ricchissima di capillari sanguigni il farmaco è lipofilo perché deve attraversare la mucosa sublinguale per entrare nel torrente circolatorio. E non viene assorbito a livello intestinale. Infine c'è la via intramuscolare e sottocutanea: tramite iniezione introduco il farmaco in mezzo i tessuti (sottocutaneo o intramuscolare). I tessuti sono costituiti da cellule, ci sono spazi intercellulari e una rete capillare più o meno importante che la attraversa e la nutre. In quest'ambiente faccia esistere uno spazio virtuale in cui il metto la soluzione del mio farmaco, per somministrazione intramuscolare il farmaco attraversa tutti gli strati tissutali del muscolo fino all'endotelio capillare. Nel territorio sottocutaneo ci sono un po' meno capillari rispetto al muscolo, quindi l'assorbimento avverrà con una velocità un po' più bassa rispetto a quella del muscolo.

L'effetto della somministrazione può essere di tipo locale sistemico. Esempio viene alla storia: il farmaco sotto forma di gas entra nei capillari alveolari e va in circolo quindi l'effetto può coinvolgere più sezioni dell'organismo quindi l'effetto sistemico. Se invece vediamo le goccioline, vanno nei bronchi avremo un effetto locale perché il farmaco agisce a livello della mucosa bronchiale. Eccezione: le molecole che portano una molecola stabile come i sali di ammonio quaternario, le molecole che hanno un N stabilmente carico, sono troppo polarizzate, non vengono assorbiti a livello intestinale e quindi sono usate per influenzare localmente l'ambiente in cui si trovano o addirittura organismi infestanti che si trovano nel tubo gastroenterico: allora io posso somministrare un antiparassitario per via orale che sia carico, non assorbito dal sangue, quindi non avrà un effetto sistemico ma agirà solo sulle cellule e organismi che si trovano nel tubo gastroenterico: svolgerà un effetto locale lì dove lo pongo.

Riflettiamo: il nostro organismo non accetta molecole strane, rischiamo di sviluppare allergie, il sistema immunitario si preoccupa di eliminare le sostanze che non sono nostri. Allora perché non gli esami farmaci? I farmaci sono strutture che non ci appartengono e non sono presenti nel nostro organismo… Ma questo è possibile grazie al fatto che noi usiamo delle molecole abbastanza piccole, nei confronti delle quali il nostro sistema immunitario non si attiva facilmente (si attiva quando ci sono molecole un po' più grosse). Per questo motivo le molecole piccole riescono da entrare facilmente nell'organismo tramite il meccanismo di assorbimento nella membrana semipermeabile. L'attraversamento di una membrana semipermeabile da parte di una molecola segue la legge di Fick. Quanto è efficace e veloce il flusso di una molecola che attraversa la membrana semipermeabile? Lo possiamo definire flusso molare.

Diffusione passiva maso acquoso

La diffusione acquosa avviene entro i compartimenti acquosi dell'organismo come spazi interstiziali, citosol o attraverso pori acquosi dell'endotelio basale limitatamente a molecole di peso molecolare fino a 20000-30000 Dalton. Tale processo di diffusione è di solito regolato dal gradiente di concentrazione descritto dalla legge di Fick. Il passaggio di una molecola attraverso la membrana semipermeabile obbedisce a questa legge:

Flusso molare: (C₁-C₂)xDxA/d

Il flusso molare descrive la velocità del passaggio dal compartimento uno al compartimento due.

• C₁ e C₂: concentrazione del farmaco nei due compartimenti
• D: coefficiente di diffusione, che dipende sia dal farmaco che dalla concentrazione, cioè può essere identificato come il coefficiente di ripartizione che descrive il carattere lipofilo dico la particolare molecola.
• A: area della membrana che il farmaco deve attraversare
• D: spessore della membrana da attraversare

Più è alta la differenza di concentrazione più è grande flusso molare auto più è alto il coefficiente di diffusione e più è alto il coefficiente molare nel senso che in una superficie semipermeabile di membrana rispetto alle finestrature, quindi è favorito il passaggio di una sostanza un po' più lipofila. Più è spesso lo strato da attraversare (d) più è lento il flusso molare.

Assorbimento dei farmaci somministrati per via orale

L'assorbimento avviene per tutti i farmaci principalmente nell'intestino tenue, può essere irregolare essendo influenzato dallo stato di pienezza del viscere (per avere il farmaco più o meno concentrato, diluito), dalla natura dei cibi ingeriti (la presenza di certe sostanze del cibo ingerito può chelare, intrappolare la molecola del nostro farmaco, riducendone la quantità assorbita), dal grado di motilità, vascolarizzazione e secrezioni intestinali, ed all'uso contemporaneo di altri farmaci. L'assorbimento in genere lento, può essere accelerato (somministrando il farmaco a stomaco vuoto assieme una sufficiente quantità d'acqua) o rallentato (somministrando il farmaco in preparazioni a cessione ritardata).

Biodisponibilità di un farmaco

All'interno dei microvilli abbiamo l'assorbimento enterale da parte dei capillari sanguigni, ma ciò comporta anche un coinvolgimento dei vasi linfatici di cui le sostanze lipidiche prendono questa via vaso linfatica tutto il sistema linfatico poi va a convergere nel sistema sanguigno a livello della succlavia. Tutti vasi venosi provenienti dall'intestino tenue ma uno alla vena porta, che va nel fegato, si ricapillarizza poi si riunisce alla vena cava inferiore. Ciò comporta delle particolarità rispetto le altre vie di somministrazione. Un farmaco assorbito a livello intestinale passerà per il fegato una volta in più rispetto alle altre vie di somministrazione cosa succede un farmaco che mettiamo nell'organismo? Questo viene assorbito, entrano il plasma dal plasma andrà in tutti i tessuti irrorati (quindi tutte le cellule compresi sistemi e apparati importanti come fegato reni). Quindi il sistema in quel farmaco si viene a trovare (sistema circolatorio) ne provocherà anche l'eliminazione: nei reni. Arriverà anche al fegato, l'organo di trasformazione del nostro organismo. Se la trasforma la molecola/farmaco equivale teoricamente a eliminarlo perché sennò modificato non ha più quella molecola e quindi non ho più l'effetto che può dare con la molecola. La velocità di modificazione dipenderà da quante volte passa nel fegato.

Il saluto assorbito a livello enterale è sottoposto una volta in più all'azione degli enzimi epatici e ciò comporta l'essere più metabolizzato. Ciò comporta anche un concetto quello di biodisponibilità: il farmaco che può dare l'effetto farmacologico è quello che la circolazione distribuirà ai tessuti e in cui l'effetto può venire. Come ha fatto sapere quanto farmaco verrà offerto ai tessuti? Vado determinare la concentrazione nella circolazione sistemica. Somministra una certa dose di sostanza e vado a vedere dopo un adeguato intervallo di tempo qual è la concentrazione livello del plasma. Vado a determinare la concentrazione a vari intervalli di tempo riportati nella scissa e riporto le concentrazioni osservate. Si è somministrato quel farmaco per via endovenosa avrò che le concentrazioni sono immediatamente alte (in quanto abbiamo saltato il processo di assorbimento) e poi progressivamente diminuiranno e tenderanno a zero. Io ho quindi la possibilità di calcolare l'area ottenuta dalle concentrazioni in relazione ai tempi diversi. Io somministro questa stessa quantità di farmaco per via orale e vado determinarne la concentrazione ematica nei vari intervalli di tempo (gli stessi intervalli della somministrazione precedente) come risultato altro dei punti che descrivono una curva diversa.

Anche in questo caso calcolo l'aria. Calcolando l'aria ho una stima della quantità di farmaco che è andato nella circolazione sistemica e quindi la quantità biodisponibilità le cellule. Ovviamente mi accorgo che la quantità di farmaco per via orale è più bassa perché io con la via di somministrazione endovenosa ho saltato il processo di assorbimento, quindi tutta la dose più disponibile. L'assorbimento enterale può essere, che durante il transito intestinale, quella quantità non venga totalmente assorbita, il materiale assorbito passa subito per il fegato. Se viene metabolizzato, modificato in quel primo passaggio non ritrovo più come molecola analiticamente misurabile nella circolazione perché troverò il suo metabolizza. Quindi la via di somministrazione orale provoca una piccola perdita di materiale di disponibile anche perché rispetto la somministrazione parenterale passa subito per una trasformazione chimica nel fegato dagli enzimi epatici. Il materiale assorbito per via orale e assorbito per l'intestinale subiscono una percentuale di perdita iniziale dovuto al metabolismo di primo passaggio.

Vantaggi della somministrazione del farmaco per via orale: è la più accettabile per il paziente, economica e sicura. Svantaggi: necessità di cooperazione del paziente può provocare nausea vomito per irritazione gastrica; non può essere usata per i farmaci che vengono distrutti dai succhi gastrici oppure che formavano con cibi complessi non assorbibili o che vengano estesamente metabolizzati dal fegato prima di raggiungere la circolazione generale; l'assorbimento lento e non può essere usata in terapie d'emergenza.

Circolo entero epatico

A seguito di somministrazione orale si può verificare circolo entero epatico: un farmaco somministrato per via orale percorre l'intestino tenue, il sangue va nella vena porta, e si scarica nel fegato. La vena porta si “sfrangia” attorno agli epatociti. Può accadere che la sostanza dalla vena porta passi agli epatociti: si ha l'esposizione del materiale assorbito nell'intestino al fegato dove avviene il metabolismo di primo passaggio. Gli epatociti producono sali biliari, che vanno a riversarsi nell'intestino attraverso, prima i loro immagazzinamento nella cistifellea e da qui il passaggio tramite il dottor biliare all'intestino. Parliamo di circolo entero epatico: fenomeno per cui una piccola percentuale di sostanza può essere riassorbita e rinviata all'intestino tramite il dotto biliare. Ciò comporta una piccola perdita di farmaco. Diminuisce la biodisponibilità. Questa quantità di farmaco che torna nell'intestino può essere ancora integro o metabolizzato, se è metabolizzato l’ho realmente perso, se è integro potrebbe di nuovo essere assorbito e con la mia porta diretto al fegato.

Vantaggi della somministrazione dei farmaci per via sublinguali (nitrati organici, ormoni steroidei, analgesici oppiacei): assorbimento rapido; il farmaco raggiunge il circolo generale saltando il filtro epatico; si evita la distruzione da parte dei succhi gastrici. Svantaggi: buona collaborazione del paziente, controllo posologia scarso, non può essere usata per farmaci che: non sono assorbiti dalla mucosa orale, non si sciolgono rapidamente in bocca, abbiano un sapore sgradevole, siano irritanti per la mucosa.

Assorbimento dei farmaci per via rettale

La mucosa dell’ampolla rettale e del sigma ha una capacità di assorbimento inferiore a quella dell'intestino tenue, quindi l'assorbimento è quantitativamente inferiore a quello dei farmaci somministrati per via orale. È influenzato dallo stato di riempimento dell'ampolla rettale. L'assorbimento in genere lento. I farmaci somministrati per via rettale possono evitare parzialmente il filtro epatico e quindi l'effetto di primo passaggio. Diversi farmaci possono causare irritazione della mucosa rettale.