Appunti farmacognosia

Concentrazioni di farmaco e distribuzione uniforme

Le concentrazioni di farmaco si distribuiscono uniformemente, in modo che le concentrazioni nei diversi organi siano proporzionali a quelle nel sangue. Perché valga questo modello, le concentrazioni nei diversi distretti devono essere legate tra di loro da una relazione di proporzionalità (non per forza di uguaglianza) e la variazione in un distretto si riflette in variazioni proporzionali in tutti gli altri distretti e ci si aspetta che questo avvenga in tempi brevi.

A regolare questi passaggi vi sono una serie di valori definiti parametri farmacocinetici, che sono caratteristici per ciascuna molecola e possono essere calcolati in un campione di popolazione considerato rappresentativo. Vengono raccolti in database.

1. Volume apparente di distribuzione V_D: è il volume nel quale si distribuisce il farmaco quando è somministrato nell'organismo. È detto apparente perché in realtà non è un vero volume fisico che posso misurare.

però un valore riproducibile e di utilizzo clinico. Si calcola sulla base della concentrazione plasmatica. È così definito: costante che correla la quantità di farmaco nell'organismo (in ogni dato momento) alla concentrazione plasmatica. Il rapporto è costante, è un valore tabulabile.

Se uso D che sta per dose somministrata, al denominatore c'è C con pedice 0 perché è al tempo 0, cioè misurata nel primo istante dopo la somministrazione, prima che avvengano fenomeni di biotrasformazione o di eliminazione. In realtà C viene stimata perché è difficile misurarla sperimentalmente, visto che non si manifesta realmente. Si determinano una serie di concentrazioni plasmatiche in funzioni del tempo e il valore C si ottiene per estrapolazione su grafico semilogaritmico. Una volta trovata C e conoscendo la dose somministrata, posso calcolare V.

Dalla formula posso ricavare D, che è uguale al

quantità di farmaco effettivamente assorbita. Quindi la formula per calcolare la dose di carico diventa: LD = (V * C) / B Dove: - LD è la dose di carico - V è il volume di distribuzione del farmaco - C è la concentrazione obiettivo - B è il fattore di correzione per l'assorbimento del farmaco È importante notare che la dose di carico viene somministrata una sola volta, mentre le dosi successive per mantenere la concentrazione plasmatica desiderata saranno calcolate utilizzando la formula precedente senza il fattore di correzione B. Questo tipo di calcolo è particolarmente utile in ambito clinico per garantire concentrazioni terapeutiche stabili nel tempo.biodisponibilità. Anche qui posso inserire la concentrazione obbiettivo per trovare la dose da somministrare. Esempi: I valori di V negli esempi sono per soggetti di 70 kg. Normalmente vengono dati con unità di misura DL/kg in modo da poter essere applicati a diversi soggetti. Se guardiamo la composizione reale dei liquidi del nostro organismo, in cui il farmaco può distribuirsi, abbiamo questa divisione: 4 L di plasma, 10 L di liquidi interstiziali (14 L volume extracellulare) e 28 L di volume intracellulare. Il totale è un volume di 42 L, quindi vediamo come V possa essere molto diverso. Ci sono però molecole che hanno V riconducibili a quelli reali, come l'eparina che ha valori piccoli, vicino al V plasmatico: questo vuol dire che rimane confinata più o meno al torrente circolatorio. Vale per l'eparina perché è una proteina e passa difficilmente le membrane cellulari. Valori così piccoli valgono anche per molecole.che si legano molto alle proteine plasmatiche, ad esempio il warfarin. Poi abbiamo molecole con V simili al V dei fluidi extracellulari, cioè sono abbastanza piccole da attraversare l'endotelio che è abbastanza lasso, ma non le membrane cellulari. I valori più alti di V corrispondono a farmaci che si accumulano all'interno delle cellule, abbandonando il circolo sanguigno. Uno dei fattori che influenza V è il legame a componenti tissutali. Le molecole lipofile, ad esempio, tendono a raggiungere il tessuto adiposo. Nei soggetti obesi aumenta il VD dei farmaci lipofili e diminuisce quello dei farmaci idrofili. Altri fattori che influenzano V sono l'età e la coterapia. Abbiamo già visto che in ambito pediatrico ci sono variazioni per i processi di biotrasformazione ed eliminazione e le stesse diversità si hanno nella distribuzione. I neonati hanno tipicamente più acqua, meno tessuto adiposo e un pH plasmatico leggermente.

più acido. Per quanto riguarda lacoterapia, bisogna tenerne conto se abbiamo più farmaci che competono per stessi siti di accumulo.

Esercizio da provare: Qui non ho la biodisponibilità ma la assumo al 100% quindi calcolo il rischio massimo. Paragono il valore che ottengo alla concentrazione massima tollerata, per capire se è stata superata o meno, e valuto i possibili effetti collaterali in cui incorre il paziente.

2- Clearance È un’espressione dell’efficienza con la quale il nostro organismo elimina in maniera irreversibile (biotrasformazione o escrezione) il AP dalla circolazione sistemica e quindi dal nostro organismo. Essendoci un equilibrio, infatti, rimuovere il farmaco dalla circolazione sistemica, vuol dire che quello nei tessuti torna nel sangue, che verrà di nuovo ultrafiltrato dai reni e così via. la clearance farmacocinetica è la somma di tutte le clearance, tra cui quella renale (più importante) e quella epatica.

La clearance è il volume di sangue purificato dal farmaco nell'unità di tempo. È una costante che correla la velocità di eliminazione del farmaco alla concentrazione plasmatica in un certo momento. Essendo una costante è tabulabile per ogni farmaco, proprio come V. Sono parametri che non variano in funzione della dose somministrata. Non si può usare la velocità di eliminazione perché spesso non è costante, ma è proporzionale alla concentrazione plasmatica. Se la correla alla concentrazione plasmatica ottengo una costante: la clearance. Eliminazione di ordine 1: caratteristica della maggior parte dei processi biologici. Si ha un decadimento esponenziale. Resta costante la percentuale eliminata ma non la quantità, quindi è proporzionale alla concentrazione. La quantità di farmaco eliminata nell'unità di tempo dipende dalla quantità di farmaco da eliminare.concentrazione-dipendente. Come può essere calcolata la clearance? Usando il modello a un compartimento, la clearance è uguale al prodotto tra V e k (costante di eliminazione del farmaco). Caratteristica della clearance è quella di essere un parametro additivo, cioè è la somma delle diverse clearance. Per la maggior parte dei farmaci l'ultima Cl è trascurabile. È sufficiente sommare quella di rene e fegato. Per quanto riguarda il fegato, un parametro considerato molto spesso è il rapporto di estrazione epatica. Il flusso epatico è stimato in un normale soggetto adulto di 80 kg è pari a 90 L/h. Se conosciamo la clearance epatica, ad esempio pari a 60 L/h, ricaviamo che i 2/3 del farmaco che entrano nel fegato vengono eliminati. Il rapporto di estrazione epatica vale proprio 2/3, cioè 0,66 (o in percentuale 66%). Le clearance minima di qualsiasi organo è 0. Il valore massimo è rappresentato dal flusso.

L'emato dell'organo stesso (non può essere eliminata una quantità maggiore di quella che arriva). L'abbiamo già visto per i reni, ma vale anche per gli altri.

La Cl solitamente è costante in un ampio range di concentrazioni. Questo dipende dal fatto che la maggior parte dei farmaci è eliminata con cinetica del primo ordine. La clearance non è del tutto indipendente dalla concentrazione plasmatica, ma è costante in un ampio intervallo. In tale intervallo tutti i fenomeni correlati alla Cl seguono cinetiche del primo ordine, dipendenti dalla concentrazione del farmaco. La maggior parte dei fattori che contribuiscono alla eliminazione di un farmaco, ad eccezione dell'ultrafiltrazione glomerulare, dipendono da enzimi o trasportatori, presenti in quantità definite e limitate per cui possono essere saturati. A quel punto la velocità non cresce più proporzionalmente con l'aumentare della concentrazione, ma ha

bile- riassorbimento di farmaci dalla bile nel tratto intestinale Anche in questo caso, se ci sono alterazioni a livello epatico, la Cl può variare. Ad esempio, patologie epatiche possono ridurre l'attività degli enzimi di metabolismo, influenzando il metabolismo dei farmaci e quindi la loro Cl. In conclusione, la Cl di una molecola dipende da diversi fattori, tra cui l'efficienza renale ed epatica, la filtrazione glomerulare, il riassorbimento tubulare, la secrezione tubulare, il metabolismo epatico e la secrezione biliare. Alterazioni a livello di questi fattori possono influenzare la Cl di un farmaco e quindi la sua eliminazione dal corpo.La clearance epatica è ridotta per danni a livello epatico, come riduzione degli epatociti. È ridotta anche dalla competizione tra farmaci per il metabolismo o per la secrezione nella bile. È influenzata anche dalla variabilità genetica nella espressione di enzimi di metabolismo. La clearance epatica può risultare non solo in una riduzione, ma può essere aumentata, ad esempio negli ultra rapid metabolizers. Inoltre, molti enzimi epatici sono soggetti ad induzione farmaco-metabolica, quindi la loro sintesi è favorita da alcuni farmaci e composti ambientali. Anche qui aumenta la capacità di biotrasformazione e quindi la clearance. La clearance, dipendendo dalla funzionalità degli organi, risentirà anche di altri fattori, tra cui l'età. Diminuisce con il passare degli anni. Perché è importante la clearance? La clearance è il parametro.che determina la velocità?