Lezioni, Ematologia

MALATTIE EMORRAGICHE

Il processo emostatico si divide in 3 fasi:

1) fase vascolare → rapida vasocostrizione secondo un meccanismo mediato dal simpa co e dal rilascio di amine

vasoattive liberate da piastrine e tessuti lesi

Il contributo fondamentale dei vasi è tuttavia quello di mediare l’attivazione di piastrine e cascata coagulativa

2) fase piastrinica (emostasi primaria) → trombo bianco

1) parete vascolare danneggiata → esposizione del collagene

associata al FVIII escreta in maniera costitutiva

2) fattore di von Willebrand (vWF) → glicoproteina adesiva

dai corpi di Weibel-Palade dell’endotelio e dagli α-granuli di piastrine e megacariociti

In condizioni normali il FVIII circola in forma di monomeri (→ forma ina$va), mentre in seguito a danno o

attivazione endoteliale viene rilasciato come multimeri (→ forma attiva): in questa forma si lega al

collagene esposto in sede di danno vascolare, si attiva ed espone il sito di legame per il complesso

recettoriale piastrinico GP-Ib/V/IX

3) legame GP-Ib/V/IX - FVIII → “ponte” tra piastrine e fibrille di collagene esposte

4) attivazione piastrinica:

shape change → rimodellamento del citoscheletro (→ piastrine da forma circolare a forma

o raggiata con pseudopodi)

produzione e rilascio di agonisti endogeni solubili (→ ADP, TxA ):

o 2

shape change delle piastrine adiacenti

> espressione di molecole pro-infiammatorie

> attività pro-coagulante

conversione del recettore GP-IIb/IIIa nella forma attiva → legame con fibrinogeno, il

quale fa da ponte tra le piastrine attivate (→ aggregazione piastrinica)

2+

aggregazione piastrinica citoplasmatico

5) → mediata da > Ca

6) i prolungamenti citoplasmatici si annodano ai tralci di fibrina → consolidamento del trombo

3) cascata coagulativa (emostasi secondaria) → insieme delle reazioni che hanno come prodo6o finale la

formazione di una maglia di fibrina che imprigiona plasma ed elementi corpuscolari (→ trombo rosso)

Anche se il modello tradizionale distingue 2 vie di attivazione della coagulazione, il più importante è quello

relativo alla via estrinseca, la quale si divide in 3 fasi:

a) fase iniziale → FT delle cc. esposte a livello del danno vasale (normalmente non in conta6o col sangue)

1) legame FT-FVII → complesso FT-VIIa

2) FT-VIIa → attivazione di FIX e FX

3) FXa → legame con la membrana piastrinica → a:vazione della protrombina in trombina

b) fase dell’amplificazione → la trombina determina 3 condizioni

attivazione delle piastrine → superficie per la fase della propagazione

attivazione di FV (rilasciato dalle piastrine)

rilascio di FVIII da vWF → FVIIIa

attivazione di FXI → legame con la superficie piastrinica

c) fase della propagazione:

1) legame FIXa + FVIIIa + Ca piastrinico → complesso tenasi intrinseca (K-dipendente)

2) tenasi intrinseca → a:vazione di FX 50 volte più efficiente del complesso FT-VIIa

3) legame FXa + FVa + Ca piastrinico → complesso della protrombinasi (K-dipendente)

4) protrombinasi → a:vazione del 96% della protrombina in trombina

5) trombina:

• fibrinogeno → monomeri di fibrina

• attivazione FXIII → trasformazione della fibrina solubile in fibrina insolubile e stabile

modello cellulare) non contempla la via intrinseca

Questo modello (→ (→ a:vazione in vitro dal conta6o del

e spiega i sanguinamenti nell’emofilia

sangue con superfici attivanti) (→ deficit di FVIII e FIX → mancata

attivazione di FX → mancata formazione di trombina nella fase di propagazione)

La coagulazione è modulata da diversi sistemi di controllo endoteliale:

complesso antitrombina/glicosaminoglicani → ina:vazione dei fa6ori IXa, Xa e trombina

(AT)

L’antitrombina rende conto del 75% del potere anticoagulante del plasma e in presenza di eparina la

velocità di legame con la trombina è notevolmente >

trombomodulina → ina:vazione della trombina

complesso proteina C/proteina S (→ vitamina K dipenden )→ degradazione dei fa6ori Va e VIIIa

fibrinolisi

Con la si ha infine la degradazione e rimozione dei complessi di fibrina: questo processo è modulato

attiva il

tissutale del plasminogeno (t-PA),

essenzialmente dall’attivatore elemento prodotto dall’endotelio che

plasminogeno SOLO se legato alla trombina plasmina prodotti di degradazione (FDP,

(→ → lisi della fibrina → tra cui si ha

il D-dimero), i quali se non vengono eliminati determinano turbe della coagulazione)

PAI α -antiplasmina

Gli inibitori del t-PA sono e (→ ina:vazione immediata della plasmina se fibrina non prodotta)

2

L’approccio al paziente emorragico avviene in 2 tappe:

• anamnesi ed EO discriminazione tra emorragia da presenza o meno di turbe dell’emostasi, e se sì valutazione

→ primaria/secondaria, acquisita/congenita, da riferire alle piastrine o alla coagulazione)

della condizione (→

età:

o → disordini ereditari, piastrinopenia da trasmissione di Ab an -piastrine materni

neonato → emofilia o altra coagulopa a congenita

dall’inizio dell’attività motoria

→ disordini acquisi o ereditari “silenti” che compaiono per eventi maggiori

adulto

tipo di manifestazione emorragica:

o →

deficit piastrinico emorragie muco-cutanee

• petecchie e porpora (→ confluenza delle petecchie)

• ecchimosi spontanee o post-traumatiche piccole e numerose

• gengivorragia micro-traumatica

→

deficit coagulativi emorragie tissutali profonde

• ematomi (→ versamen emorragici profondi)

• ecchimosi spontanee o post-traumatiche di grandi dimensioni

• emartri

modalità di insorgenza:

o → deficit piastrinico

immediato e profuso

→ deficit plasmatico

tardivo

(→ deficit piastrinico) ed (→ deficit plasma co)

familiarità ereditarietà

o farmaci

o

• laboratorio:

deficit piastrinico:

o → primo test da eseguire, se normale si indagherà per un deficit plasmatico o

conta piastrinica

per deficit morfologici e funzionali delle piastrine

→ (→ tempo di emorragia normale ≤ 7min)

tempo di emorragia metodo di Ivy

→ (→ indu6ori dell’a:vazione piastrinica)

aggregazione piastrinica metodo di Born

deficit plasmatico:

o → tempo necessario alla formazione del

tempo di tromboplastina parziale attivato (aPTT)

coagulo di fibrina quando il plasma citratato viene ricalcificato dopo incubazione con una

sostanza attivante (→ caolino) e un sos tuto dell’FP3 (→ cefalina)

Questo test valuta la generazione della protrombinasi solo attraverso la via intrinseca

→ tempo necessario alla formazione del coagulo di fibrina quanto al

tempo di protrombina (PT) 2+

plasma citratato vengono aggiunti tromboplastina tissutale e Ca

Nei soggetti trattati con TAO il PT ratio (→ PT misurato (sec) / PT normale (sec)) viene espresso

ISI

come INR (→ PT ratio )

Con questi 2 test di screening si possono ottenere 4 condizioni:

a) → (soprattutto FIX e FVIII)

PTT > + PT normale deficit dei fattori della via intrinseca

È importante in questi casi escludere un trattamento eparinico e ripetere il test dopo diluizione

con plasma normale (→ esclusione della presenza di an coagulan circolan )

b) →

PTT normale + PT > deficit di 1+ fattori della via estrinseca e comune

c) →

PTT > + PT > alterazione dei fattori della via comune

d) →

PTT normale + PT normale deficit anche grave (< 5%) di FXIII

PIASTRINOPENIA 3 cui si associa la (→ porpora,

Condizione in cui le piastrine circolanti sono < 150000/mm sdr emorragica piastrinica

ecchimosi, epistassi, gengivorragie, menorragie, …): la gravità di questa patologia è proporzionale alla gravità della

(→

piastrinopenia, ma è influenzata anche da altri fattori danno vascolare, piastrinopa a, deficit dei fa6ori della

coagulazione, eccesso di FDP, infezioni, età, durata dell’esposizione alla piastrinopenia, farmaci, CID, epatopatia, …)

e i quadri possono quindi essere molto variabili

• 3

piastrine > 50000/mm → asintoma co

• 3

piastrine = 30000-50000/mm → emorragie per traumi lievi

• 3

piastrine = 10000-20000/mm → emorragie spontanee, menorragia, emorragie traumatiche prolungate

• 3

piastrine < 10000/mm → emorragie mucose (→ gengivorragie, epistassi, …), emorragie cerebrali

In base alla fisiopatologia si distinguono 5 gruppi di piastrinopenie:

a) gruppo I → rido6a produzione di piastrine per < numero di megacariociti

aplasie midollari (→ idiopatiche, CT, infezioni, …) → in genere colpiscono tu6a la linea mieloide, ma è

o possibile l’aplasia megacariocitica selettiva (porpora amegacariocitica → prognosi molto grave)

neoplasie midollari (es. LAM, LLA, mieloma, LLC, …)

o infiltrazione neoplastica del midollo (es. linfomi, carcinomi, …) → mieloftisi (→ fibrosi del parenchima

o mieloide) e deficit di tutta la linea mieloide

b) gruppo II → piastrinopoiesi inefficacie con numero di megacariociti normale e sopravvivenza in circolo delle

piastrine non ridotta

deficit di B /folati

o 12

sdr mielodisplastiche

o piastrinopenie ereditarie:

o • autosomiche recessive:

sdr di Fanconi

piastrinopenia amegacariocitica con sinostosi radio-ulnare

sdr di Bernard-Soulier → deficit quan ta ve/qualitativo del complesso GP-Ib/IX/V della

membrana piastrinica → alterata funzione piastrinica e macrotrombocitopenia

sdr delle piastrine grigie

piastrinopenia isolata

• autosomiche dominanti:

anomalia di May-Hegglin → mutazione di MYH9 (→ catena pesante della miosina IIA

non muscolare (NMMHC-IIA) → instabilità dell’enzima e piastrinopoiesi inefficacie

sdr di Alport

piastrinopenia isolata

• X-linked:

sdr di Wiskott-Aldrich → mutazione di WASP (→ proteina intracellulare delle linee

derivate dalle CSE con attività di segnalazione) → deficit immunitario e piastrinopenia

piastrinopenia isolata X-linked (XLT) → quadro clinico scarsamente rilevante

c) gruppo III → aumentata distruzione delle piastrine circolan (→ sopravvivenza < 10gg)

cause extra-corpuscolari:

o • porpore trombocitopeniche immunologiche:

PT idiopatica (PTI o morbo di Werlhof):

epidemiologia → 20/100000/aa

o patogenesi → auto-Ab diretti contro la membrana piastrinica vi si legano e vi

o fissano il complemento (→ riconoscimento ed eliminazione delle piastrine da

parte del sistema monocito-macrofagico