Lezioni: Appunti di Farmacologia

Il controllo del dolore

Il controllo del dolore è una delle sfide più grandi della medicina. Ma che cosa è il dolore? È una spiacevole esperienza sensoriale ed emozionale associata a un danno tessutale reale o potenziale e descritta in termini di tale danno. Può essere acuto o cronico ed è la conseguenza di complessi processi neurochimici nel SNC e periferico. Il dolore è fisiologico, un sintomo vitale/esistenziale, un sistema di difesa, in quanto rappresenta un segnale d’allarme per una lesione tissutale, essenziale per evitare un danno. Diventa patologico quando si automantiene, perdendo il significato iniziale e diventando una malattia (sindrome dolorosa). Essendo una esperienza soggettiva, non vi è un metodo oggettivo per misurarlo.

Soglia del dolore

È risaputo che la cosiddetta soglia del dolore, ovvero la sensibilità nel percepire il dolore e nel sopportarlo, varia da persona a persona. Sebbene esistano molti luoghi comuni che vogliono la donna più forte dell'uomo in questo ambito, ovvero con una soglia del dolore molto alta rispetto ai maschi.

Concezione multidimensionale del dolore

Il dolore non è sempre collegabile alla quantità di tessuto danneggiato, infatti incidono diverse variabili, quali:

• Fattori psicologici, affettivi (ansia, paura, rabbia, depressione)
• Cognitivi (relativi alla personalità, convinzioni, immaginazione, attenzione)
• Comportamentali (interazioni con la famiglia)

Psiche e cancro

La reazione psicologica al tumore è un processo soggettivo, a più stadi (shock, reazione, elaborazione, ri-orientamento). In alcuni casi l’esperienza della malattia può indurre una revisione positiva dei valori personali, rinforzare i legami affettivi e indurre, paradossalmente, un reale miglioramento della qualità della vita.

Classificazione del dolore

Si possono utilizzare vari criteri classificativi:

1. Secondo la patogenesi: ad esempio, dolore nocicettivo o neuropatico. Quello nocicettivo è il processo in base al quale uno stimolo lesivo è percepito a livello periferico dai nocicettori (terminazioni nervose periferiche) e trasmesso al sistema nervoso centrale e quindi inquadrato (in termini di localizzazione ed intensità), potenziato o inibito e infine memorizzato. Es. Lesione Cutanea. Quello neuropatico è un caso a sé stante, in cui un danno spesso irreversibile colpisce proprio il sistema di percezione del dolore; il cosiddetto "campanello" bloccato, esempi ne sono il dolore da arto fantasma che può insorgere dopo un'amputazione, o il dolore nelle neuropatie periferiche quali si hanno nel diabete o nell'AIDS. Il dolore spesso presente nella sclerosi multipla ha in molti casi questa origine.
2. Secondo la durata: dolore acuto o dolore cronico.
3. Secondo il sito d'origine: ad esempio, dolore addominale, dolore all'arto inferiore.
4. Secondo la causa: ad esempio, da cancro, post operatorio, da traumi.

La classificazione secondo la patogenesi e la durata è di grande rilevanza terapeutica.

Dolore acuto

È causato da una lesione o danno esterno o interno, la sua intensità si correla con lo stimolo scatenante, può essere ben localizzato. Ha una precisa funzione di allerta o protezione (attivazione del sistema nervoso simpatico con liberazione di catecolamine) e una limitata durata temporale. Vista la funzione di allerta del dolore e la limitata durata temporale (il dolore si riduce alla fine della stimolazione nociva o alla guarigione), normalmente i pazienti accettano ed in un certo senso tollerano il dolore acuto.

Dolore post-operatorio

È un dolore acuto presente nel paziente chirurgico per malattia preesistente, per l’intervento chirurgico o per combinazione delle due.

Dolore cronico

Persiste per più di sei mesi, può essere l'evoluzione di un dolore acuto inadeguatamente trattato. Non sempre è riferibile a un evento causale, tende a diventare una patologia a sé stante. La sua intensità non è sempre correlabile con lo stimolo causale, si perde la funzione di avvertimento e protezione. È una particolare sfida terapeutica che richiede un approccio multimodale con terapia farmacologica, riabilitativa, psicologica.

Dolore da cancro

Dolore di base o cronico o persistente di durata circa 12 h/die richiede terapia analgesica ATC (dosi fisse a orari fissi). Dolore episodico intenso o breakthrough pain (BTP) consiste in un aumento transitorio dell’intensità del dolore, in un paziente con un dolore di base ben controllato da una terapia analgesica somministrata in modo continuativo (mediante farmaci oppioidi). Si manifesta con episodi transitori di esacerbazione del dolore e necessita di terapia analgesica al bisogno.

Caratteristiche del dolore episodico intenso:

• Rapida insorgenza
• Intensità severa del dolore
• Durata limitata
• Ripetitività nel corso del tempo
• Elevato impatto sulla qualità della vita
• Necessità di un trattamento specifico

Il controllo del dolore

Il controllo del dolore dipende dalla sua natura:

• Nel dolore lieve si usano farmaci non oppiacei (aspirina, paracetamolo, fans)
• In quello lieve-moderato: oppiacei minori come la codeina, la diidrocodeina, il tramadolo
• Nel dolore moderato-severo e dolore oncologico si somministrano oppiacei maggiori quali la morfina, il metadone, l’idromorfone, l’ossicodone, il fentanil

Gradino 1: dolore lieve

In prima linea ibuprofene, diclofenac, naprossene. Paracetamolo; seconda linea altri FANS e Cox 2 inibitori. Un paziente con dolore lieve dovrebbe ricevere o un FANS o paracetamolo a dosi adeguate. La scelta si deve basare sull’analisi del rapporto rischio-beneficio per ogni singolo paziente. I pazienti che utilizzano i FANS e sono ad elevato rischio di eventi avversi gastrointestinali dovrebbero ricevere un’adeguata protezione gastrointestinale (omeprazolo).

Gradino 2: dolore moderato

Prima linea + un non oppioide (Tramadolo). Se l’effetto di un oppioide per il dolore è moderato alla dose ottimale non è adeguato, non si deve sostituirlo con un altro oppioide per il dolore moderato. Si deve passare al gradino 3 della scala. Il tramadolo può portare a reazioni psichiatriche gravi già a dosi terapeutiche e può causare convulsioni a dosi appena superiori a quelle terapeutiche.

Gradino 3: dolore severo

Prima linea: morfina + non oppiode; seconda linea: fentanyl + non oppiode, altri oppioidi forti. La morfina è il farmaco di scelta nel trattamento del dolore severo nei pazienti con cancro. La via di somministrazione orale è quella preferita e deve essere utilizzata quando possibile. Si deve prendere in considerazione un oppioide alternativo quando la possibilità di aumentare la dose per raggiungere l’analgesia è limitata dagli effetti avversi della morfina.

FANS

I FANS rappresentano il primo livello della scala analgesica proposta dall’OMS. Un aumento del dosaggio generalmente non produce un corrispondente effetto analgesico, ma aumenta i rischi di effetti collaterali. In alcuni casi inoltre è necessario sospendere il trattamento per la comparsa di effetti collaterali. I FANS, con il paracetamolo e il ketorolac, sono collocati all’inizio del percorso terapeutico (primo scalino). Poiché l’aspirina ha diversi effetti collaterali, sono stati sviluppati molti altri FANS nel tentativo di migliorare l’efficacia e diminuire la tossicità. L’aspirina acetila in maniera irreversibile e blocca la ciclossigenasi (COX 1/COX2) piastrinica, ma gli altri FANS sono inibitori reversibili, inibiscono la sintesi delle prostaglandine.

Inibitori selettivi COX-2: Celecoxib e rofecoxib. Inibitori selettivi COX-1: Aspirina, indometacina, piroxicam, sulindac. Inibitori COX-1 e COX-2: Ibuprofene, meclofenato. L’aspirina ha sia effetto analgesico (riduce il dolore di lieve e moderata intensità, probabilmente deprime anche stimoli dolorifici a livello subcorticale, non è efficace per il dolore viscerale grave come IMA, coliche. Spesso è associata ad altri blandi analgesici) che antipiretico (inibizione COX-1 e inibizione IL-1).

Altri antidolorifici: Paracetamolo

È metabolizzato e forma metaboliti inattivi, come il solfato di paracetamolo e glucuronide, e attivi come l’N-acetil-para-benzo-chinonimina che in assenza di glutatione (donatore di gruppi SH) induce epatite fulminante, invece in presenza di glutatione viene neutralizzato. Nei neonati fino al terzo mese, la mancanza dell’enzima che porta alla formazione di questo metabolita tossico, fa del paracetamolo un farmaco sicuro. Successivamente, il completo sviluppo epatico rende i neonati dopo i 3 mesi suscettibili agli effetti tossici. Può essere usato in gravidanza, non ha effetti antinfiammatori, ma antidolorifici e antipiretici. È utile nei dolori da lievi a moderati come cefalea, mialgia, dolori postparto.

Ketorolac (toradol) è uno dei FANS a durata d’azione intermedia (emivita 4-6 ore) sembra possedere una spiccata attività analgesica ed è impiegata con successo per rimpiazzare la morfina in alcuni casi di dolore post-operatorio.

Analgesici oppioidi

L’oppio è noto da molti millenni! Fin dal 9.000 a.C. fu usato da Assiri, Egiziani, Sumeri, Greci, Romani. Le dee Cretesi venivano raffigurate con corone fatte di capsule di papaveri, mentre i greci dedicarono l’oppio a: Tanatos della morte, Hypnos Dio del sonno, Morfeo Dio del sogno. Più tardi nacque il LAUDANO, una preparazione di oppio che veniva utilizzata come sonnifero, analgesico ed antidiarroico. Durante l'Ottocento venne usato nella guerra civile americana per alleviare il dolore dei soldati (soprattutto dopo l'invenzione del fucile a ripetizione), ma anche per alleviare i disagi psicologici e le "tensioni da battaglia". Questa prassi causò la nascita dei primi veri morfinomani (tossicodipendenti dipendenti da morfina).

L’evoluzione della morfina

Nel 1810 Sertuner isola la morfina dall’oppio. Nel 1923 Robinson definisce la sua struttura. Nel 1956 Gates effettua l’esecuzione della sintesi chimica. Con il termine analgesici oppioidi si intendono di regola tutti gli alcaloidi naturali dell’oppio e derivati semisintetici nonché i loro derivati di sintesi e tutti gli altri composti simili agli oppioidi, le cui azioni sono bloccate dall’antagonista non selettivo per i recettori degli oppiodi, il NALOXONE. L'oppio è il succo lattiginoso, condensato all'aria, estratto per incisione dalle capsule non mature del Papaverum somniferum. La pianta è originaria, presumibilmente, dell'Asia minore, ma è coltivata anche nei Paesi della penisola balcanica, in Persia, in India e in Cina. La maggiore produzione si concentra in Estremo Oriente (o Sud-Est asiatico), in Medio Oriente (o Sud-Ovest asiatico) e, in minore entità, in Messico. Circa due settimane dopo la caduta dei petali: allora la capsula è coperta da una efflorescenza cerosa, facilmente asportabile se si strofina con le dita. L'incisione deve essere superficiale, in modo da tagliare i laticiferi, senza attraversare del tutto la parete della capsula.

L'oppio grezzo quando è fresco, si presenta in grumi resinosi (bastoncini), generalmente di colore bruno (da caffelatte a nero) dal sapore amaro e dal caratteristico ed intenso odore (acre, piccante, leggermente ammoniacale) che si intensifica quando il prodotto è disciolto in acqua.

Termini:

• Oppiacei = sostanze naturali derivate dall'oppio
• Oppioidi = tutte le sostanze con effetto simile a quello della morfina

Gli oppioidi quindi comprendono sia gli oppiacei che le sostanze di sintesi. La famiglia degli OPPIOIDI è la più importante e la più efficace famiglia di antidolorifici, il loro nome deriva da OPPIO (dal greco: succo di papavero). Nel 1680 si ha l’introduzione dell’oppio nella Farmacopea (codice farmaceutico) britannica ad opera di Thomas Sydenham: “tra tutti i rimedi che Dio onnipotente si è compiaciuto di dare al genere umano per il sollievo delle sue sofferenze, nessuno è così efficace come l’oppio”. Nel 1803 Friederich Serturner isolò e intitolò al dio dei sogni, Morfeo, un alcaloide dell’oppio: la morfina.

Oppioidi naturali: morfina, codeina

Oppioidi di sintesi: petidina, fentanyl, sufentanil, alfentanil, remifentanil

Gli alcaloidi oppioidi, come ad esempio la morfina, producono analgesia attraverso azioni a livello di regioni del cervello che contengono peptidi, i quali hanno proprietà farmacologiche simili agli oppioidi stessi. Al complesso sistema oppioide endogeno si riconoscono importanti funzioni di controllo e modulazione, tra cui:

• Il ruolo sensoriale, preminente nell’inibizione di stimoli dolorifici (corna posteriori del midollo spinale, talamo)
• Il ruolo modulatorio nelle funzioni gastrointestinali, endocrine
• Il ruolo emozionale, evidente nelle potenti proprietà di ricompensa e dipendenza degli oppioidi (ippocampo, amigdala, strutture limbiche)
• Il ruolo cognitivo nella modulazione dell’apprendimento e della memoria

Il termine usato per questi composti endogeni è peptidi oppioidi endogeni, mentre prima venivano chiamate endorfine. Tra 1973-75 ci fu la scoperta degli oppioidi endogeni: oltre le endorfine, ci sono anche le dinorfine, ed encefaline (interagiscono più selettivamente con i recettori δ della periferia). Esplicano la loro azione antalgica legandosi a recettori che sono distinti nelle seguenti categorie µ, κ, δ localizzati a livello del Sistema Nervoso Centrale, terminazioni nervose in periferia, cellule del tratto gastrointestinale. Le proprietà analgesiche degli oppiacei sono legate principalmente dai recettori µ, tuttavia contribuiscono anche i recettori κ localizzati nel corno dorsale, per esempio: butorfanolo e nalbufina devono principalmente il loro effetto analgesico all’attivazione dei recettori κ.

Composto: Recettore

• Encefaline: agonista
• Beta-endorfina: agonista
• Dinorfina: agonista debole
• Codeina: agonista debole
• Etorfina: agonista
• Fentanil: agonista
• Petidina: agonista
• Metadone: agonista
• Morfina: agonista debole
• Butorfanolo: agonista parzial
• Buprenorfina: agonista parzial
• Pentazocina: agonista parzial
• Naloxone: antgonista

Gli analgesici oppioidi esercitano una potente azione analgesica direttamente a livello del midollo spinale: Questa azione è stata sfruttata clinicamente con l’applicazione diretta di agonisti oppioidi sul midollo spinale, in modo tale da fornire un effetto analgesico regionale minimizzando contemporaneamente gli effetti indesiderati come depressione respiratoria, nausea e vomito.

La morfina si lega ai recettori localizzati a livello sovraspinale provocando l’inibizione della trasmissione nocicettiva e l’innalzamento della soglia del dolore. Non esiste nessuna correlazione significativa tra dosaggio dell’oppioide e peso del paziente. Tale correlazione esiste con l’età perché ci sono alterazioni della distribuzione del farmaco nei tessuti, del metabolismo e dell’escrezione. Le dosi sono proporzionali all’età, gli intervalli devono essere corretti tra le dosi, si deve monitorare il livello del dolore, del grado di sedazione e/o di altri effetti collaterali.

Vengono suddivise:

• Agonisti: morfina, codeina, metadone
• Agonisti parziali: buprenorfina
• Antagonisti: naloxone

Distribuzione recettori: Tronco dell’encefalo, Talamo mediano, Midollo spinale, Ipotalamo, Sistema limbico, Periferia, Cellule immunitarie.

Assorbimento e distribuzione degli oppioidi

La maggior parte degli analgesici oppioidi sono ben assorbiti per via sottocutanea, intramuscolare e attraverso la mucosa nasale e gastrointestinale. Sistemi recentemente introdotti permettono l’insufflazione nasale (cateterismo nasale) di oppioidi altamente efficaci, evitando l’effetto di primo passaggio epatico che si verifica con la somministrazione orale. La somministrazione transdermica è diventata un’importante via di somministrazione del fentanyl. Pur essendo rapido l’assorbimento attraverso il tratto gastrointestinale, la potenza farmacologica di alcuni composti assunti per via orale può essere notevolmente inferiore a quella che consegue alla somministrazione parenterale a causa della significativa metabolizzazione durante il primo passaggio attraverso il fegato, quindi spesso la dose orale è più elevata di quella parenterale.

La captazione degli oppioidi da parte dei vari organi e tessuti dipende da fattori fisiologici e chimici. Benché dopo l’assorbimento tutti gli analgesici oppioidi si leghino alle proteine plasmatiche con vario grado di affinità, essi abbandonano rapidamente il circolo e si localizzano in elevate concentrazioni in tessuti parenchimatosi che sono altamente perfusi quali polmoni, il fegato, i reni e la milza. Anche se la concentrazione nel muscolo scheletrico può essere notevolmente più basse, questo tessuto, per la sua maggiore massa, costituisce il principale serbatoio di riserva di questi farmaci. Le concentrazioni cerebrali degli oppioidi sono, di solito, relativamente basse rispetto a quelle di molti altri organi a causa della barriera ematoencefalica, poiché quest’ultima è assente nei neonati e per il fatto che gli analgesici stupefacenti attraversano la placenta il loro uso nell’analgesia ostetrica è limitato.