Leucoplachia cochrane, Anatomia patologica

BACKGROUND

"leucoplachia orale è una lesione prevalentemente bianca della mucosa orale che non

puo' essere caratterizzata come nessun'altra lesione definibile" (Axell 1996). Come

definizione, adottata anche dall'WHO, è risultato dello sforzo di un gruppo

internazionale di esperti, che si sono incontrati ad Uppsala nel 1994 con lo scopo di

rivedere le definizioni di leucoplachia e le classificazione sulle basi del lavoro

precedentemente pubblicato (Axel 1984; Kramer 1978) e le nuove conquiste

scientifiche.

Cosi', leucoplachia è un termine clinico usato quando ogni altra lesione orale bianca è

stata esclusa. Leucoplachia è spesso associata al fumo di tabacco, sebbene le forme

idiopatiche non sono rare (Axell 1987). Il ruolo dell'alcool, virus e condizioni

sistemiche necessitano di ulteriori indagini (Campisi 2004; Dietrich 2004).

Varianti cliniche di leucoplachia sono classificate in due gruppi: (1) leucoplachia

omogenea, una lesione di apparenza uniforme e piana che puo' presentare irregolarita'

superficiali, ma con consistente struttura dappertutto; (2) leucoplachia non omogenea,

una lesione prevalentemente bianca o bianca e rossa (eritroleucoplachia) con una

struttura irregolare che puo' essere caratterizzata da una superficie piana, aspetto

nodulare o esofitico. Le caratteristiche istologiche di entrambe le forme di

leucoplachia sono abbastanza variabili e possono includere orto- o para-cheratosi di vari

gradi, infiammazione blanda e cambiamenti displasici di vari gradi.

Leucoplachia non è rara. Sebbene ci sia un'alta variabilita' tra aree geografiche e gruppi

demografici, la prevalenza di leucoplachia nella popolazione generale varia tra meno di

1% a piu' di 5% (letteratura del 1984 al 2000). In una revisione sistematica recente,

quando sono stati inclusi studi con piu' di 1000 individui, la prevalenza variava tra lo

0.50% e il 3.46%, e la prevalenza stimata era tra l'1.49% ed il 4.27%. (Petti 2003). I dati

sull'incidenza sono molto scarsi, uno studio recente dal Giappone ha riportato un tasso

d'incidenza rapportato all'eta' di 409,2 maschi e 70 femmine per 100'000 anno-persone.

(Nagao 2005), mentre uno studio inidiano, condotto in una popolazione con fattori di

rischio distintivi, ha riportato risultati piu' bassi: 240 maschi e 3 femmine (Gupta 1980).

Leucoplachia è una lesione precancerosa, "un tessuto morfologicamente alterato nel

quale è piu' probabile che si verifichi il cancro in confronto alle controparti

apparentemente normali" (Axell 1996). Il tasso di trasformazione maligna nel

carcinoma a cellule squamose varia dallo 0% al circa 20% da uno a 30 anni (Lind 1987;

Schepman 1998; Silverman 1984). Recentemente, uno studio che ha indagato sul limite

naturale della trasformazione maligna della leucoplachia sulla base dei dati

epidemiologici europei, ha concluso che il limite superiore del tasso di trasformazione

annuale della leucoplachia, sfortunatamente, eccede l'1% (Scheifele 2003).

Le leucoplachie non omogenee riportano un grado di rischio maggiore di trasformarsi

quando confrontati con le varianti omogenee.

Pazienti con segni di displasia, circa 1/10 del totale, possono essere a rischio piu' alto.

Tuttavia, studi che hanno indagato sui biomarcatori e sulle caratteristiche istologiche

non hanno trovato un metodo affidabile per identificare quali lesioni avranno

trasformazione maligna e quali no (Warnakulasuriya 2000). I marcatori clinici,

istologici e molecolari possono contribuire a valutare il rischio di un singolo paziente di

sviluppare cancro, tuttavia un predittore singolo, basato sull'evidenza e clinicamente

utile che indichi la trasformazione maligna delle leucoplachie non è disponibile al

momento.

Dato che la maggior parte delle leucoplachie sono asintomatiche, la necessita' di

trattamento è primariamente basata sulla natura precancerosa della lesione. La

prevenzione della trasformazione maligna è particolarmente importante in vista delle

cattive prognosi associate al carcinoma orale a cellule squamose, in cui solo il 30-40%

dei pazienti sopravvivono a 5 anni dopo la diagnosi. Molti trattamenti sono stati

proposti per la leucoplachia orale (terapie mediche e chirurgiche incluse).

OBIETTIVI

Confrontare i risultati per i pazienti affetti da leucoplachia orale sottoposti ai trattamenti

medici o chirurgici od entrambi confrontati con placebo o non trattamento.

METODI

........

Tipi di interventi

Attivi:

rimozione chirurgica della lesione, inclusa escissione chirurgica, chirurgia laser,

 crioterapia.

trattamento medico topico, inclusi agenti anti-infiammatori, agenti antimicotici,

 carotenoidi e retinoidi,agenti citotossici, ecc..

trattamento medico sistemico.

 rimozione delle abitudini predisponenti (tabacco, alcool, ecc..).

 altri trattamenti (terapia fotodinamica).

 trattamento combinato.



Controllo:

Placebo

 Non trattamento



Tipi di misure dei risultati (sono stati valutati

prevalentemente:)

Risultati primari

A causa della natura precancerosa della leucoplachia, l'obiettivo priario del trttamento è

quello di prevenire la trasformazione maligna. Sicchè, la frequenza di trasformazione

maligna, dimostrata dall'esame istologico, è stato il risultato maggiormente considerato.

Risultati secondari

Poichè la displasia epiteliale puo' essere gia' presente al momento della diagnosi, le

variazioni delle caratteristiche istologiche sono state incluse nelle misure dei risultati.

Per gli interventi diretti verso l'eliminazione della lesione, specialmente con metodi

chirurgici, sono state considerate la risoluzione a lungo termine e la proporzione delle

recidive.

Le misure dei risultati includevano la sicurezza ed accettabilita' dell'intervento, come

misurato dall'incidenza degli effetti avversi e dalla proprzione dei pazienti ritirati

rispettivamente.

RESULTS

Descrizione degli studi

Prove randomizzate controllate (RCT) prese in considerazione confrontavano:

- trattamento topico vs placebo;

- trattamento sistemico vs placebo;

- trattamento topico e sistemico vs placebo;

- vitamina A e reinoidi, beta carotene e carotenoidi;

- altre sostanze: bleomicina, thè misto.

TOT PAZIENTI= 501.

In tutti i pazienti coinvolti negli studi, è stata prelevata una biopsia per confermare la

diagnosi di leucoplachia, tuttavia solo 2 studi hanno riportato i criteri istologici

utilizzati.

5 studi hanno riportato la percentuale di lesioni displasiche che variava dal 20% al 59%.

La proporzione riportata di pazienti fumatori e bevitori (i due rischi maggiori per il

cancro orale) variava dal 30% all'86%, rispettiamente. Nessun autore riporta

significativi cambiamenti di queste abitudini durante il corso delle sperimentazioni.

In due studi la totalita' dei soggetti reclutati erano masticatori di tabacco dallo stesso

villaggio indiano.

Solo alcuni studi hanno riportato il follow-up successivo al trattamento. Del gruppo

placebo,solo una parte è stata contata, poichè altri pazienti di questo gruppo hanno

ricevuto il trattamento attivo al termine del periodo di studio e quindi sono stati esclusi.

Tutti gli studi inclusi hanno riportato cambiamenti clinici delle leucoplachie.

Una risposta completa è stata definita come una completa scomparsa della lesione in 7

RCTs; sei di loro hanno dato anche la stessa definizione di risposta parziale (riduzione

di piu' del 50%), mentre uno aveva criteri leggermente diversi (riduzione maggiore del

30%). Quattro studi hanno riportato le modificazioni istologiche che seguivano il

trattamento, uno ha indagato su alcuni biomarcatori del danno DNA e proliferazione

cellulare, ma i risultati di questi studi non sono stati inclusi poichè non comparabili con

i due precedenti che invece suddividevano la risposta della leucoplachia in gruppi

diversi (remissione, non cambiamento, nuova leucoplachia).

Effetti degli interventi

Trasformazione maligna

Risultati di due studi, che includevano 172 pazienti, erano disponibili per le analisi. Tre

medicinali sono stati valutati in questi studi: bleomicina topica (1994), Vitamina A

sistemica (1997) e beta carotene sistemico (1997). Nessuno dei trattamenti in questi

studi ha mostrato beneficio quando comparato con il placebo.

Risoluzione clinica

Dati sulla risoluzione completa delle lesioni orali erano disponibili da tutti e nove gli

studi inclusi nella review (501 pazienti). Tre trattamenti (bleomicina, ketorolac e thè)

erano valutati solo in singoli studi e questi trattamenti non hanno mostrato alcun

beneficio quando confrontati con il placebo/gruppo di controllo. Due studi hanno

mostrato significativo beneficio del trattamento sistemico con beta carotene o licopene

(un carotenoide) quando comparati con il controllo. Cinque studi hanno studiato

l'efficacia della Vitamina A o retinoidi ed ha trovato un piccolo, ma significativo

beneficio. Due di questi studi impiegavano retinoidi topici.

Tra pazienti trattati con bleomicina topica, due dei quattro pazienti con una completa

risposta, per i quali era disponibile una completa informazione del follow-up, hanno

presentato la ricaduta. Lo stesso è successo ad uno dei due pazienti con una risposta

parziale e informazioni di follow-up. Lo studio di Sankaranarayanan ha riportato 14 su

22 (64%) responders completi hanno sviluppato lesioni ricorrenti. RIcadute sono state

riportate anche da Hong: 9 risultati su 16 (56%) dei pazienti rispondenti al trattamento

(parzialmente o totalmente) hanno avuto recidive. In un altro studio 20% dei pazienti

rispondenti al trattamento sperimentale e 25% dei pazienti rispondenti al placebo hanno

avuto recidive. Nessuna informazione sulle ricadute è stata disponibile dagli altri studi.

Cambiamenti istologici

Cambiamenti istologici erano disponibili dai quattro studi, ma il confronto è stato

possibile soltanto per tre di loro, infatti, nello studio di Gaeta, l'assenza di lesioni

displasiche nel gruppo di controllo ha reso impossibile il confronto. Negli altri tre studi

l'aspetto istologico delle lesioni orali non era migliorato (era stabile o peggiorato) piu'

fraquentemente con placebo che con trattamento attivo, e la differenza era significativa

quando sono stati adoperati acido retinoico o licopene.

Sicurezza ed accettabilita'

La frequenza degli effetti avversi variava largamente tra gli studi. L'acido 13 cis-

retinoico topico, la vitamina A, thè misto e licopene non hanno causato effetti avversi.

Bleomicina topica, acido 13-cis-retinoico sistemico, ketorolac, vit A a piu' alto dosaggio

e beta carotene hanno cusato effetti avversi di varia severita'. Quando presenti, effetti

avverssi erano sempre piu' comuni nel gruppo di studio che nel gruppo controllo.

Gli effetti avversi piu' comuni: eritema, eros