Leucemie - Mieloidi e acute

LAM: PATOGENESI (I)

La malattia deriva da una mutazione somatica in una cellula staminale emopoietica primitiva, multipotente o in una cellula con un grado maggiore di differenziazione. Differenti tipi cellulari nella gerarchia delle cellule staminali / progenitori sono suscettibili alla trasformazione leucemica. Il livello di commitment delle cellule target influenza le caratteristiche morfologiche della popolazione leucemica. Questo secondo modello suggerisce che le mutazioni / traslocazioni critiche responsabili per le trasformazioni esercitano l'effetto leucemogeno solo a carico della cellula staminale. Il clone leucemico che si origina è organizzato come una gerarchia con una cellula staminale leucemica che genera progenitori clonogenici e blasti leucemici. L'eterogeneità risulta da una variabile capacità delle primitive cellule leucemiche a differenziarsi e ad acquisire markers di linea.

LAM: PATOGENESI (II)

In una significativa percentuale di casi, la...

1. Anemia: astenia, cefalea, cardiopalmo, pallore
2. Neutropenia: infezioni da germi opportunisti
3. Piastrinopenia: emorragie cute e mucose
4. Iperleucocitosi: turbe neurologiche, dolori ossei e articolari

Altri segni e sintomi legati alla leucemia acuta includono:

• Pallore cutaneo e mucoso
• Astenia e facile affaticabilità
• Dispnea da sforzo e a riposo
• Tachicardia, cardiopalmo, palpitazioni

Sintomi legati alla piastrinopenia:

• Petecchie
• Emorragie cutanee
• Ecchimosi
• Ematomi
• Epistassi
• Emorragie mucose
• Gengivorragie
• Ematemesi
• Melena
• Rettoragie
• Ematurie microscopiche
• Emorragie parenchimali macroscopiche
• Emorragie cerebrali

Sintomi legati alla neutropenia:

• Infezioni batteriche localizzate (polmoniti, ascessi, flemmoni)
• Infezioni batteriche disseminate (sepsi)

1. INFEZIONI FUNGINE
• Cavo orale
• Esofago
• Retto
• Vulva
• Cute
• Seni paranasali
• Polmone
• Cervello
2. Opportunistic infections associated with defects in immunity in hematologic neoplasia
3. Infezioni da stafilococco del tessuto periorbitario e di una lesione necrotica della cute.
4. Infezioni da psudomanas pyocyanea del piede e in corrispondenza del dorso della mano.
5. Acute myeloid leukaemia:
• This perianal lesion was found to be the result of a mixed infection by Escherichia coli and Strptococcus faecalis.
• (a) plaques of Candida albicans in the mouth, with a lesion of herpes simplex on the upper lip;
• (b) candidal plaque on the soft palate.
6. Acute myeloid leukaemia: this 32-year-old-man had received repeated chemotherapy for refractory disease. Three pulmonary mycotic cavities are visible:
• (a) radiograph;
• (b,c) computed tomography (CT) scans.
7. Acute myeloid leukemia: CT scan showing encapsulated brain lesion in right frontal zone caused by aspergillosis infection with surrounding hypodense area caused

Segni e sintomi legati a localizzazioni extra midollari della malattia:

• Epato-splenomegalia, linfoadenomegalia
• Ipertrofia gengivale
• Localizzazioni a livello testicolare
• Localizzazioni a livello oculare
• Paralisi dei nervi cranici
• Meningosi leucemica

Acute myeloid leukaemia, M5 subtype multiple, raised erythematous skin lesions caused by leukaemic infiltration; (b) close-up view of nodular skin lesion.

LAM Sarcoma Granulocitico

Sintomi legati alla liberazione di sostanze attive:

• Sostanze ad attività tromboplastino CID e/o iperfibrinolisi simile e/o fibrinolitica
• Liberazione di sostanze pirogeni febbre da malattia attive da parte dei blasti endogeni
• Lisozima insufficienza renale da danno tubulare

Quadri clinici che mimano la sintomatologia delle leucemie acute:

Patologie neoplastiche:

• Sindromi mielodisplastiche
• Mielofibrosi idiopatica
• Linfomi non Hodgkin
• Mieloma multiplo
• Metastasi midollari da tumori solidi

Patologie non neoplastiche:

• Anemia aplastica

Patologie Autoimmuni (Lupus Sistemico, Etc)- Mononucleosi Infettiva- Artrite Reumatoide- Trombocitopenia ad Esordio Acuto- Reazioni Leucemoidi Secondarie ad Infezioni

DIAGNOSI

Molti pazienti si presentano con anemia, neutropenia, piastrinopenia e cellule blastiche circolanti. Il conteggio leucocitario può variare da meno di 1000/ul a oltre 200.000/ul. L'esame dello striscio di sangue periferico è usualmente sufficiente per una diagnosi presuntiva di LA, ma circa il 10% dei pazienti si presenta con solo una modesta trombocitopenia, una lieve anemia e senza blasti circolanti. Effettuare un aspirato midollare ed una biopsia osteomidollare! Lo studio morfologico dei preparati va sempre associato ad indagini citochimiche, immunofenotipiche, citogenetiche e molecolari.

ITER DIAGNOSTICO DI UNA LEUCEMIA ACUTA

Anemia

Organomegalie

Linfonodi

Emorragie

Esame Ipertrofia Gengivale

Obiettivo Lesioni Cutanee

Segni Neurologici

Segni Infettivi

Anemia

Esame Leucopenia/Leucocitosi

Emocromocitometrico

• Morfologia (colorazioni panottiche)
• Citochimica Mieloperossidasi
• Sudan black B
• Esterasi non specifiche (NSE)
• alfa naftil butyrato (ANB)
• alfa naftil acetato (ANA)
• inibita o non inibita dal Na F

• La FLT3 internal tandem duplications (FLT3-ITDs) è l'anomalia genetica più comune nella LAM. FLT3-ITDs rappresentano mutazioni attivanti della FMS-like

tyrosinekinase 3 (FLT3), un recettore emopoietico.FLT3-ITDs sono associati ad un più elevato di recidiva ead una ridotta sopravvivenza.È importante sottolineare come le mutazioni di FLT3sono più comuni soprattutto nella categoria di AML più numerosa, a rischio citogenetico intermedio.

Vol. 352:254-266 (January 20,2005)

Nuclear and Cytoplasmatic Nucleophosmin

CBPA(15%)

MLL-PTD(5-10%) inv(16) t(8;21)

FLT3-ITD(30%) 11q23

AML-NK t(3;3)

12p+8-7/del(7q)

Nucleophosmin (NPM) -5/del(5q)(60%) others >3 anomalie

NPM1 Kb 10 121 2 3 4 5 6 7 8 9 11 W Q WNLS NLSOligomerization Ac Ac Heterodimerization

MB NBCMutational Analysis

TUMORS N° NPM mutations161 (Exon-12)

AML NPMc+ 52 51/52

AML NPMc- 56 0/56

Other tumors 53 0/53 NEJM 352: 254-266, 2005

ABERRANT CYTOPLASMIC EXPRESSION OF NPM IN AML (NPMc+ AML)

NIH 3T3NPM MUTANTS LOCALIZE ABERRANTLY IN THE CYTOPLASM

NPM wild-type NPM-mutated

THEA GFPGFP CNPMwtNPMm 8647 MutatedWTWB: anti-NPM (376)

OS and RFS in AML with normal karyotype (NPM and

FLT3-ITD)NPM1+/FLT3-ITD- NPM1+/FLT3-ITD-(Dohner et al, Blood, published online August 2)

Nucleophosmin (NPM), a nucleocytoplasmatic shuttling protein with prominent nucleolar localization, regulates the ARF-p53 tumor-suppressor pathway. Translocation involving NPM gene cause cytoplasmic dislocation of the NPM protein. Cytoplasmic NPM is a characteristic feature of a large group of patients who have a normal karyotype, NPM gene mutations, and responsiveness to chemotherapy.

THERAPY FOR ACUTE MYELOID LEUKEMIA

The traditional goal of treatment of acute leukemias is to produce and maintain a Complete Remission.

Objectives of treatment in acute leukemias:

• a platelet count higher than 100,000/ul
• a neutrophil count higher than 1,000/ul
• a bone marrow specimen that has less than 5% blasts
• an absence of extramedullary localization of the disease
• Only patients who reach CR are potentially cured
• In general, after 3 years

Response Criteria

After a beginning of a CR, the probability of recurrence sharply declines, becoming less than 10%.

Patients who have been in continuous remission for 3 years can, for operational purposes, be considered potentially cured.

Cytogenetic Complete Remission

Implies that in patients whose blasts have cytogenetic abnormalities, the abnormalities cannot longer be detected on standard analysis after CR is achieved. It appears that cytogenetic CRs last longer than CRs in which an initial abnormality persists.

Molecular Complete Remission

Extends the concept of cytogenetic CR to the molecular level. It is therapeutically relevant to acute promyelocytic leukemia.

Terapia della LAM dell'adulto

Nelle ultime tre decadi, i progressi nella chemioterapia e nella terapia di supporto hanno determinato un graduale miglioramento nei risultati, negli adulti sino a 55-60 anni. ≤55 years with ne