Legislazione farmaceutica

Legislazione farmaceutica

Classificazione amministrativa dei medicinali

Definizione di medicinale

Art. 1 del DLvo 219/06

Ogni “sostanza” o “associazione di sostanze”:

• Presentata come avente proprietà curative o profilattiche delle malattie umane
• Che può essere utilizzata sull’uomo o somministrata all’uomo allo scopo di ripristinare, correggere o modificare funzioni fisiologiche esercitando un’azione farmacologica, immunologica o metabolica, ovvero di stabilire una diagnosi medica

In Italia il recepimento delle direttive avviene attraverso un regolamento. Esistono anche i dispositivi medici che, anche se ripristinano correggono e modificano funzioni fisiologiche, non hanno azione farmacologica. Per questo nel secondo punto abbiamo una puntualizzazione. Gli sciroppi, ad esempio, sono dispositivi medici: essi fanno una pellicola nella mucosa e non hanno funzione farmacologica, ma meccanica.

C’era però già stata una definizione di medicinale. La definizione normativa di medicinale (DL 29/5/91 n.178) indica come MEDICINALE sia sostanze o composizioni aventi proprietà curative o profilattiche sia quelle presentate come aventi tali proprietà.

Elementi sostanziali che caratterizzano un medicinale

• Natura dei componenti
• Composizione quali-quantitativa (ad esempio le vitamine): se le vitamine sono ad alto dosaggio, diventano medicinali
• Attività farmacologiche e terapeutiche dimostrabili nella pratica d’uso: alcuni farmaci vengono ritirati dall’AIFA perché non hanno attività, ad esempio
• Modalità d'impiego

Elementi formali

• Indicazioni e finalità d'impiego
• Proprietà vantate o rivendicate
• Etichettatura e inserto allegato
• Messaggio pubblicitario quando consentito: i medicinali non possono essere pubblicizzati verso il pubblico, a meno che non siano quelli senza ricetta (ma comunque la pubblicità deve essere fatta in modo specifico)

Quindi il medicinale, in sintesi, è quello che contiene e come viene presentato.

La farmacia può vendere additivi o sostanze senza ricetta

Purché non siano medicinali o non siano presentati come tali. Es. Vitamina C polvere: può essere un FARMACO (ripartito in opportuno contenitore con adeguata tariffazione ed etichetta), ma è anche una sostanza ad uso tecnico (usata per la pulizia di taluni oggetti, vendibile nella confezione originale).

Noi quindi in farmacia possiamo vendere qualcosa che può essere potenzialmente un principio attivo, ma non è presentato come tale. Quindi non possiamo fare una cartina con dentro la vitamina C perché passeremmo a vendere un farmaco.

Medicinali allopatici

I medicinali allopatici possono essere distinti in:

• Medicinali industriali, ovvero medicinali preparati industrialmente (in strutture munite di apposita autorizzazione alla produzione)
• Preparazioni galeniche, ovvero preparati allestiti in farmacia

Medicinali industriali

I medicinali industriali per uso umano sono distinti in:

• Specialità medicinali (sono preconfezionati con confezione non modificabile)
• Preparazioni galeniche industriali
• Galenici industriali non preconfezionati (galenici)

Le specialità medicinali, sulla base della tipologia di denominazione, possono essere ulteriormente distinte in:

• Denominazione di fantasia (specialità)
• Denominazione generica (denominazione comune o scientifica accompagnata da un marchio o dal nome titolare dell’AUC-EX generici oggi equivalenti)

Quindi ci sono equivalenti oppure specialità: le specialità hanno nomi di fantasia, mentre gli equivalenti hanno il nome del p.a. seguito dal nome dell’azienda (es. paracetamolo.doc).

Galenico industriale

Nella XII edizione della FU c’è un formulario nazionale ancora in auge. Tranne che per il formulario, la XII edizione esprime dei concetti che sono assoluti e che sorpassano le edizioni precedenti. Quindi per qualsiasi cosa dobbiamo per forza vedere la XII edizione, mentre per il formulario possiamo consultare anche la precedente edizione.

I galenici industriali non preconfezionati sono disciplinati dall’art. 5 comma 1 D.Lgs. n 219/2006. Sono prodotti dietro presentazione di una specifica richiesta di un medico che si impegna ad impiegarli su pazienti propri o della struttura alla quale è preposto, sotto la sua diretta responsabilità e nel rispetto delle disposizioni di cui all’art. 5 della legge 94/98. Non è prevista una AIC ma è necessaria una autorizzazione alla produzione.

Esistono 2 tipi di generici (in Italia ce n’è solo uno):

• Semibranded
• Unbranded

Ci sono anche prodotti copiati (''farmaci copia'') dal farmaco di fantasia: questi sono i ''generici branded''. Sono né originali né generici, quindi vengono chiamati farmaci copia.

Preparazioni galeniche

Le preparazioni galeniche vengono distinte in:

• Preparazioni galeniche magistrali: medicinali destinati a pazienti determinati preparati in farmacia in base a prescrizione medica
• Preparazioni galeniche officinali: medicinali preparati in farmacia in base alle indicazioni della FUI o di qualsiasi altra farmacopea dell’UE (compresa la Farmacopea Europea propriamente detta) e destinati ad essere forniti ai pazienti da tale farmacia.
• Preparazioni galeniche ospedaliere: medicinali preparati nei servizi di farmacia ospedaliera e destinati agli utenti di tali servizi

Quindi vuol dire che il farmacista guarda la Farmacopea ad esempio Irlandese, Belga, Spagnola, e può preparare quello che trova all’interno.

Produzione di farmaci in farmacia

Nel caso della produzione di farmaci in farmacia:

• Autorizzazione alla produzione: è insita nell’autorizzazione all’apertura della farmacia
• Autorizzazione all’immissione in commercio

Preparazioni magistrali ricetta medica

Le farmacie possono allestire un medicinale con un principio attivo se questi è presente in:

• Medicinali industriali in commercio
• FUI o altre farmacopee della Comunità Europea
• Medicinali non più in commercio (con AIC non confermata o revocata per motivi non inerenti la salute)

I medici possono altresì prescrivere:

• Ad uso orale, p.a. ad uso non farmaceutico (es. Melatonina), quando regolarmente in commercio nei paesi U.E. La melatonina in Italia ora è un profarmaco, mentre fino a poco tempo fa era un integratore.
• Ad uso topico, principi attivi contenuti in prodotti cosmetici regolarmente in uso nei paesi U.E.

Il medico deve altresì attenersi alle indicazioni terapeutiche per quel dato principio attivo; in caso contrario l’uso viene indicato come off-label.

L’off-label è l’uso improprio del medicinale: ad esempio uso un medicinale per abbassare la pressione, ma questo ha come effetto secondario (non collaterale!) quello di crescere i capelli, per cui uso un farmaco in modo off-label (con un altro scopo). Oppure uso un farmaco iniettabile in modo sublinguale: questo è un off-label (ossia non seguo il foglietto illustrativo).

Quindi si tratta di farmaci e di sostanze già registrate ma usati in maniera non conforme (per patologia, popolazione, posologia) a quanto previsto nel riassunto delle caratteristiche tecniche del prodotto.

Autorizzazione alla produzione (AP)

Sono preparati in officine munite di apposita autorizzazione - ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO (AIC). Per poter essere commercializzati è necessario ottenere l’autorizzazione.

Dal 2006 vengono suddivisi in Medicinali con AIC e Medicinali senza AIC. Non necessitano di AIC i medicinali industriali destinati alle prove di ricerca e sviluppo e quelli prodotti su richiesta, scritta e non sollecitata, di un medico, il quale si impegna a utilizzare tali medicinali su un paziente proprio o della struttura in cui opera, sotto la sua diretta e personale responsabilità (galenici industriali non preconfezionati). NB: I preparati officinali possono essere preparati e commercializzati anche dall’industria, munita di AP.

All’esterno dell’involucro di confezionamento devono essere riportati:

• Nome: di fantasia o denominazione scientifica accompagnata da marchio o nome titolare AIC
• Composizione
• Numero di registrazione
• Numero di lotto
• Scadenza

Autorizzazione alla produzione (AP)

Per l’ottenimento dell’AP il produttore deve inoltrare domanda all’AIFA (in Italia) contenente tra l’altro la specifica del medicinale e delle forme farmaceutiche che deve produrre. Entro 90 gg dalla data di ricevimento di tale domanda l’AIFA adotta le proprie determinazioni. Nel caso di esito positivo, comunica all’EMA la propria autorizzazione e provvede a pubblicare nella Gazzetta Ufficiale l’elenco degli stabilimenti annualmente autorizzati. In caso di esito negativo notifica all’interessato.

L’AP è rilasciata solamente dopo visita ispettiva:

• Personale qualificato ed in numero idoneo.
• Mezzi tecnico-industriali necessari.

La responsabilità dell’applicazione delle leggi vigenti e delle GMP, dei controlli sui prodotti e della documentazione è di competenza di una persona qualificata (laurea appropriata, esperienza di almeno 2 anni, abilitazione all’esercizio della professione e iscrizione all’albo professionale) indicata dal produttore e riconosciuta dall’AIFA. Qualora il produttore abbia ottenuto l’autorizzazione, l’AIFA è legittimata a vigilare sul suo operato. Entro 90 gg dall’ispezione, se tutto è in regola: AIFA rilascia un certificato di conformità alle NBF.

Norme di nuova fabbricazione-NBF

La produzione dei medicinali dovrà avvenire nel rispetto delle Commissione dell’8 ottobre 2003 che stabilisce “i principi e le linee direttrici delle nuove prassi di fabbricazione relative ai medicinali per uso umano e ai medicinali per uso umano in fase di sperimentazione”, dette anche Good Manufacturing Practices (GMP).

Inoltre, le ispezioni possono essere richieste anche dalla Commissione europea, dall’EMA, da un altro membro o dallo stesso produttore. L’AP è necessaria anche per la produzione delle sostanze attive, importazione da altro stato, ma anche per l’esecuzione di operazioni parziali di preparazione, di divisione, e di confezionamento e presentazione di medicinali, nonché per la realizzazione dei controlli di qualità. Ad esempio si può comprare un farmaco ad un prezzo più basso in un altro Paese, poi si importa, si cambia il confezionamento e infine si vende in Italia a prezzo più basso.

Autorizzazione all’immissione in commercio (AIC)

Qualsiasi medicinale per poter essere messo in commercio e pubblicizzato necessita di una autorizzazione opportuna. Non vi sono differenze significative nei vari paesi della CE circa i requisiti e le procedure richieste per la registrazione dei medicinali: obbligo di ottenere, per ogni medicinale, l’AIC rilasciata da autorità sanitarie locali, quali l’AIFA (agenzia italiana del farmaco) o comunitarie quale ad es. l’EMA (agenzia europea per i medicinali), sulla base della valutazione di un DOSSIER TECNICO. L'unica deroga a questo principio fondamentale è costituita dall’ "USO COMPASSIONEVOLE DI FARMACI" dove, per patologie gravi per le quali non esiste alternativa terapeutica, è consentito, su singoli pazienti, l'uso di medicinali registrati solo all'estero, oppure in fase di sperimentazione clinica avanzata (fase III o, in casi eccezionali, fase II terminata).

Tutti i medicinali necessitano di una AIC?

Non tutti, tra quelli che non necessitano di AIC ci sono:

• Medicinali destinati alle prove di ricerca e sviluppo
• Medicinali forniti per rispondere ad un’ordinazione leale e non sollecitata, elaborati conformemente alle prescrizioni di un operatore sanitario autorizzato e destinati ad un determinato paziente sotto la sua personale e diretta responsabilità ovvero i galenici industriali non preconfezionati
• Prodotti intermedi destinati a ulteriore trasformazione da parte di un fabbricante autorizzato
• ecc.

E i farmaci galenici?

Nel caso dei preparati magistrali; la ricetta redatta dal medico per il singolo paziente. Nel caso dei galenici officinali detti multipli: la FU, la Farmacopea europea o qualsiasi farmacopea nazionale di uno Stato membro della UE. Una volta rilasciata l’AIC il titolare ha l’obbligo di informare l’AIFA/EMA di ogni dato che possa implicare modifiche dei documenti presentati. L’AIC inizialmente è valida per 5 anni (D.L. del 29/05/1991 n°178), e può essere rinnovata solo dopo una accurata valutazione del rapporto rischio/beneficio da parte dell’AIFA/EMA sulla base di un dossier aggiornato presentato dal titolare dell’AIC 6 mesi prima della scadenza. Per la procedura centralizzata è previsto un periodo di 9 mesi. AIC può essere rinnovata solo dopo la presentazione di un nuovo DOSSIER REGISTRATIVO.

Il D.Lgs 219/2006 indica la necessità di intervenire nei più differenti iter produttivi e di controllo del farmaco stesso, in base alle conoscenze tecnico scientifiche correnti, al fine di non produrre nessun medicinale che possa essere considerato “non al passo con i tempi”.

Rinnovo dell’AIC

Il rinnovo ha una scadenza illimitata salvo diversa indicazione dell’AIFA/EMA.

Decadenza

Può però decadere se non è seguita dall’effettiva commercializzazione del prodotto entro tre anni successivi al rilascio (sunset clause), o se, dopo una prima commercializzazione, per tre anni consecutivi il prodotto non viene più venduto.

Oltre alla decadenza, esistono altre tre possibilità di perdita dell’AIC: la revoca, la sospensione e la rinuncia.

Revoca

Con il termine revoca dell’AIC intendiamo il procedimento di ritiro dell’AIC stessa, attivato quando gli organi deputati alla farmacovigilanza riscontrano tali problematiche: nocività nelle normali condizioni di impiego, non realizza l’effetto terapeutico per il quale è venduto, non presenta un rapporto rischio/beneficio favorevole alle normali condizioni di impiego, non presenta la composizione quali-quantitativa dichiarata in etichetta, ecc.

Rinuncia

Caso particolare: revoca in seguito a rinuncia. In caso di rinuncia il titolare deve darne comunicazione ad AIFA che sospenderà l’AIC. Si attua per le categorie di medicinali il cui aspetto commerciale risulti non più interessante e l’azienda non intenda pagare la tassa di registrazione e valenza annuale. Ne è vietata la vendita anche se i motivi che condizionano la revoca non sono correlabili a rischi per la salute.

Sospensione

Provvedimento di sospensione temporaneo, spesso per approfondimenti, che può essere emanato a seguito di un parere espresso dall’EMA, dall’Istituto Superiore di Sanità, dalla Commissione Tecnico Scientifica dell’AIFA, o da altri organismi. La determina di sospensione è pubblicata in Gazzetta Ufficiale e viene notificata all’azienda produttrice del farmaco. In farmacia bisogna rimuovere fisicamente le scatole dagli scaffali: se si vende un prodotto senza AIC si va subito nel penale. Prima si passa dalla sanzione amministrativa; poi si arriva alla sanzione penale (si può anche andare in galera); si arriva ad una sanzione civile (il paziente diventa leso oppure muore e bisogna pagare il paziente o i familiari); l’ultimo è il livello deontologico (sospensione della professione).

Divieto di vendita

È un provvedimento amministrativo che vieta la vendita, in tutto il territorio nazionale, di una specialità medicinale (la cui AIC sia stata ottenuta anche con procedura centralizzata o con il mutuo riconoscimento) o di un prodotto che non possiede una AIC (galenici officinali, magistrali, prodotti erboristici, integratori, sostanze attive). Tale procedura viene emanata quando:

• I lotti interessati dal difetto sono troppi o comunque difficilmente identificabili
• La molteplicità di lotti interessati può trarre in confusione gli operatori sanitari
• Non vi sono sufficienti garanzie per attribuire il problema a determinati lotti
• Si tratta di un difetto importante e tale provvedimento viene scelto in funzione di tale gravità

Procedure di registrazione

La registrazione dei medicinali in Europa può avvenire attraverso diverse procedure, la cui adozione dipende dalla sede in cui viene richiesta l'AIC:

• Centralizzata
• Mutuo riconoscimento
• Nazionale
• Decentrata

Procedura centralizzata

Gestita dall'EMA. Istituita nel 1993 ed attualmente regolata dal regolamento CE 726/04. Permette di ottenere un'AIC valida immediatamente in tutti i paesi CE, tramite un’unica valutazione scientifica. La procedura è facoltativa per medicinali contenenti nuovi attivi e per quelli che costituiscono una significativa innovazione terapeutica, scientifica e tecnica. Può essere utilizzata anche per generici qualora il medicinale di riferimento sia stato precedentemente autorizzato tramite procedura centralizzata. Attualmente questa procedura è obbligatoria per:

• Medicinali biotecnologici (es. DNA ricombinante, anticorpi monoclonali, espressione controllata di geni).
• Medicinali veterinari volti allo stimolo della crescita e della produttività degli animali.
• Medicinali ad uso umano non ancora autorizzati alla data di entrata in vigore del regolamento comunitario (20/05/2004) volti al trattamento di:
• Sindrome da immodeficienza acquisita.
• Tumori
• Patologie neurodegenerative.
• Diabete.
• Malattie autoimmuni (dal 20/05/08).
• Malattie virali (dal 20/05/08).
• Farmaci designati come orfani ai sensi del regolamento CE 141/2000.

I farmaci orfani sono designati alle malattie rare.