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Le protein-chinasi citosoliche

Appunti di Trasduzione del segnale sulle protein-chinasi citosoliche basati su appunti personali del publisher presi alle lezioni della prof. Miele dell’università degli Studi La Sapienza - Uniroma1, facoltà di Scienze matematiche fisiche e naturali. Scarica il file in formato PDF!

Esame di Trasduzione del segnale docente Prof. R. Miele

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In sostanza, i blocchi a cui è soggetta la chinasi sono due:

1)quello relativo alla chiusura della proteina: SH2 e SH3 risultano interagenti con il dominio

chinasico di modo da rendere stabile quel tipo di conformazione, imponendo una costrizione,

quindi, al dominio stesso. Fungono da effettori allosterici poiché comportano uno spostamento

dell’alfa elica C (che, si ricordi, ha quel glu fondamentale che interagiva con beta3, in questo caso

glutammato 310). E’ stato dimostrato che c’è un residuo di triptofano sul linker che si posiziona nel

lobo piccolo stabilizzando proprio l’elica C nella posizione “scorretta”.

2)quello relativo all’occupazione del sito attivo da parte del loop di attivazione.

N.B. Harrison chiama questi meccanismo latch (legame di SH2 con la tirosina), clamp (interazione

di SH2 e SH3 con il dominio chinasico e spostamento dell’elica C) e switch (movimento del lobo di

attivazione).

Attivazione: quando la tyr 527 si sposta da SH2, il clamp non blocca più il dominio. Una

defosforilasi, con un fold caratteristico e un sito attivo contenente un residuo di cisteina altamente

conservato, attacca il fosfato della tyr e lo preleva transitoriamente. La reazione è favorita dal fatto

che sua la cisteina è deprotonata poiché l’intorno ne stabilizza questa forma; rappresenta, così, un

nucleofilo forte. Per far si però che, poi, il fosfato venga rimosso dall’enzima, un altro residuo,

l’aspartato, stacca un protone dalla molecola di acqua formando un nucleofilo forte, l’OH¯.

Quest’ultimo preleverà il fosfato liberando l’enzima.

In seguito l’elica C e il loop di attivazione possono assumere la loro conformazione attiva. La

tirosina 416 può quindi avviare l’autofosforilazione mediante un’altra molecola di SRC;

esperimenti in vitro dimostrano, infatti, che l’autofosforilazione avviene in trans (come si è visto per

i recettori tirosinchinasici).

Inattivazione: una chinasi citosolica specifica, CSK fosforila la tirosina 527. La sua struttura

primaria è molto simile a SRC, poiché presenta SH2, SH3 e il dominio chinasico; non ha, tuttavia

la coda miristilica che la indirizzi alla membrana e le tirosine nella C-terminale e nel loop di

attivazione, e dunque non assumerà la conformazione chiusa. La sua localizzazione presso la

membrana è causata da una proteina di membrana CDB che è substrato di fosforilazione proprio di

SRC; presenta, infatti, nel dominio citoplasmatico una tirosina bersaglio. CDB fosforilata permette

un’interazione con il dominio SH2 di CSK la quale, in questo modo, si localizza a livello della

membrana. Questo è, chiaramente, un meccanismo di feedback negativo avviato dalla stessa SRC.

E’ chiaro che la proteina avrà dei target più o meno ottimali; fosforilati quelli più ottimali e, quindi

svolta la sua funzione, la sua azione colpirà CDB al fine di causare la sua stessa inattivazione.

Non possiede:

-Coda miristilica

-Tyr Cterm -

Tyr nel

loop di

attivazione

Come si attiva CSK: nella conformazione inattiva SH2 ed SH3 hanno, chiaramente una

disposizione diversa rispetto i domini omologhi di SARC in quando si localizzano al di sopra del

lobo piccolo e vi prendono contatto; l’effetto finale, però, risulta lo stesso poichè mantengono

l’elica C in una posizione scorretta per la catalisi.

Nel momento in cui SH2 interagisce con CDB, viene determinato uno spostamento dello stesso

SH2 che prende contatto con il loop che connette beta3 all’alfa elica C. Questa nuova

conformazione determina che l’elica C acquisti, questa volta, la posizione corretta alla catalisi.

Questo è l’unico evento che caratterizza l’attivazione della proteina CSK, in quanto essa non ha le

tirosine di SRC e non è, dunque, neanche interessata da un movimento nel loop di attivazione.

Cbp proteina di membrana viene

fosforilata da Src e questa tyr-P

E un sito di docking per il

reclutamento di Csk sulla MP

Le tirosin chinasi con SH2 ed SH3 sono una famiglia.

1. SRC;

2. CSK;


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AUTORE

ludide

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7 mesi fa


DETTAGLI
Corso di laurea: Corso di laurea magistrale in neurobiologia
SSD:
A.A.: 2018-2019

I contenuti di questa pagina costituiscono rielaborazioni personali del Publisher ludide di informazioni apprese con la frequenza delle lezioni di Trasduzione del segnale e studio autonomo di eventuali libri di riferimento in preparazione dell'esame finale o della tesi. Non devono intendersi come materiale ufficiale dell'università La Sapienza - Uniroma1 o del prof Miele Rossella.

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