Laboratorio di preparazione estrattiva e sintetica dei farmaci

Laboratorio di Preparazione Estrattiva e Sintetica dei Farmaci

Sintesi di Sostanze di Interesse Farmaceutico

• Studio della via sintetica da adottare (Letteratura, procedure in-house)
  • Preparazione della postazione e della vetreria adatta (dimensioni palloni, assemblatura, mixing/heating/cooling)
  • Controllo dell'andamento della reazione (TLC, GC-MS, HPLC)
  • Lavorazione della reazione (estrazione, "work-up")
  • Isolamento e purificazione (estrazione, cromatografia, cristallizzazione, distillazione, sublimazione)
  • Identificazione e caratterizzazione dei prodotti (TLC, NMR, IR, HPLC, GC-MS, [α])

La sintesi chimica è un processo attraverso cui si costruisce, gradino per gradino (step-by-step), un composto prefissato (prodotto) a partire da una o più sostanze (semplici o complesse)(substrato e reagenti) disponibili commercialmente ottenibili da processi di estrazione, se di origine naturale. L’insieme dei passaggi sintetici necessari per ottenere il prodotto desiderato si definisce sequenza sintetica (lineare o convergente). La modalità con cui si ottiene un prodotto viene definito approccio o via sintetica. Efficienza: resa, n° passaggi sintetici, riproducibilità, la presenza e quantità di prodotti collaterali, uso di agenti tossici o pericolosi, scarti, etc.

Calcolo resa di un processo sintetico?

Sintesi lineare:

Il prodotto E sarà ottenuto con una resa globale del (0.50 x 0.50 x 0.50 x 0.50 x 0.50) = 6.2% Resa globale 6.2%

Sintesi convergente:

Il prodotto E sarà ottenuto con una resa globale del (0.50 x 0.50 x 0.50) = 12.5%

Una sintesi convergente è da preferirsi rispetto ad una lineare.

(catalizzatori, cosolventi, ecc...)

ENERGIA DI ATTIVAZIONE: è l’energia minima che occorre per ‘innescare’ una reazione, attraverso la rottura di alcuni legami e la formazione di altri.

Affinché avvenga una reazione chimica devono realizzarsi tre condizioni:

1. Si verifichi un certo numero di urti (collisioni)
2. Le collisioni avvengano con orientazione appropriate
3. L’energia sia sufficiente ad effettuare le trasformazioni

F: Effetto della variazione dei parametri e delle condizioni sperimentali...

• Effetto Concentrazione ed Equivalenti Reagenti
• Velocità reazione, resa e prodotti collaterali

v = K CAn CBm m, n = ordini di reazione

Ordini di Reazione

Ogni reazione ha un ordine parziale "rispetto a" un reagente.

Per la semplice reazione A → prodotti: Se la velocità raddoppia quando [A] raddoppia, la velocità dipende da [A]1 è la reazione è di primo ordine rispetto ad A.

Se la velocità quadruplica quando [A] raddoppia, la velocità dipende da [A]2 e la reazione è di secondo ordine rispetto ad [A].

Se la velocità non cambia quando [A] raddoppia, la velocità non dipende da [A], e la reazione è di ordine zero rispetto ad A.

• Effetto Temperatura
• Reazioni condotte ad alte e basse temperature
• Per molte reazioni, la velocità raddoppia o triplica per un aumento di temperatura di 10°C.
• Quali effetti sulla formazione di prodotti collaterali?
• Energia di attivazione

Reazione parallela o competitiva (controllo cinetico e termodinamico)

Il prodotto termodinamico ha un energia di attivazione più alta, ma è il prodotto con energia più bassa in quanto è termodinamicamente più stabile, mentre il prodotto cinetico ha energia di attivazione più bassa, ma l'energia del prodotto è maggiore in quanto è meno stabile.

Se l'energia di attivazione del prodotto C fosse troppo elevata posso per esempio utilizzare un catalizzatore che possa abbassare l'energia di attivazione di C

Se nessuna di queste due reazioni è reversibile, il prodotto C si deve ottenere in quantità maggiori perché si forma più velocemente.

Se le reazioni in oggetto sono reversibili, si possono distinguere due casi:

1. Interruzione prima raggiungimento equilibrio -> C (controllo cinetico)
2. Raggiungimento equilibrio -> B (controllo termodinamico)

Il prodotto B si ottiene in maniera preponderante. Es: Enolizzazione del 2-metilcicloesanone.

-Capacità di formare legami a idrogeno

Solventi apolari: μ e ε molto piccoli (Idrocarburi alifatici e aromatici)

Solventi polari aprotici: Alto μ, alta ε, accettori HB ma non donatori. Forte solvatazione dei cationi ma non degli anioni. (Amidi — HMPA — DMSO Chetoni)

Solventi protici: Alto μ, alta ε, forti donatori ed accettori HB, acidi di Bronsted. Forte solvatazione di cationi ed anioni. (Alcoli -Acqua)

CLASSIFICAZIONE:

1. Aproticì o inerti: Assenza di gruppi ionizzabili; basso valore della costante dielettrica (ε). Esempi: benzene, cloroformio, diossano.
2. Protonofili o basici: Alto valore della costante dielettrica (ε). Reagiscono con acidi deboli o forti. Esempi: Ammine (piridina, trietilammina, etc).
3. Protonogeni o Acidi: Alto valore della costante dielettrica (ε). Reagiscono con basi deboli o forti. Esempi: Acido acetico, acido formico.
4. Amfiprotici o Anfoteri: Debole natura ionica; alto valore della costante dielettrica (ε). Reagiscono come acido o base a seconda delle condizioni sperimentali di reazione. Esempi: Etanolo, Metanolo

Le differenti proprietà dei solventi (spesso non definite rigorosamente) possono dar luogo a cambiamenti sostanziali di stabilità e reattività. L’effetto solvente si riflette principalmente nel:

• Rapporto tra i prodotti
• Meccanismo di reazione
• Decorso stereochimico

Questi cambiamenti sono dovuti alle interazioni soluto-solvente, che stabilizzano(o destabilizzano)i componenti della reazione in modo diverso. Non c’è un metodo universale per il trattamento dell’effetto solvente. A seconda dell’applicazione, i metodi empirici possono fornire un buon metodo per la loro razionalizzazione. Se sono disponibili dati sufficienti, una completa caratterizzazione termodinamica è la più informativa.

RISCALDAMENTO, RAFFREDDAMENTO E AGITAZIONE DI UNA REAZIONE CHIMICA

RISCALDAMENTO

Viene utilizzato per:

• Aumentare la velocità di una reazione
• Evaporare un solvente in eccesso o durante la lavorazione della reazione (rotavapor)
• Purificare i (prodotti) liquidi per distillazione
• Sciogliere i solidi in processi di purificazione per cristallizzazione (guardare slides tipi di riscaldamento da sl. 51 a 69)

RAFFREDDAMENTO

Si utilizzano:

• Ghiaccio
• Ghiaccio tritato 0 / 5°C
• 3 ghiaccio / 1 sale-5 / -18°C
• 5 CaCl26H2O / 4 ghiaccio-40 / -50°C
• Effetto frigorifero dello scioglimento di sali in acqua 1 NH4Cl 1 NaNO31 H2O-15 / -20°C 3 NH4Cl 10 H2O-13°C 11 Na2S2O310 H2O-8°C 3 NH4NO35 H2O-13°C CO2solido (ghiaccio secco)

Il mio prodotto A: 40 mg 100 ml

Solo impur ezze B: 40 mg 100 ml

Devo capire se il mio prodotto contiene impur ezze dal valore maggiore o minore del 5%

Quindi prendo 5 ml dalla soluzione B, che contiene solo le impur ezze come valore di riferimento, al centro della lastra metto il prodotto concentrato (di molto) e a fianco le impur ezze a diverse concentrazioni

ESTRAZIONE

Permette di estrarre una sostanza di sciolta in un solvente (S0) trasferendola in un secondo solvente (Sx) a maggiore affinità per la sostanza, ed immiscibile nel primo.

Il processo estrattivo è fondamentale sia per prelevare principi attivi sia per la lavorazione di una reazione

Legge di Henry:

^K = _{Sx S0}

[ ] = concentrazione espressa in g/L

Sx= solvente nel quale la sostanza è più solubile

S0= solvente iniziale che voglio estrarre

K = coefficiente di ripartizione; indica del composto che io vado ad estrarre come si ripartisce in due componenti diversi

Affinchè la reazione avvenga facilmente K>1. Se K≤1 è più complessa la reazione perché significa che il prodotto interagisce meglio con il solvente di partenza che con quello che voglio estrarre.

Quando stabilisco un volume di solvente la capacità estrattiva dipende dal numero di estrazioni e non dal volume che utilizzo, quindi più estrazioni si eseguono e migliore sarà il risultato, anche utilizzando per ogni estrazione meno volume.

Es.:

1. Soluzione acquosa di acido isobutirrico (40 g in 1000 mL)
2. Sx= etere etilico
3. S0= acqua
4. K = 3

È più conveniente effettuare:

1. 1 estrazione con 1000 mL di etere estrazione=75%
2. 2 estrazioni con 500 mL di etere estrazione=84%
3. 3 estrazioni con 333 mL di etere con questa estraggo 87,5%

Per essere ancora più preciso addirittura possono fare 5 estrazioni da 200 ml ciascuna.

1. Si versa nell’imbuto, fissato ad un sostegno, la soluzione da estrarre ed il solvente estrattore (1/3 del volume della soluzione da estrarre).

2. Si tappa l’imbuto, lo si capovolge e si apre il rubinetto per sfiatare.