Laboratorio di preparazione estrattiva e sintesi dei farmaci

CRISTALLIZZAZIONE

È un metodo fisico di purificazione applicabile a sostanze che a temperatura

ambiente sono solide. Molto spesso è preceduto da altre tecniche di purificazione,

consiste nel fare una soluzione in un opportuno solvente della sostanza e poi

cercare di ottenere cristalli della sostanza pura attraverso varie metodiche che

prevedono comunque il raggiungimento della saturazione.

La maniera più semplice è quella di preparare una soluzione del prodotto in cui

portiamo a soluzione tutto e per lento raffreddamento otteniamo il solido. La

struttura cristallina viene distrutta per solubilizzazione a caldo in un solvente (o

miscela) e poi ripristinata per lento raffreddamento della soluzione ottenuta.

La cristallizzazione rappresenta la fase finale di purificazione di un solido, e si basa

sul seguente equilibrio:

Il solido che ottengo non è amorfo ma un cristallo, la cristallizzazione è un processo

lento perché ci permette di ottenere qualcosa di selettivo che ci porti ad una

purificazione selettiva.

Parliamo di solubilità quindi mi rifaccio alle curve di solubilità, generalmente tutte le

sostanze tendono ad essere più solubili a caldo.

S: soluzione satura (velocità di cristallizzazione e dissoluzione sono uguali:

condizione di equilibrio);

V: soluzione diluita (quantità di soluto inferiore a quella di saturazione: prevale la

tendenza del soluto a solubilizzarsi).

D: soluzione satura + solido (prevale la tendenza a cristallizzare). 25

Acido salicilico 100 ml di acqua a 100° C ottengo una

soluzione satura, se ci troviamo al di sotto della curva siamo

in presenza di una soluzione diluita, se ci troviamo sopra ho

una soluzione satura e un solido, da questa situazione inizio a

raffreddare e via via che la quantità di sostanza che tengo in

quel solvente è via via sempre minore e si separerà in forma

di solido (se lo faccio in maniera veloce ottengo un solido

amorfo, lentamente ottengo un cristallo).

Se sono partita da 7,5 g in 100 ml a 100°C, scendo a 20° e la

capacità di tenere l’acido salicilico in soluzione è ridotta,

quindi questo si separa ed è la sostanza che ho recuperato.

Le acque madri di soluzione (quelle di raccolta dalla filtrazione a pressione ridotta)

contengono un tot di acido salicilico, è un inconveniente che corriamo perché il

processo di purificazione è estremamente efficiente anche se andiamo incontro ad

una perdita.

Esempio: campione di 80 g di A che non è pura e contiene 10 g di impurezza B, li

mettiamo in 100 ml di H O,

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- la solubilità di A è 20 g/100 ml a 20°C e 80 g/100 ml a 100°C

- la solubilità di B è 15 g/100 ml a 20° C e 150 g/100 ml a 100°C

Prendo la mia miscela, ci metto 100 ml di acqua e porto a 100°C, succede che si

sciolgono gli 80 g di A e i 15 g di B, inizio a raffreddare lentamente fino a 20°C,

adesso filtro a pressione ridotta. A 20°C abbiamo che nelle acque madri ho 20 g di A,

la differenza tra 80 e 20 è 60 ed è la quantità di A che ho cristallizzato.

Cosa succede a B? non ha cristallizzato ed è rimasto nelle acque madri i cristalli

à

che ho nel buchner sono puri perché l’impurezza è rimasta nelle acque madri in base

alla solubilità. Mi rimangono 20 gr di A (non trascurabile), allora penso di andare sul

bagno a ghiaccio, continuo il raffreddamento che ci porta ad avere più solido perché

diminuisce la solubilità sia di A che di B (inconveniente, poiché in questo caso

raggiunge la saturazione, cosa che non accadeva a 20°C, e quindi può essere filtrata

e dare un solido non pulito).

Se non parto dalla soluzione completamente satura, i primi 10° di raffreddamento

mi servono per arrivare alla curva di saturazione e non ho deposito, questo si riflette

sul finale sulla quantità di prodotto che abbiamo depositato. Ecco perché dobbiamo

cercare di partire alla condizione ottimale, cioè nella condizione di saturabilità.

Questo accade se le due sostanze hanno solubilità diverse, in realtà molto

raramente può accadere che le due sostanze abbiano la stessa solubilità. Cosa

succede per quanto riguarda la cristallizzazione quando le solubilità sono uguali?

Solubilità A= solubilità B = 1g/100ml a 20°C e 10g/100ml a 100°C.

Ho un solido impuro (9g A + 2g B), faccio la prima cristallizzazione in 100 ml di

solvente e arrivo ad un cristallizzato in cui è più puro di prima ma non totalmente,

quindi il prodotto può essere sottoposto ad un nuovo ciclo di cristallizzazione (in 100

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ml di solvente) al fine di liberarci dell’impurezza che avevo in quantità di 1 g che è

solubile a 20°C e quindi va nelle acque madri. Ora ho il cristallizzato puro!

L’elemento che differenzia le due sostanze è la quantità, questo permette di dare il

prodotto puro.

La perdita di prodotto è un inconveniente del procedimento stesso e si contiene

preparando una soluzione satura alla temperatura di ebollizione del solvente e

sottoponendo le acque madri ad una nuova cristallizzazione.

Nel caso in cui il cristallizzato sia ancora accompagnato da impurezze si può

procedere con una nuova cristallizzazione.

Il successo della cristallizzazione dipende:

- Dalla natura del solido e da quella delle impurezze (differenza di solubilità tra

A e B).

- Dalla quantità delle impurezze (differenza in quantità tra A e B)

- Dal solvente che viene sciolto

- Dalla temperatura di lavoro. 12/03/18

ESECUZIONE PRATICA DELLA CRISTALLIZZAZIONE

1. SCELTA DEL SOLVENTE:

Il solvente deve essere chimicamente inerte nei confronti delle sostanze in esso

disciolte (possibilmente anche non tossico e non infiammabile). Le impurezze

dovrebbero essere più solubili nel solvente scelto a tutte le temperature o almeno

più solubili del composto desiderato in seguito a raffreddamento.

Il solvente può essere scelto in maniera da non solubilizzare le impurezze così che

queste possano essere allontanate per filtrazione a caldo.

Non deve essere troppo volatile (perché deve resistere a cicli di

riscaldamento/raffreddamento), ma nemmeno avere un punto di ebollizione troppo

elevato (comunque inferiore al p.f. del campione).

Infine, il solvente deve avere la capacità di sciogliere poco la sostanza a freddo ma

molto a caldo.

Se la sostanza è solubile a freddo il solvente è da scartare (solvente C=scadente), se

è insolubile a freddo, ma solubile a caldo è un buon solvente

(solvente A), se invece la sostanza è poco solubile a tutte le

temperature è un solvente scadente (solvente B).

Se il soluto è molto polare, sarà necessario un solvente polare, e

viceversa.

Sostanze che contengono gruppi in grado di formare legami a

ponte di idrogeno (es. –OH, -NH , -COOH) sono maggiormente

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solubili in solventi idrossilici.

Per la purificazione di sostanze per le quali il solvente non è noto, bisogna fare dei

saggi preliminari su piccole aliquote (20 mg circa, una punta di spatola) di sostanza

per vedere qual è il solvente (1ml) migliore per la cristallizzazione di quella sostanza.

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Si possono verificare i seguenti casi:

- La sostanza è solubile già a freddo, o insolubile sia freddo che a caldo

(solvente da scartare).

- La sostanza è insolubile a freddo, ma solubile a caldo. Si fa raffreddare la

soluzione; si possono presentare i seguenti casi:

1. Formazione di un solido cristallino (solvente adatto per la cristallizzazione);

2. Non si rileva formazione di alcun solido (solvente non adatto per la

cristallizzazione);

3. Si ottiene un olio (ci si può lavorare).

2. SOLUBILIZZAZIONE DEL SOLUTO (soluzione satura al p.eb. del solvente)

3. EVENTUALE FILTRAZIONE E DECOLORAZIONE

Si sfrutta quando ho un solido bianco con tracce di colore dovute alle impurezze, di

conseguenza uso carbone attivo decolorante per allontanarle, è attivo soprattutto

verso le impurezze molto colorate (perché hanno sistemi coniugati estesi) che

π

danno facilmente interazioni con il carbone attivo.

L’adsorbimento di tali impurezze da parte del carbone viene agevolata dal

riscaldamento della soluzione in solventi polari.

Non impiegarne un eccesso perché può adsorbire anche il nostro prodotto (circa 2%

del peso del campione). Si rimuove dalla soluzione mediante filtrazione per gravità a

caldo.

4. CRISTALLIZZAZIONE

Il raffreddamento deve essere lento per dare una garanzia di purificazione, perché

se è veloce si ha la formazione rapida del cristallo che ingloba anche impurezze (non

si ha selezione), inoltre in questo caso si formano cristalli di dimensioni più piccole e

si ha in questo modo maggior sviluppo superficiale.

Il raffreddamento lento favorisce l’impaccamento della forma cristallina relativa al

composto di interessa e ottenimento di cristalli puri. In queste condizioni il cristallo

in via di accrescimento ha la

possibilità di selezionare le

molecole che meglio si

adattano al reticolo cristallino

escludendo le impurezze.

il filtrato contiene sempre

anche un po’ del nostro

prodotto, e se la quantità

contenuta è alta si riprendono

le acque madri e si fa una

seconda cristallizzazione che

porta però a un prodotto

meno puro. 28

Ho due tipi di cristallizzazione:

- Cristallizzazione semplice: se dalla miscela iniziale vogliamo isolare un solo

componente liberandolo da impurezze (5-10%).

- Cristallizzazione frazionata: se dalla miscela iniziale intendiamo isolare più di

un componente caratterizzati da una solubilità non troppo diversa, attraverso

ripetuti processi di cristallizzazione sia per i cristalli che per le acque madri.

Dopo la prima cristallizzazione ho una

separazione parziale tra cristallizzato (con

sostanza meno solubile) e acque madri (con

sostanza più solubile), si fa una seconda

cristallizzazione…

La scelta del solvente andrà fatta cercando di

ottimizzare la separazione (solubilità massima

per un componente e minima per l’altro).

16/03/18

CRISTALLIZZAZIONE SEMPLICE: Ho varie modalità per cristallizzare un prodotto:

- Cristallizzazione per raffreddamento di soluzioni sature;

- Cristallizzazione per spostamento con un secondo solvente;

- Cristallizzazione per evaporazione del solvente.

Cristallizzazione per raffreddamento di soluzione sature: bisogna portare in

soluzione un campione impuro in maniera tale che se ci siano impurezze insolubili

vengono filtrate a caldo e mi consentano la separazione, altrimenti se ho solo

impurezze solubili procedo con