La trombosi

La trombosi e la coagulazione

La coagulazione, o emostasi, è un sistema essenziale per il blocco della perdita di sangue a seguito di lesioni. Il sistema della coagulazione si basa fondamentalmente su tre fattori:

• Piastrine
• Sistema dei fattori della coagulazione
• Spasmo della parete vasale: in particolare la muscolatura vasale circolare ha funzione sfinterica nel vaso sano, ma nel momento in cui si abbia una lesione tale muscolatura assume una importanza fondamentale nell'emostasi:

Un taglio perpendicolare del vaso sanguigno viene normalmente bloccato da una contrazione muscolare. Un taglio obliquo della struttura del vaso risulta al contrario difficilmente arginabile. Si parla di taglio a becco di clarino.

La trombosi

La trombosi è la formazione di un coagulo all'interno di un vaso sanguigno; individuiamo come cause possibili della formazione di tali coaguli alterazioni a livello della parete delle arterie, dove la presenza di un flusso ematico molto rapido influisce in modo molto significativo sulla capacità adesiva delle piastrine. In ogni caso, non è indispensabile una lesione endoteliale per dare inizio a processi di coagulazione.

• Alterazioni dei flussi ematici fino alla stasi del flusso, che contribuisce in modo significativo alla formazione di trombi:
  • Promuove l'attivazione endoteliale e l'adesione delle cellule all'endotelio.
  • Altera il flusso laminare e porta le piastrine in contatto con la parete del vaso.
  • Previene la diluizione dei fattori della coagulazione e il lavaggio della zona interessata al fenomeno.

Questi fenomeni si innescano tipicamente negli aneurismi ma anche a seguito di episodi infartuali che portano alla immobilizzazione di parte della struttura cardiaca.

Trombosi venose e arteriose

Si individuano notevoli differenze dal punto di vista eziologico e sintomatologico tra trombosi venose e trombosi arteriose:

• Trombosi arteriosa: si parla di trombi bianchi. Per la formazione di questo tipo di trombi è essenziale l'instaurarsi di un moto turbolento. Si parla di trombi bianchi in quanto a livello arterioso la velocità del flusso tende a eliminare i globuli rossi dal trombo, che assume un colore tipicamente biancastro.
• Trombosi venosa: si parla di trombi rossi. Per la formazione di questo tipo di trombi è essenziale un rallentamento del flusso sanguifero. A partire dal distretto immediatamente postcapillare fino al livello atriale, l'emodinamica è sostanzialmente venosa e si possono quindi formare dei trombi di questo genere anche a livello dell'atrio. Si parla di trombi rossi in quanto nella maglia proteica restano intrappolati globuli rossi.

La trombosi arteriosa

Alla base della trombosi arteriosa si collocano fondamentalmente danni alle strutture endoteliali: l'endotelio ha una potente funzione antitrombotica; a seguito del danneggiamento dell'endotelio si ha quindi un innesco della coagulazione. Lesioni endoteliali sono alla base di:

• Fenomeni microtrombotici che si ritrovano nella patogenesi dell'aterosclerosi: la formazione di una piccola lesione a livello endoteliale è alla base della formazione dell'ateroma.
• Trombosi arteriose clinicamente rilevanti che possono divenire anche mortali.

I danni microscopici legati a fenomeni microtrombotici

Si tratta di danni che possono dare vita a fenomeni di aterosclerosi; nell'ateroma, formazione che si sviluppa sul vaso sanguifero, identifichiamo fondamentalmente:

• Un centro poltaceo costituito di colesterolo.
• Una componente fibrosa che copre e delimita il centro poltaceo rispetto al lume dell'arteria; si tratta di un rivestimento molto fine. La lesione è confinata generalmente alla tonaca intima dell'arteria, al limite dell'ateroma si sviluppa quindi la tonaca media.

Il processo patogenetico

La patogenesi dell'aterosclerosi prevede fondamentalmente sette fasi:

1. Danno endoteliale che scatena processi trombotici, di adesione leucocitaria e di incremento della permeabilità.
2. Accumulazione di lipoproteine a livello della parete del vaso.
3. Migrazione di monociti a livello della lesione che divengono macrofagi: le cellule in questione sono richiamate dall'attivazione infiammatoria mediata dalla presenza di lipidi e dalla lesione dell'endotelio.
4. Adesione piastrinica legata a fenomeni microemorragici.
5. Proliferazione della tonaca media accompagnata dalla trasformazione delle cellule muscolari lisce in fibroblasti: questa trasformazione è stimolata da fattori rilasciati da piastrine, macrofagi e cellule della parete del vaso.
6. Attivazione dei fibroblasti e produzione di matrice extracellulare.
7. Accumulazione di lipidi nelle diverse regioni dell'ateroma.

Depositi di colesterolo nella tonaca intima sono presenti già nei lattanti e sono reversibili. Ciò che determina l'irreversibilità della lesione è la formazione della capsula fibrosa, legata alla proliferazione di cellule della tonaca media. La proliferazione di tali cellule avviene in questo modo:

• È stimolata dalle piastrine: questi corpuscoli presenti nel sangue contengono il platelet derived growth factor, un fattore di migrazione chemiotattica e di proliferazione delle cellule muscolari lisce della tonaca media.
• Le cellule muscolari lisce penetrano quindi nella tonaca intima stimolate da questo fattore di crescita. Possiamo identificare due fenotipi di cellule muscolari lisce:
  • Il fenotipo contrattile che si sviluppa nel momento in cui la cellula sia attorniata da altre cellule muscolari lisce.
  • Il fenotipo secretorio che si sviluppa nel momento in cui la miocellula sia isolata. Fondamentalmente la cellula diviene fibroblastosimile, capace di sintetizzare matrice extracellulare.

Si forma quindi la capsula fibrosa tipica dell'ateroma. Il fatto che il centro poltaceo sia contornato da una capsula fibrosa generata dalla migrazione di cellule muscolari lisce non rappresenta un fattore anomalo:

• Le cellule muscolari lisce presentano la stessa origine embrionale dei fibroblasti, cioè il mesoderma.
• Le cellule muscolari lisce trasformate mantengono il loro pool citoplasmatico di actina e miosina che permane inutilizzato.
• Anche i pochissimi fibroblasti presenti vengono mobilitati dall'attivazione piastrinica.

La attivazione delle piastrine

La attivazione delle piastrine è legata fondamentalmente all'attività dell'endotelio. Il danno endoteliale è alla base del processo di formazione dell'ateroma. Di fatto, possiamo dire che:

• Danni di natura meccanica possono essere associati a:
  • Irregolarità della superficie della tonaca intima nelle biforcazioni. In particolare, le ramificazioni arteriose hanno una struttura che geometricamente è costituita per mantenere un moto laminare del flusso, nonostante la irregolarità strutturale, con:
    • Un unico vaso in arrivo.
    • Uno spigolo a livello della biforcazione molto affilato.
    • Pareti regolari e lisce. In situazioni normali, la corrente si mantiene regolare.
  • È possibile che vengano a crearsi delle deformazioni a livello della struttura geometrica della biforcazione tali per cui si possono formare dei moti vorticosi: molto spesso i depositi di natura aterosclerotica si formano proprio a livello della biforcazione, generalmente l'effetto si estrinseca:
    • Qualche millimetro a valle dello sperone che divide le due branche.
    • Sul lato opposto rispetto allo sperone che divide le due branche.
  • Rigidità della struttura del vaso: arterie che si collocano a livello di organi solidi e duri come le ossa, non possono rispondere elasticamente agli stimoli pressori interni e saranno più soggette a danni endoteliali.
  • Ipertensione arteriosa: si tratta di un fattore di rischio notevole per la malattia aterosclerotica, rende infatti molto più facile l'instaurarsi di moti turbolenti ed dannosi per la struttura endoteliale.

Danni di natura metabolico tossico infiammatoria, in particolare sono associati alla patogenesi dell'aterosclerosi:

• Fumo.
• Ipercolesterolemia, l'importanza di questo fattore è dimostrata dal fatto che:
  • I lipidi principalmente presenti nella placca sono derivati del colesterolo, generalmente esteri.
  • Difetti genetici del metabolismo del colesterolo, come la ipercolesterolemia familiare, sono strettamente associati ad un incremento del rischio di aterosclerosi.
  • Altre patologie che provocano di fatto una dislipidemia, provocano un netto incremento del rischio di aterosclerosi.
  • Analisi epidemiologiche dimostrano una associazione tra i livelli di LDL e la aterosclerosi.
  • La diminuzione dei livelli di colesterolo sia tramite la dieta che tramite farmaci diminuisce il rischio di aterosclerosi.

I meccanismi attraverso cui i lipidi influiscono sulla formazione dell'ateroma sono due:

• Una iperlipidemia cronica altera la funzione delle cellule endoteliali:
  • Incrementando la produzione locale di ossidi.
  • Determinando un incremento del decadimento dell'ossido nitrico.
• L'accumulo di lipidi a livello della tonaca intima provoca:
  • Stimolazione alla attivazione di macrofagi che:
    • Fagocitano molecole lipidiche presenti fino a divenire cellule schiumose.
    • Producono radicali liberi dell'ossigeno.

I radicali liberi prodotti inducono un incremento dei livelli di LDL ossidate locali che:

• Sono tossiche per le cellule endoteliali.
• Inducono un ulteriore risposta infiammatoria da parte di macrofagi.

Iperglicemia che, come noto, si associa al diabete, patologia associata a iperlipidemia e danno vascolare.

Iperomocisteinemia: si tratta di un fattore individuato negli ultimi 10 anni, sembra presenti una importanza notevole. Il paziente che presenta elevati livelli di omocisteina nel sangue, pur non presentando ipertensione, ipercolesterolemia, iperglicemia e abitudine al fumo, presenta aterosclerosi diffuse.

• Si tratta di un tratto eterozigote presente nel 5% della popolazione.
• Anche in questo caso il danno è di natura perossidativa in quanto la omocisteina è coinvolta nel ciclo del glutatione perossidasi che è un enzima ad alto potere antiossidante.

Naturalmente i fattori sopra descritti non sono vincolati tra loro, ma normalmente si accompagnano vicendevolmente.

Danni di natura tossica sono associati a perossidi presenti nell'organismo o assunti dall'esterno.

Altri fattori associati possono essere:

• Stress.
• Sindrome metabolica che di fatto comprende i fattori di rischio associati alla aterosclerosi stessa.

La placca aterosclerotica e trombosi infartuanti

L'ateroma formato per la lesione del vaso sanguifero può subire delle complicazioni legate prevalentemente a lesioni dell'ateroma stesso che generano un fenomeno trombotico che ingrossa la lesione fino alla eventuale ostruzione completa del vaso. I fenomeni tipicamente coinvolti in questo tipo di patologia sono i seguenti:

• Fissurazione dell'ateroma che porta all'innesco di un fenomeno trombotico. Posto che un paziente abbia una malattia coronarica, questo paziente presenta una sintomatologia spesso detta:
  • Angina pectoris stabile che presenta una sintomatologia simile e prolungata nel tempo rispetto allo sforzo fisico affrontato.
  • Angina pectoris instabile: situazione grave nella quale il paziente peggiora in modo repentino e diviene incapace di affrontare sforzi fisici che invece prima riusciva ad affrontare.

Fondamentalmente il paziente che giunge al suo limite fisico manifesta un dolore tipicamente ischemico. L'ostruzione non è totale e tende a manifestarsi:

• Quando il cuore viene sottoposto a stress: il sangue che passa attraverso la stenosi diviene insufficiente a garantire il nutrimento del cuore.
• Quando l'ostruzione supera il 50% del diametro del vaso. Molto probabilmente il tipo di sforzo affrontabile dal paziente è proporzionale alla ostruzione e il dolore regredisce generalmente dopo una decina di minuti dalla cessazione della attività. Nel momento in cui si abbia una angina instabile, generalmente significa che:

• L'ateroma si è fessurato.
• Si sta formando un trombo a livello dell'ateroma che può portare alla ostruzione completa del vaso.

La situazione evolve nell'arco di 6-12 ore e può divenire mortale in tempo brevissimo. La fessurazione avviene generalmente a livello della periferia della placca: questo avviene tipicamente per il maggiore stress che caratterizza l'impatto tra la crosta fibrosa e il sangue in arrivo.

Fenomeno emorragico all'interno della placca

Si tratta di un fenomeno che si verifica tipicamente nella placca aterosclerotica e che è stato scoperto negli ultimi due anni; una rottura all'interno della placca stessa genera una emorragia che porta al rigonfiamento rapido della placca stessa fino alla ostruzione del vaso.

Altri fenomeni associati all'ateroma

Questi fenomeni non sono legati al suo diretto danneggiamento:

• Formazione di un coagulo a valle della placca: è possibile anche che si formi un coagulo a valle della placca aterosclerotica. Tale formazione è legata ovviamente al moto turbolento che la placca stessa genera. Non si tratta del fenomeno maggiormente temuto dal punto di vista clinico in quanto la sua evoluzione è piuttosto lenta.
• Gli aneurismi: si tratta di dilatazioni arteriose legate alla debolezza della parete muscolare dell'arteria. Traumatismi continui della tonaca media portano ad apoptosi delle cellule che ivi si collocano portando alla formazione di un aneurisma. La formazione dell'aneurisma è legata alla legge di Laplace per cui:

Possiamo esprimere l'equazione rispetto alla tensione esercitata sulla parete del vaso: T = P*r/2h quindi la tensione esercitata sulla parete del vaso è direttamente proporzionale alla pressione interna moltiplicata per il raggio e inversamente proporzionale allo spessore della parete. Sarà quindi maggiormente probabile la formazione di aneurismi in arterie di grosso calibro dove:

• La pressione è maggiore.
• Il raggio è maggiore.
• Il rapporto tra parete e raggio è inferiore rispetto a quanto non avviene per vasi più periferici. Il netto cambiamento di diametro del vaso che segue alla formazione dell'aneurisma genera:

• Un moto turbolento.
• Un incremento della tensione esercitata sul vaso.
• La formazione di trombi a bulbo di cipolla: si tratta di trombi che vengono a formarsi in forma stratificata a livello dell'allargamento generato dall'aneurisma; l'accumulo di tali trombi può rendere l'aneurisma meno evidente ad esami radiologici.
• Calcificazione della parete: le placche confluiscono e tendono a formare depositi calcifici che irrigidiscono ulteriormente la parete del vaso portando ad un incremento della pressione differenziale.

La instabilità della placca aterosclerotica

Nella placca aterosclerotica sono presenti normalmente popolazioni cellulari macrofagiche; queste cellule:

• Fagocitano colesterolo e lipidi presenti nel centro poltaceo.
• Elaborano tali composti lipoproteici.
• Degenerano liberando nuovamente quanto fagocitato. Ad un esame istologico della placca, troveremo questo tipo di cellule non al centro poltaceo dove la degenerazione è avvenuta e le cellule sono morte, ma in periferia, sulle spalle dell'ateroma, qui si possono trovare anche dei linfociti. I macrofagi qui presenti:

1. Si attivano in presenza di lipoproteine a basso peso molecolare che hanno potere infiammatorio.
2. Il colesterolo ossidato stimola tale fenomeno: una volta oltrepassata la tonaca intima il colesterolo, per diversi motivi, subisce fenomeni di perossidazione.

Il fenomeno di per sé non è negativo, in quanto i macrofagi fagocitano la placca, ma è pericoloso dal punto di vista infiammatorio: i macrofagi hanno la capacità di liberare enzimi litici, in particolare tali enzimi, che normalmente digeriscono la matrice extracellulare, generano un indebolimento della placca aterosclerotica a livello delle spalle rendendola più instabile.

La cura di ostruzioni coronariche

Generalmente le ostruzioni coronariche vengono trattate tramite coronaroplastica: si infila un piccolo catetere e si buca il trombo, tale catetere presenta un palloncino al suo apice il cui rigonfiamento a diverse atmosfere incrementa il diametro dell'arteria. Si inserisce quindi uno stent, una rete metallica rigida, che tiene aperto il vaso impedendo l'instaurarsi di fenomeni di natura trombotica.

Danno infiammatorio da arterite

Il danno infiammatorio che caratterizza dati tipi di placche aterosclerotiche può anche derivare da arteriti e arterioliti autoimmuni: si tratta di fenomeni che colpiscono arterie di piccolo calibro. Ricordiamo:

• Arterite temporale o malattia di Horton: si tratta di infiammazioni che si possono anche allargare a arterie intracraniche:
  • Interessa soprattutto i macrofagi.
  • Si cura senza problemi con farmaci cortisonici.
  • Se trascurata diviene mortale.
• Arteriolite di Kawasaki: tale patologia viene scatenata da una infiammazione che innesca una risposta autoimmune rispetto all'endotelio arteriolare che viene distrutto causando seri problemi. Si tratta di una reazione alla esposizione di un superantigene.