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La trombosi

Appunti di anatomia e patologia sulla trombosi basati su appunti personali del publisher presi alle lezioni del prof. Andò dell’università degli Studi della Calabria - Unical, facoltà di Farmacia e scienze della nutrizione e della salute. Scarica il file in formato PDF!

Esame di Anatomia e patologia docente Prof. S. Andò

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familiare, sono strettamente associati ad un incremento del rischio di

aterosclerosi.

■ Altre patologie che provocano di fatto una dislipidemia, provocano un netto

incremento del rischio di aterosclerosi.

■ Analisi epidemiologiche dimostrano una associazione tra i livelli di LDL e la

aterosclerosi.

■ La diminuzione dei livelli di colesterolo sia tramite la dieta che tramite farmaci

diminuisce il rischio di aterosclerosi.

I meccanismi attraverso cui i lipidi influiscono sulla formazione dell'ateroma sono

due:

■ una iperlipidemia cronica altera la funzione delle cellule endoteliali:

 incrementando la produzione locale di ossidi.

 Determinando un incremento del decadimento dell'ossido nitrico.

■ L'accumulo di lipidi a livello della tonaca intima provoca:

 stimolazione alla attivazione di macrofagi che:

 fagocitano molecole lipidiche presenti fino a divenire cellule

schiumose.

 Producono radicali liberi dell'ossigeno.

 I radicali liberi prodotti inducono un incremento dei livelli di LDL ossidate

locali che:

 SONO TOSSICHE PER LE CELLULE ENDOTELIALI.

 INDUCONO UN ULTERIORE RISPOSTA INFIAMMATORIA da parte

die macrofagi.

 Iperglicemia che, come noto, si associa al diabete, patologia associata a

IPERLIPIDEMIA e DANNO VASCOLARE.

 iperomocisteinemia: si tratta di un fattore individuato negli ultimi 10 anni, sembra

presenti una importanza notevole. Il paziente che presenta elevati livelli di

OMOCISTEINA nel sangue, pur non presentando ipertensione,

ipercolesterolemia, iperglicemia e abitudine al fumo, PRESENTANO

ATEROSCLEROSI DIFFUSE.

■ Si tratta di un tratto ETEROZIGOTE Presente nel 5% della popolazione.

■ Anche in questo caso il danno è di natura PEROSSIDATIVA in quanto la

omocisteina è coinvolta nel ciclo del GLUTATIONE PEROSSIDASI che è un

enzima ad alto potere antiossidante.

naturalmente i fattori sopra descritti sono non vincolati tra loro, ma normalmente si

accompagnano vicendevolmente.

DANNI DI NATURA TOSSICA sono associati a PEROSSIDI presenti nell'organismo

o assunti dall'esterno.

Altri fattori associati possono essere:

STRESS.

➢ SINDROME METABOLICA che di fatto comprende i fattori di rischio associati alla

aterosclerosi stessa.

LA PLACCA ATEROSCLEROTICA E TROMBOSI INFARTUANTI:

L'ateroma formato per la lesione del vaso sanguifero può subire delle complicazioni legate

prevalentemente a lesioni dell'ateroma stesso che generano un fenomeno TROMBOTICO

che INGROSSA LA LESIONE FINO ALLA EVENTUALE OSTRUZIONE COMPLETA DEL

VASO. I fenomeni tipicamente coinvolti in questo tipo di patologia sono i seguenti:

 FISSURAZIONE DELL'ATEROMA che porta all'innesco di un fenomeno trombotico.

Posto che un paziente abbia una malattia coronarica, questo paziente presenta una

sintomatologia spesso DETTA:

 ANGINA PECTORIS STABILE che presenta una sintomatologia simile e

prolungata nel tempo rispetto allo sforzo fisico affrontato.

 ANGINA PECTORIS INSTABILE: situazione grave nella quale il paziente

peggiora in modo repentino e diviene incapace di affrontare sforzi fisici che

invece prima riusciva ad affrontare.

Fondamentalmente il paziente che giunge al suo limite fisico manifesta un

DOLORE TIPICAMENTE ISCHEMICO. L'ostruzione non è totale E TENDE A

MANIFESTARSI:

 quando il cuore viene sottoposto a stress: il sangue che passa attraverso la

stenosi diviene insufficiente a garantire il nutrimento del cuore.

 quando l'ostruzione supera il 50% del diametro del vaso.

molto probabilmente IL TIPO DI SFORZO affrontabile dal paziente è proporzionale

alla ostruzione e il dolore regredisce generalmente dopo una decina di minuti dalla

cessazione della attività. NEL MOMENTO IN CUI SI ABBIA UNA ANGINA

INSTABILE, genera

lmente SIGNIFICA CHE:

 L'ATEROMA SI È FESSURATO.

 SI STA FORMANDO UN TROMBO A LIVELLO DELL'ATEROMA PUÒ

PORTARE ALLA OSTRUZIONE COMPLETA DEL VASO.

la situazione EVOLVE NELL'ARCO DI 6-12 ORE e può divenire MORTALE IN

TEMPO BREVISSIMO.

la FESSURAZIONE avviene generalmente a livello della PERIFERIA DELLA

PLACCA: questo avviene tipicamente per il maggiore stress che caratterizza

l'impatto tra la crosta fibrosa e il sangue in arrivo.

 FENOMENO EMORRAGICO ALL'INTERNO DELLA PLACCA: si tratta di un

fenomeno che si verifica tipicamente nella placca aterosclerotica e che è stato

scoperto negli ultimi due anni; una rottura all'interno della placca stessa genera una

emorragia che porta al rigonfiamento rapido della placca stessa fino alla ostruzione

del vaso.

ALTRI FENOMENI ASSOCIATI ALL'ATEROMA ma non al suo diretto danneggiamento

sono:

 FORMAZIONE DI UN COAGULO A VALLE DELLA PLACCA:

È possibile anche che si formi un COAGULO a VALLE DELLA PLACCA

ATEROSCLEROTICA: tale formazione è legata ovviamente al moto turbolento che

la placca stessa genera. Non si tratta del fenomeno maggiormente temuto dal

punto di vista clinico in quanto la sua evoluzione è piuttosto lenta.

 GLI ANUEURISMI:

si tratta di dilatazioni arteriose legate alla DEBOLEZZA DELLA PARETE MUSCOLARE della

arteria3

.

• Traumatismi continui della tonaca media portano ad apoptosi delle cellule che li

si collocano portando alla formazione di un aneurisma.

• La formazione dell'aneurisma è legata alla legge di Laplace per cui:

Possiamo esprimere l'equazione rispetto alla tensione esercitata sulla parete del

vaso:

T = P*r/2h

quindi la tensione esercitata sulla parete del vaso è direttamente proporzionale alla

pressione interna moltiplicata per il raggio e inversamente proporzionale allo

spessore della parete. sarà quindi maggiormente probabile la formazione di

aneurismi in arterie di grosso calibro dove:

 la pressione è maggiore.

 il raggio è maggiore.

 il rapporto tra parete e raggio è inferiore rispetto a quanto non avviene per vasi

più periferici.

il netto cambiamento di diametro del vaso che SEGUE ALLA FORMAZIONE

DELL'ANEURISMA genera:

 un moto TURBOLENTO.

 un incremento della TENSIONE ESERCITATA SUL VASO.

 La formazione di trombi a BULBO DI CIPOLLA: si tratta di trombi che vengono a

formarsi in forma stratificata a livello dell'allargamento generato dall'aneurisma;

l'accumulo di tali trombi può rendere l'aneurisma meno evidente ad esami

radiologici.

 CALCIFICAZIONE DELLA PARETE: le placche confluiscono e tendono a formare

depositi calcifici che irrigidiscono ulteriormente la parete del vaso portando ad un

incremento della pressione differenziale.

LA INSTABILITÀ DELLA PLACCA ATEROSCLEROTICA:

Nella PLACCA ATEROSCLEROTICA sono presenti normalmente popolazioni cellulari

MACROFAGICHE; queste cellule:

• fagocitano colesterolo e lipidi presenti nel centro poltaceo.

• Elaborano tali composti lipoproteici.

• Degenerano liberando nuovamente quanto fagocitato.

Ad un esame istologico della placca, troveremo questo tipo di cellule NON AL

CENTROPOLTACEO dove la degenerazione è avvenuta E LE CELLULE SONO MORTO, MA IN

PERIFERIA, SULLE SPALLE DELL'ATEROMA, qui si possono trovare anche dei linfociti. I

macrofagi qui presenti:

1. si attivano IN PRESENZA DI LIPOPROTEINE A BASSO PESO MOLECOLARE che

hanno potere INFIAMMATORIO.

2. il colesterolo OSSIDATO inoltre stimola tale fenomeno: una volta oltrepassata la

tonaca intima il colesterolo, per diversi motivi, subisce fenomeni di

PEROSSIDAZIONE.

Il fenomeno di per sé non è negativo, in quanto i macrofagi fagocitano la placca, ma è

pericoloso dal punto di vista infiammatorio: i macrofagi hanno la capacità di liberare enzimi

litici, in particolare TALI ENZIMI, che normalmente digeriscono la matrice extracellulare,

GENERANO UN INDEBOLIMENTO DELLA PLACCA ATEROSCLEROTICA A LIVELLO

DELLE SPALLE RENDENDOLA PIÙ INSTABILE4

.

LA CURA DI OSTRUZIONI CORONARICHE:

generalmente le ostruzioni coronariche vengono trattate tramite coronaroplastica: si infila

un piccolo catetere e si buca il trombo, tale catetere presenta un palloncino al suo apice il

cui rigonfiamento a diverse atmosfere incrementa il diametro della arteria. Si inserisce

quindi uno STENT, una rete metallica rigida, CHE TIENE APERTO IL VASO impedendo

l'instaurarsi di fenomeni di natura trombotica.

DANNO INFIAMMATORIO DA ARTERITE:

IL DANNO INFIAMMATORIO che caratterizza dati tipi di placche aterosclerotiche può

anche derivare da ARTERITI e ARTERIOLITI AUTOIMMUNI: si tratta di fenomeni che

colpiscono arterie di piccolo calibro. RICORDIAMO:

 arterite temporale o malattia di Horton: si tratta di infiammazioni che si possono

anche allargare a ARTERIE INTRACRANICHE:

 interessa soprattutto i macrofagi.

 si cura senza problemi con farmaci cortisonici.

 se trascurata diviene mortale.

 arteriolite di kawasaki: tale patologia viene scatenata da UNA INFIAMMAZIONE

che innesca una RISPOSTA AUTOIMMUNE rispetto all'endotelio arteriolare che

viene distrutto causando seri problemi, Si tratta di una reazione alla esposizione di

un SUPERANTIGENE da parte dell'endotelio stesso.

EMBOLIA:

si tratta di un fenomeno per cui un corpo estraneo viaggia a livello del circolo sanguifero,

in particolare si parla di EMBOLIE:

 SOLIDE derivate generalmente da trombi o altri oggetti solidi.

 GASSOSE derivate dalla formazione di bolle di gas nel sangue.

 GRASSOSE legate alla liberazione di masse grasse derivate spesso da fratture

ossee: generalmente si inietta etanolo per disciogliere l'embolo e il problema

sparisce.

 LIQUIDE da liquido olesoso soprattutto: le sostanze oleose formano spesso delle

grosse gocce che vanno ad intasare i vasi sanguiferi. Per questo motivo le iniezioni

intramusolari o sottocutanee non devono essere eseguite in vena in quanto il

prodotto iniettato avrebbe come effetto collaterale una embolia liquida.

ENDOCARDITE BATTERICA COME CAUSA DI EMBOLIA SOLIDAUn notevole rischio è

rappresentato dalla EMBOLIZZAZIONE DI MATERIALE SETTICO,

quindi infetto, CHE INTERESSA LE VALVOLE CARDIACHE: questo si verifica soprattutto

in caso di ENDOCARDITE cioè di INFEZIONE DELL'ENDOCARDIO, epitelio che riveste

le cavità cardiache, nel momento in cui l'infiammazione riguardi le valvole cardiache. A

seguito di questo tipo di patologia si possono avere SFRANGIAMENTI DELLA VALVOLA

che possono portare a diversi quadri patologici. La endocardite spesso passa come

misconosciuta in quanto viene scoperta troppo tardi; si manifesta molto spesso come:

 UNA FEBBRE ALTALENANTE di due o tre episodi ad eziologia non chiara.

 una ALTERAZIONE SEMPRE PIÙ CONSISTENTE DELLA CONFORMAZIONE

VALVOLARE.

a livello clinico si distingue da infezioni di natura VIRALE per le diverse popolazioni

leucocitarie presenti in circolo.

SI TRATTA DI UNA INFIAMMAZIONE BATTERICA CHE GENERA UN FENOMENO DI

QUESTO TIPO:

• si formano PICCOLI COAGULI A LIVELLO DELLE VALVOLE CARDIACHE.

• Si sviluppano CITOCHINE INFIAMMATORIE che generano una trasformazione

dell'endotelio che diviene PROTROMBOTICO:

◦ non si formano trombi di grosse dimensioni in quanto la forza contrattile tende a

romperli.

◦ seguono spesso una via preferenziale che li può portare tramite l'aorta nelle

zone cerebrali dove divengono molto pericolosi.

TROMBI AURICOLARI NELLA FIBRILLAZIONE ATRIALE:

LA FIBRILLAZIONE ATRIALE è una fibrillazione legata a fenomeni associati alla

formazione di FOCOLAI ECTOPICI di FIBRILLAZIONE: alcune cellule muscolari

miocardiche a seguito della alterazione del loro potenziale di membrana, ACQUISISCONO

CAPACITÀ AUTOCONTRATTILE e COSTITUISCONO UN FOCOLAIO ECTOPICO. Da

questo focolaio possono trarre origine EXTRASISTOLI cioè sistoli aggiuntive.

Generalmente alla base di questo tipo di fenomeno si collocano:

 una stimolazione fisiologica legata a stress o assunzione eccessiva di caffina.

 una stimolazione patologica legata ad una ISCHEMIA di una specifica parte del

miocardio che rende le miocellule lisce maggiormente suscettibili a tale fenomeno.

CONSEGUENZE della FORMAZIONE DI QUESTO TIPO DI FOCOLAI sono legate alla

AUTOCONTRAZIONE che può:

 INNESCARE LA STIMOLAZIONE DI ALTRE CELLULE che possono aver terminato

il loro periodo refrattario.

 innescare uno stimolo ANTICIPATO, molto anticipato rispetto alla normalità: una

cellula alterata in questo senso arriva a contrarsi anche 200-300 volte al minuto.

 Le alterazioni si propagano a catena e POSSONO INNESCARE NUMEROSI ALTRI

FOCOALI DI FIBRILLAZIONE.

SI GENERA UN FENOMENO PER CUI OGNI CELLULA FINISCE PER CONTRARSI IN

MODO DISORDINATO: l'atrio non si contrae più nonostante le numerosissime micro

contrazioni che si generano.

Tale patologia risulta facilmente individuabile IN QUANTO SI MANIFESTA IN UN POLSO

IRREGOLARE legato al fatto che IMPULSI ATRIALI GENERATI CASUALMENTE

POSSONO:

• raggiungere il nodo atrioventricolare.

• Portarsi al fascio di Hiss.

• Portare ad una contrazione aggiuntiva dei ventricoli.

GENERANDO DELLE CONTRAZIONI VENTRICOLARI ANORMALI.

LE AURICOLE E LA FORMAZIONE DI TROMBI:

LA MANCATA CONTRAZIONE ATRIALE porta ad UN ACCUMULO DI SANGUE A

LIVELLO DELLE AURICOLE, regioni periferiche dell'atrio stesso, e si formano le

CONDIZIONI PER UNA TROMBOSI ANCHE MOLTO GRAVE per cui si formano dei grossi

coaguli che permangono nelle auricole.

Per questi pazienti si operano generalmente degli interventi di CARDIOVERSIONE che

regolarizzano la situazione elettrica atriale e consentono una corretta contrazione; a

seguito di una operazione di questo tipo il battito si regolarizza, ma la situazione può

divenire pericolosa, infatti:

 l'atrio si contare.

 il trombo si porta nel ventricolo.

 il ventricolo si contrae.

 il trombo accumulato nel tempo viene spinto verso l'esterno del cuore.

 il trombo, penetrato in circolo, può portarsi a livello di arterie vitali.

il passaggio da una auricola PASSIVA ad una auricola ATTIVA genera questo fenomeno

embolico e per questo motivo i pazienti con fibrillazione atriale vengono curati con

ANTICOAGULANTI.

LE PIASTRINE E LA TROMBOSI ARTERIOSA:

le piastrine sono fattori fondamentali per il controllo della coagulazione e contengono dei

granuli detti:

 GRANULI ALFA.

 CORPI DENSI.

una piastrina attivata è capace di produrre UNA ENORME SERIE DI ESTROFLESSIONI

che le consentono DI ADERIRE ALLA SUPERFICIE DEL VASO E DI OPERARE LA SUA

AZIONE EMOSTATICA.

IL COAGULO:

si tratta di una massa di piastrine addensate in una maglia proteica che consente

fondamentalmente l'emostasi. La formazione di questo tipo di massa è legato alla rottura

dell'endotelio.

IL PROCESSO MOLECOLARE alla base della coagulazione è piuttosto complesso e si

basa fondamentalmente sulla presenza di:

 PIASTRINE.

 FATTORE DI VON WILLEBRAND in complesso con IL FATTORE VIII della

coagulazione: si tratta di fattori proteici circolanti.

Nel momento in cui l'endotelio viene leso:

 IL FATTORE DI VON WILLEBRAND SI STACCA DAL FATTORE VIII DELLA

COAGULAZIONE.

 si attiva.

 si ASSOCIA AD UNA MOLECOLA DETTA GP1b/IX espressa dalle piastrine.

MODIFICANDO IL FENOTIPO DELLA PIASTRINA E ATTIVANDO LA FORMAZIONE DEL

COAGULO.

Tutto quanto descritto finora relativamente a questo fenomeno avviene in modo PASSIVO:

si tratta infatti di trasformazioni steriche delle molecole coinvolte, in particolare il fattore di

von willebrand, che consentono la INTERAZIONE PASSIVA TRA QUESTE STESSE

MOLECOLE. Questo è tanto vero che il plasma che bagna la parete del vaso che ha

subito modificazioni, interagisce con il collagene esposto in modo diretto, la interazione

non necessita di fenomeni di attivazione specifici, CHE RICHIEDEREBBERO UN TEMPO

DI ATTIVAZIONE.

fondamentalmente quindi il fenomeno finora descritto avviene:

 PASSIVAMENTE.

 RAPIDAMENTE.

LA ATTIVAZIONE PIASTRINICA:

a seguito della loro attivazione, tali molecole subiscono delle modificazioni notevoli.

Fondamentalmente tutto il processo di attivazione si giostra su tre fasi:

ADESIONE: si tratta di un fenomeno di aggregazione molto più consistente rispetto

alla iniziale relazione piastrina-collagene.

RELEASE REACTION: si tratta di una reazione di rilascio consistente tramite cui la

piastrina comincia a secernere una serie di fattori; in particolare distinguiamo:

1. degranulazione che si estrinseca nella esocitosi di quanto contenuto nei granuli

della piastrina.

2. sintesi di derivati delle prostaglandine, non è un processo di degranulazione

vero e proprio, ma un semplice rilascio di fattori che attraversano la membrana

vista soprattutto la loro struttura lipidica.

3. espressione del PF3: pleatlet factor 3 che consente la attivazione della cascata

coagulativa.

AGGREGAZIONE delle piastrine che si associano tra loro tramite appositi ponti

molecolari

il processo di attivazione si svolge fondamentalmente in questo modo:

 IL FATTORE DI VON WILLEBRAND, liberato, si lega ad un fattore piastrinico di

membrana GLICOPROTEICO detto GPIb/IX; tale fattore è molto diffuso, si contano

15000 molecole per ciascuna piastrina.

 il fattore si attiva e innesca una pathway intracellulare che incrementa le

concentrazioni citoplasmatiche di calcio:

 attivando i depositi intracellulari, cioè il reticolo endoplasmico.

 attiva la apertura di canali ionici esterni incrementando l'ingresso di calcio nella

cellula.

 l'ingresso di calcio attiva:

 la FOSFOLIPASI A2 che ATTIVA LA VIA DI PRODUZIONE E RILASCIO DI

TROMBOSSANI.

 la PROTEIN CHINASI C; questa molecola a sua volta attiva tre processi

fondamentali:

■ il platlet factor 3: si tratta di una molecola fondamentale nei processi di

coagulazione.

■ il rilascio del contenuto dei granuli piastrinici; questi granuli contengono

fondamentalmente:

 istamina.

 serotonina.

 ADP.

 adrenalina e noradrenalina.

■ fosforila la GLICOPROTEINA eterodimerica IIb/IIIa, si tratta anche in questo

caso di un fattore molto presente, anche in numero di 8000 unità per

piastrina: è una molecola di ADESIONE molto importante, è responsabile

infatti dei processi di adesione della piastrina alla parete del vaso sanguifero.

LA GLICOPROTEINA IIB/IIIA:

Si tratta di una PROTEINA FONDAMENTALE e svolge diverse funzioni.

FUNZIONE ADESIVA:

Tale proteina ATTIVATA diviene capace di LEGARSI AD UN TRIPEPTIDE composto in

particolare di:

 arginina.

 glicina.

 aspartato.

IL COMPLESSO sulla base delle sigle amminoacidiche viene definito RSD: tale tripletta È

PRESENTE SULLA GRAN PARTE DELLE MOLECOLE DELLA MATRICE

EXTRACELLULARE e la sua presenza consente alla piastrina di ancorarsi alla matrice

stessa.

FUNZIONE RECETTORIALE:

questa proteina funge anche da MECCANISMO RECETTORIALE: una volta attivata si

associa infatti a filamenti actinici intracellulari e consente una adesione molto stretta della

piastrina alla matrice e alla parete del vaso; inoltre tramite processi contrattili, la piastrina

diviene capace di interagire fisicamente con la regione lesa.

FUNZIONE AGGREGANTE:

questa molecola svolge, sulla base delle caratteristiche sopra descritte, anche un ruolo di

PONTE ADESIVO tra le diverse piastrine, infatti:

 DA UN LATO LA MOLECOLA È LEGATA ALLE PROTEINE DELLA MATRICE

tramite la sequenza RSD.

 DALL'ALTRO LA GLICOPROTEINA È ASSOCIATA A MOLECOLE

CITOSCHELETRICHE.

quindi STIMOLA LA AGGREGAZIONE DI PIÙ PIASTRINE AD UNA SEQUENZA

PROTEICA ancorandole tra loro.

FUNZIONE STIMOLANTE LA CONTRAZIONE:

Tale molecola attiva una TIROSIN CHINASI che stimola la CONTRAZIONE DELLE FIBRE

ACTOMIOSINICHE INTRACELLULARI e quindi LA RETRAZIONE DEL COAGULO.

IL RUOLO DELLE CELLULE ENDOTELIALI:

Come noto le cellule endoteliali integre producono molecole anticoagulanti molto

importanti, in particolare ricordiamo:

 PROSTACICLINA o PGI25

: tale molecola viene prodotta in modo COSTITUTIVO

dalle cellule endoteliali, si tratta di un lipide che:

 passa attraverso la membrana delle piastrine.

 incrementa le concentrazioni di cAMP intrapiastrinico.

L'AMP CICLICO BLOCCA L'INGRESSO DI CALCIO ESSENZIALE ALLA

ATTIVAZIONE DEL PROCESSO DI COAGULAZIONE: dove sia presente

prostaciclina quindi la attivazione piastrinica non avviene.

 OSSIDO NITRICO o NO°: tale molecola è fondamentale nella inattivazione della

mobilitazione del calcio intracellulare a livello delle piastrine, agisce infatti

bloccando l'ingresso di calcio dall'esterno della cellula.

LE MOLECOLE DI ADESIONE DELLE PIASTRINE:

tali molecole sono fondamentalmente due:

 GPIb/IX il cui ligando è il fattore di WON WILLEBRAND ATTIVO. La deficienza

genetica di questa proteina porta ad una patologia rara, la SINDROME DI

BERNARD SOULIER.

 GPIIB/IIIA il cui ligando, come visto in precedenza, è molto vario. La mancanza

genetica di questo tipo di molecola causa la TROMBOSTENIA DI

GLANZMANN, una sindrome che da debolezza patologica del trombo.

antagonisi della GPIIB/IIIA sono spesso utilizzati come efficaci antitrombotici, si utilizzano

soprattutto durante interventi di angioplastica delle coronarie. Si tratta in ogni caso di una

misura di urgenza, non possono essere utilizzate in forma di terapia.

LA CONTRAZIONE PIASTRINICA:

fondamentalmente il processo di contrazione piastrinica si basa sul rilascio di trombossani;

in particolare possiamo individuare una via di sintesi di questo tipo:

 L'ACIDO ARACHIDONICO, distaccato dalla parete grazie alla azione della

fosfolipasi A2, viene liberato nella cellula.

 SI ATTIVA LA COX1: si tratta di una cicloossigenasi costitutiva presente nella

piastrina6

.

 VENGONO SINTETIZZATI ENDOPEROSSIDI CICLICI intermedi.

 tali endoperossidi divengono substrato della TROMBOSSANO SINTETASI che

sintetizza, appunto, trombossani.

fondamentalmente il trombossano:

 SUPERATTIVA LA PIASTRINA.

 rende possibile LA ADESIONE DELLA STESSA ALLA SUPERFICIE DEL VASO.

 INCREMENTA LA ATTIVAZIONE DI ALTRE PIASTRINE.

 VIENE ESPRESSA UNA GRANDE QUANTITÀ DI PF3 CHE STIMOLA LA

COAGULAZIONE.

TERAPIE ANTICOAGULANTI:

IL TROMBOSSANO:

i trombossani, come sappiamo, vengono rilasciati direttamente per filtrazione attraverso la

membrana: sulla sua produzione si basa la attività della aspirina come anticoagulanti;

questo è tanto significativo che il 60% dei pazienti post infarto vengono trattati con

aspirina, costa poco ed è estremamente efficace. Fattori che agiscono su tale sistema

sono:

 l'acido acetilsalicidico blocca TUTTE LE COX in maniera non reversibile.

 acidi grassi omega tre: si tratta di molecole che portano alla produzione di acido

arachidonico alterato, non funzionante, dal punto di vista della attivazione. Individui

che seguano una dieta ricca in questo tipo di acidi grassi, presentano una

bassissima tendenza alla trombosi e alla aterosclerosi.

LA PROSTACICLINA:

Come sottolineato in precedenza, la PGI2 viene secreta dalle cellule endoteliali: si tratta di

un fattore di derivazione prostaglandinica, tuttavia è importante sottolineare il fatto che a

differenza delle piastrine, le cellule endoteliali presentano la capacità di produrre:

 COX1 costituitva.

 COX2 inducibile.

di conseguenza oltre a produrre sempre prostaciclina, possono anche indurre un

incremento della sua produzione. La prostaciclina agisce:

 incrementando le concentrazioni di cAMP nella piastrina.

 bloccando la PKC e quindi inibendo fenomeni di reazione.

Qualche anno fa vennero prodotti FARMACI ANTI COX2 specifici: si tratta di farmaci

capaci nello specifico di bloccare la COX2, enzima inducibile, tali farmaci si pensava

fossero utili nell'evitare i problemi legati agli effetti collaterali dei FANS, in particolare in

relazione alla inibizione della produzione di muco gastrico, processo COX1 dipendente.

Questi farmaci quindi avrebbero potuto:

 TRATTARE LE VARIE SINTOMATOLOGIE INFIAMMATORIE che si basano sulla

induzione leucocitaria strettamente legata alla COX2.

 EVITARE I SINTOMI SGRADEVOLI DEI FANS come la inibizione della COX1 sulla

produzione di muco gastrico.

questi farmaci PRESENTARONO TUTTAVIA DEGLI EFFETTI COLLATERALI MOLTO

PERICOLOSI: la COX2 È INFATTI FONDAMENTALE NELL'EFFETTO

ANTICOAGULANTE DELLE CELLULE ENDOTELIALI, a seguito di tale inibizione veniva

meno tale azione e i pazienti andavano incontro ad un notevole incremento del rischio di

infarto.

LA TERAPIA CON ASPIRINA

in particolare si utilizza la cardioaspirina, si tratta di un aspirina con quantità di principio

attivo 5 volte inferiori; in ogni caso la terapia con aspirina condivide i limiti e le

controindicazione di tutti i FANS che, come sappiamo, inibiscono entrambe le

cicloossigenasi. Per quanto riguarda la terapia anticoagulante con aspirina possiamo

distinguere due effetti:

 A DOSI ALTE: si ha chiaramente una inibizione della attività piastrinica, ma anche

una elevata inibizione della produzione di prostacicline da parte delle cellule

endoteliali.

 A DOSI BASSE tale farmaco assume una funzione differente:

 a seguito della ingestione viene portato a livello intestinale e assorbito.

 penetra nel circolo portale dove passa una enorme quantità di piastrine che

SUBISCE L'EFFETTO DELL'ACIDO ACETILSALICIDICO e BLOCCA in modo

irreversibile LA PRODUZIONE DI TROMBOSSANO.

 il sangue PASSA attraverso il circolo epatico e l''acido acetilsalicidico si

DISPERDE NEL GRANDE CIRCOLO DILUENDOSI IN MODO

CONSIDEREVOLE.

La aspirina quindi dal punto di vista quantitativo risulta fortemente diluita e NON ALTERA

QUINDI LA RISPOSTA ENDOTELIALE quantomeno non a livelli significativi.

L'ASPIRINA è efficace nella TROMBOSI ARTERIOSA, non sulla trombosi venosa: si tratta

di un dato clinico, non ne conosciamo il motivo vero e propri; tuttavia, noto questo tipo di

fenomeno, possiamo intuire che:

 l'attivazione piastrinica è fondamentale nei fenomeni di trombosi arteriosa.

 il sistema della coagulazione è fondamentale per la trombosi venosa.

INIBIZIONE DELLA FOSFODIESTERASI:

come sappiamo una lunga serie di MEDIATORI può INFLUIRE IN MODO

CONSIDEREVOLE SU QUESTE PATHWAY; le interazioni possono essere associate a:

 G PROTEINS ATTIVATORIE che attivano vie di incremento delle concentrazioni di

calcio nella cellula e quindi attivano i processi di coagulazione.

 G PROTEINS INIBITORIE che stimolano l'AMP ciclico che a sua volta blocca la

attivazione piastrinica; composti che possono portare a questo tipo di fenomeni

sono:

 LA PROSTACICLINA secreta, come noto, direttamente dalle cellule endoteliali.

 IL DIPIRIDAMOLO, noto a livello commerciale come PERSANTIN: si tratta di un

farmaco che porta di fatto al BLOCCO DELLA FOSFODIESTERASI che

IDROLIZZA L'AMP ciclico, di fatto PROLUNGA L'EFFETTO di tale mediatore

inibente. Si tratta di una alternativa alla aspirina in pazienti che non la possono

assumere.

 AZIONE DIRETTA DI UNA G protein INIBENTE.

L'ADP:

tra gli attivatori delle piastrine ricordiamo l'ADP stesso, contenuto nei granuli delle

piastrine: alcuni farmaci sono capaci di agire sul modello dell'ADP stesso, RICORDIAMO:

 ticlopidrina noto a livello commerciale come ticlid.

 clopidogrel.

OSSIDO NITRICO o NO°:

fondamentalmente tale composto presenta due recettori e agisce in due modi distinti:

 da un lato ATTIVA L'ADENIL CICLASI e presenta quindi una azione tipicamente

INIBENTE.

 dall'altro ha AZIONE INIBENTE DIRETTA tramite la attivazione di G proteins.

I GRANULI PIASTRINICI:

i granuli delle piastrine sappiamo sono essenziali per la superattivazione piastrinica e non

solo:

 ALFA GRANULI in particolare contengono:

 RGD FIBRINOGENO: il fibrinogeno, oltre che nella sua forma circolante, si trova

anche nei granuli delle piastrine; a differenza della forma circolante, questo tipo

di fibrinogeno contiene numerose sequenze RGD compatibili con la proteina

GPIIIB/IIA; fondamentalmente tali molecole, come accennato in precedenza,

creano dei ponti interpiastrinici in associazione a molecole complesse della

matrice.

 PDGF pleatlet derived growth factor: si tratta di un fattore il cui rilascio stimola la

migrazione e la trasformazione delle cellule muscolari lisce nella formazione

dell'ATEROMA.

 PF4: pleatlet factor 4, si tratta di una CHEMOCHINA che fondamentalmente:

■ ATTIRA I GLOBULI BIANCHI che MIGRANO NEL FOCOLAIO

TROMBOTICO, questo è fondamentale per IL RIMANEGGIAMENTO DEL

TROMBO e la sua MODIFICAZIONE VERSO LA GUARIGIONE, si tratta di

un meccanismo che consente di ripulire di fatto il coagulo.

■ Si associa alla EPARINA.

■ Può associarsi alla membrana della piastrina in situazioni patologiche.

 CORPI DENSI: tali granuli sono ricchi di:

 CALCIO.

 SEROTONINA.

 NORADRENALINA.

 ISTAMINA.

 ADP.

Tutti questi fattori hanno FUNZIONE ATTIVANTE rispetto a:

 PIASTRINE.

 FIBROCELLULE MUSCOLARI LISCE DEL VASO SANGUIFERO.

LO SPASMO VASALE si spiega quindi sulla base della ATTIVITÀ PIASTRINICA

A dimostrazione della importanza fondamentale di fattori piastrinici nel vasospasmo da lesione.

La sintomatologia della OSTRUZIONE CORONARICA quindi È LEGATA A DUE FATTORI

fondamentalmente:

 IL LIVELLO DELLA OCCLUSIONE ATEROSCLEROTICA.

 IL LIVELLO DI COMPLIANCE DEL MICROCIRCOLO A VALLE.

Appare quindi evidente che

• a parità di danno, la sintomatologia può essere molto differente.

• La stenosi viene operata generalmente se la ostruzione supera il 50-60% in quanto

la COMPLIANCE è generalmente sufficiente a garantire una adeguata

vascolarizzazione del tessuto cardiaco.

• Anche nella ANGINA STABILE si possono riscontrare delle variazioni

sintomatologiche CHE SONO LEGATE PRINCIPALMENTE ALLA COMPLIANCE

DEL MICROCIRCOLO.

• LA ANGINA DI PRINZMENTAL o SINDROME X: si tratta di una patologia anginosa

nella quale ANCHE IN ASSENZA O SCARSEZZA DI PLACCHE, SI HA UNA

SINTOMATOLOGIA ANGINOSA GRAVISSIMA che può potare anche a PERDITA

DI TESSUTO MIOCARDICO. Tale patologia presenta unicamente una BASE

FUNZIONALE IN QUANTO È LEGATA AD UN IPERSPASMO DELLE STRUTTURE

VASCOLARI DEL MICROCIRCOLO. Si tratta di una patologia:

◦ relativamente frequente.

◦ Che viene curata spesso con ANTISPASTICI.

RUOLO DELLE PIASTRINE NELLA PATOGENESI DELL'ATEROSCLEROSI:

Sappiamo oggi che le PIASTRINE presentano meccanismi di attivazione

fondamentalmente LEGATI A FATTORI DI NATURA INFIAMMATORIA, in particolare

ricordiamo che fattori quali:

fumo.

➢ iperinsulinemia.

➢ diabete II.

➢ iperomocisteinemia.

Sono PEROSSIDANTI e ATTIVANTI LE PIASTRINE. Dal punto di vista del sistema delle

molecole attive dal punto di vista IMMUNITARIO le piastrine esprimono due molecole

fondamentali:

 CD40L in forma solubile.

 IL-1.

questo rilascio determina sulle CELLULE ENDOTELIALI una ATTIVAZIONE tale per cui

vengono rilasciati RADICALI DELL'OSSIGENO CHE ATTIVANO I MACROFAGI NELLO

SPAZIO EXTRAVASALE, che incrementano il rischio di DANNI DI NATURA

INFIAMMATORIA e quindi di natura ATEROSCLEROTICA.

CONTROVERSIE NEL TRATTAMENTO DELLE PLACCHE ATEROSCLEROTICHE:

come appena accennato è possibile prevenire la formazione di placche di natura

aterosclerotica tramite l'utilizzo di farmaci ad attività antipiastrinica e antitrombotica,

tuttavia è significativo ricordare il fatto che una forte percentuale delle PLACCHE

ATEROSCLEROTICHE DIVIENE EMORRAGICA e proprio il suo gonfiarsi può divenire

causa di ostruzione vasale. Per quanto riguarda i pazienti sottoposti a terapie

antitrombotiche e anticoagulanti:

 il 60% beneficia di questo tipo di terapia.

 il 40% dei pazienti muore, forse proprio perché L'UTILIZZO DI TALI FARMACI PUÒ

INCREMENTARE IL RISCHIO DI COMPLICAZIONI EMORRAGICHE DELLAPLACCA STRESSA.

LE TROMBOSI VENOSE E LA COAGULAZIONE:

Come abbiamo accennato in precedenza, la trombosi venosa è strettamente associata

alla ATTIVITÀ DEL SISTEMA DELLA COAGULAZIONE piuttosto che alle piastrine; in ogni

caso tale sistema necessita di una ATTIVAZIONE.

La complicazione più tipica della TROMBOSI VENOSA è in ogni caso la EMBOLIA

POLMONARE: generalmente il trombo formatosi a livello VENOSO si rompe e si porta

all'atrio destro dal quale si porta al polmone dove può ostruire parte del circolo polmonare

generando un efflusso di liquidi a livello delle strutture alveolari.

IL SISTEMA DELLA COAGULAZIONE:

possiamo dire che fondamentalmente il sistema della coagulazione può essere attivato in

due modi distinti:

 VIA INTRINSECA che utilizza solo fattori presenti nel sangue.

 VIA ESTRINSECA che necessita di fattori presenti anche nella parete vasale.

nella via ESTRINSECA gioca un ruolo fondamentale il TISSUE FACTOR: si tratta di una

TROMBOPLASTINA TISSUTALE, differente da quella plasmatica vista in precedenza.

Fondamentalmente possiamo distinguere:

VIA INTRINSECA:

si tratta della via che origina a seguito e per la attivazione unicamente di fattori di natura

plasmatica in questo modo:

 FATTORE XII o di Hageman; VIENE DETTO ANCHE FATTORE CONTATTO:

riconosce come superfici estranee tutto quanto non sia presente nel sangue e a

seguito di contatto con superfici non riconosciute, MUTA LA SUA

CONFORMAZIONE. In vitro questo fenomeno avviene per semplice contatto con la

superficie della provetta, in vivo fattori di attivazione possono essere per esempio:

 collagene.

 piastrine attivate.

 Il fattore XI.

 fattore IX.

 Fattore X, si innesca a questo punto la via finale comune.

Si attiva a questo punto la VIA FINALE COMUNE.

VIA ESTRINSECA:

 IL FATTORE TISSUTALE porta alla attivazione del fattore VII.

 in presenza di calcio IL FATTORE VII attiva il FATTORE X.

Analogamente alla via intrinseca, a questo punto si innesca la VIA FINALE COMUNE.

LA TROMBOPLASMINA PLASMATICA:

si tratta di un fattore composito essenziale a garantire la attivazione del fattore X della

coagulazione e garantire la attivazione della via finale comune. Il platlet factor 3 è IL

COLLEGAMENTO FONDAMENTALE TRA LA ATTIVAZIONE PIASTRINICA E LA

CASCATA COAGULATIVA VERA E PROPRIA; fondamentalmente possiamo dire che il


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AUTORE

85issis

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9 mesi fa


DETTAGLI
Corso di laurea: Corso di laurea magistrale in farmacia
SSD:
Università: Calabria - Unical
A.A.: 2018-2019

I contenuti di questa pagina costituiscono rielaborazioni personali del Publisher 85issis di informazioni apprese con la frequenza delle lezioni di Anatomia e patologia e studio autonomo di eventuali libri di riferimento in preparazione dell'esame finale o della tesi. Non devono intendersi come materiale ufficiale dell'università Calabria - Unical o del prof Andò Sebastiano.

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