La risposta immunitaria specifica, vaccini, farmaci antimicrobici e virus

LA RISPOSTA IMMUNITARIA SPECIFICA

Gli antigeni sono componenti della parete cellulare dei batteri che stimolano il sistema immunitario.

Le sue caratteristiche fondamentali sono:

• SPECIFICITA’: le cellule del sistema immunitario riconoscono e reagiscono con molecole individuali,

ovvero antigeni, attraverso interazioni molecolari dirette.

• MEMORIA: la risposta immunitaria ha uno specifico antigene, è più veloce e più forte in seguito a una

l’esposizione iniziale all’antigene ha indotto la crescita e la divisione di

successiva esposizione in quanto

cellule reattive all’antigene risultando nella formazione di più copie di queste cellule reattive all’antigene.

Alla seconda esposizione la reazione del sistema immunitario è più rapida e più potente.

• TOLLERANZA: le cellule del sistema immunitario non sono capaci di reagire agli antigeni self in quanto

cellule reattive ad antigeni self vengono distrutte durante lo sviluppo della risposta immunitaria. Ciò non

avviene nel caso delle malattie autoimmuni in cui si ha una reazione contro molecole o antigeni propri del

nostro organismo.

IMMUNOGENI E ANTIGENI

Gli antigeni sono sostanze in grado di reagire con gli anticorpi in

maniera specifica e con i recettori delle cellule T. La maggior parte

degli antigeni sono anche IMMUNOGENI, ossia sostanze capaci

di indurre una risposta immunitaria. Un antigene può avere diversi

determinanti antigenici o EPITOPI.

L’antigene è una molecola proteica e può avere più epitopi o

determinanti antigenici. Ci possono essere epitopi lineari che

consistono in una sequenza continua di aminoacidi o epitopi

conformazionali, che consistono di aminoacidi non disposti in

sequenza ma che vengono in contatto grazie al ripiegamento

della proteina nella sua struttura tridimensionale. Gli anticorpi si

legano in maniera specifica a questi epitopi.

EPITOPI O DETERMINANTI ANTIGENICI

Ad esempio, l’antigene può essere la parete batterica e gli epitopi possono essere delle porzioni di molecole

particolari che la costituiscono (es. polisaccaride O esterno dell’LPS➔epitopo L’epitopo è la

o antigene).

porzione dell’antigene a cui si lega in maniera specifica l’anticorpo. L’anticorpo può anche legarsi a identici

epitopi su due differenti cellule allo stesso tempo. Ciò può creare l’aggregazione di cellule vicine.

ANTIGENI E DETERMINANTI ANTIGENICI

I determinanti antigenici, a cui si legano in maniera specifica gli anticorpi, possono essere anche di virus (che

presentano simmetria icosaedrica). Gli epitopi possono essere le cosiddette spikes.

GLI ANTICORPI

Sono proteine fondamentali per un’efficace risposta immunitaria e consentono l’instaurarsi di un’immunità

specifica verso patogeni extracellulari e proteine solubili dannose (tossine).

Sono anche chiamati immunoglobuline o Ig. Si trovano prevalentemente nel siero.

lega l’antigene l’altra è la

Gli anticorpi sono divisi in due parti: una parte della molecola (porzione Fab), porzione

funzioni effettrici (responsabile dell’attività biologica).

cristallizzabile (Fc) responsabile di

Esistono diverse classi di anticorpi: IgM, IgG, IgA, IgD e IgE, più 4 sottotipi di IgG (IgG da 1 a 4), e 2 sottotipi

di IgA (IgA1, IgA2). Le immunoglobuline si trovano nel siero e nelle secrezioni delle superficie mucose. Sono

prodotte e secrete dalle plasmacellule che si trovano prevalentemente nei linfonodi e non sono presenti nel

circolo sanguigno. Le plasmacellule derivano dai linfociti B che sono stati attivati dai linfociti T helper.

poiché c’è un’attivissima sintesi

Una plasmacellula ha un abbondante reticolo endoplasmatico rugoso,

proteica. Essa produce una grande quantità di anticorpi.

La molecola dell’immunoglobulina è costituita da due catene polipeptidiche leggere con peso molecolare di

25.000 dalton ciascuna e da due catene polipeptidiche pesanti, ciascuna di peso molecolare 50.000 dalton.

(un’unica molecola a Y) e

Le IgA esistono in forma monomerica dimerica (due molecole a Y accoppiate), le

IgM in forma pentamerica (gruppi di 5 molecole a Y) con peso molecolare 900.000 dalton. I monomeri sono

legati dalla catena J.

L’elemento che si inserisce nella tasca dell’antigen binding site è l’epitopo, ovvero il determinante antigenico.

L’anticorpo è una molecola a forma di Y ed è costituita da 2

catene leggere e 2 catene pesanti legate da ponti disolfuro (S-

S). La maggior parte delle molecole è costituita da regioni

costanti C (quelle più abbondanti) che sono le stesse per tutti gli

anticorpi della stessa classe.

Ci sono anche regioni variabili (V) che formano i siti di legame

all’antigene e queste differiscono da molecola a molecola, poiché

devono essere specifiche per ogni determinato antigene.

Costituiscono il sito di legame con l’antigene.

IgG: presenta una cerniera che permette alla molecola di flettersi

e muoversi

IgM e IgE non possiedono la regione a cerniera.

Le regioni C sono la parte effettrice. I ponti disolfuro tengono

unite le varie catene. Le regioni variabili sono costituite da

porzioni di catene pesanti e porzioni di catene leggere.

Le IgG sono le più abbondanti. IgA sono importanti per l’immunità locale (a livello delle mucose). Le IgA

possono essere monomeriche o dimeriche. Le IgM si legano a molti antigeni.

IgG: la catena pesante ha 3 regioni costanti (CH1, CH2, CH3), la catena leggera ha una regione costante

(CL).

Vi sono le regioni variabili: nella catena leggera è VL, nella catena pesante è VH.

Al centro si ha la regione di snodo.

Vi sono:

• costituiscono l’80% degli anticorpi presenti nel siero (sono

IgG: le più abbondanti). Sono monomeriche,

l’immunità naturale passiva).

attraversano i vasi sanguigni e la placenta (per conferire Azione contro

batteri, virus, tossine batteriche, attivano il complemento e legate agli antigeni stimolano la fagocitosi.

Vengono prodotte più tardivamente, hanno vita lunga (si trovano per tutta la vita nel circolo ematico).

• IgM: costituiscono il 5-10% degli anticorpi presenti nel siero. Sono pentameriche (alta valenza per

l’antigene), non attraversano i vasi sanguigni né la placenta per le grosse dimensioni. Sono coinvolte nella

risposta agli antigeni dei gruppi sanguigni presenti sulla superficie dei globuli rossi, aggregano gli antigeni,

sono efficaci nelle reazioni che coinvolgono il complemento e stimolano la fagocitosi. Sono i primi anticorpi

a comparire in seguito al contatto con un nuovo antigene (hanno vita breve). Nelle analisi del sangue se

o nulle, l’infezione è in corso. Dopo 2 o 3 mesi le IgM si saranno

le IgM sono alte e le IgG sono basse

ridotte a 0 e le IgG si saranno alzate

• IgA: costituiscono il 10-15% degli anticorpi presenti nel siero. Sono le Ig più comuni nelle membrane

mucose, nel muco, saliva, lacrime e latte materno. Le IgA secretorie (a forma di dimeri) impediscono

l’attacco dei patogeni alla superficie delle mucose.

• IgD: costituiscono lo 0,2% degli anticorpi presenti nel siero. Si trovano nel sangue e nella linfa e sulla

superficie dei linfociti B dove svolgono il ruolo da recettore antigenico.

• IgE: costituiscono lo 0,002% degli anticorpi presenti nel siero (sono le meno abbondanti). Si legano con le

loro porzioni Fc a recettori presenti sulle mastcellule (mastociti) e sui basofili, cellule coinvolte nelle

➔ ➔

reazioni allergiche (es. polline si lega a IgE di mastcellule produzione di istamina reazione allergica.

In altri casi le IgE richiamano le IgG del complemento e i fagociti).

RAPPORTO IgM e IgG: asse y=titolo anticorpale del siero, asse x=tempo espresso in giorni

Non appena l’antigene viene iniettato nel corpo, vengono prodotte soprattutto le IgM (i pentameri sono i primi

➔

che intervengono con livelli non eccessivamente elevati, e poi scendono la loro concentrazione nel siero

(secondo contatto con l’antigene), le IgG vengono prodotte in quantità

scende). A una seconda reinfezione

più che esponenziali (risposta secondaria➔più efficacie e veloce). Il titolo anticorpale di IgG sale rapidamente.

La risposta immunitaria a un secondo incontro con l’antigene è più efficacie e più rapida.

EFFETTI DEL LEGAME ANTIGENE-ANTICORPO (formazione del complesso antigene-anticorpo): le cellule

esogene e le molecole estranee (es. tossine) vengono etichettate affinché vengano distrutte dai fagociti e dal

complemento.

I risultati sono:

• AGGLUTINAZIONE: gli anticorpi aggregano più batteri (formando aggregati batterici) e ciò permette di

ridurre le unità infettanti con cui reagire. Stimola la fagocitosi.

• ATTIVAZIONE DEL COMPLEMENTO

• OPSONIZZAZIONE (opsonine)

• CITOTOSSICITA’ CELLULO-MEDIATA DIPENDENTE DALL’ANTICORPO: vale per cellule di grosse

dimensioni (es. parassiti come i vermi) le cellule del sistema immunitario aspecifico rilasciano dei granuli

e degli enzimi litici che uccidono tali cellule

• riguarda il blocco dei siti di attacco delle tossine, blocca l’adesione dei virus e dei

NEUTRALIZZAZIONE:

batteri alle mucose

L’eliminazione dei microrganismi può avvenire mediante allontanamento fisico dal corpo attraverso il deflusso

delle secrezioni verso l’esterno. Il sistema di difesa può rallentare la crescita dei microrganismi o ucciderli con

diverse modalità (es. fagocitosi che comporta l’ingestione del patogeno e la sua esposizione a sostanze

antimicrobiche all’interno di compartimenti intracellulari; è uno dei primi meccanismi di difesa del corpo).

Alcune cellule del sistema immunitario, come fagociti professionali, sono specializzate a questa funzione e

sono cellule dell’immunità innata. La loro funzione può essere però potenziata da cellule dell’immunità

(linfociti T, linfociti B e dai loro prodotti come Ig dei linfociti B e l’interferone gamma prodotto dai T).

adattativa

Alcuni patogeni non possono essere fagocitati poiché troppo grandi come il caso degli elminti, parassiti (vermi).

all’esterno a ridosso di questi patogeni il contenuto dei loro granuli ricchi di sostanze

Quindi, i fagociti riversano attraverso l’esocitosi.

antimicrobiche e pro-infiammatorie Ci sono anche patogeni intracellulari obbligati che

penetrano nelle cellule fagocitarie prima di essere intercettati dai fagociti professionali (si replicano attivamente

all’interno delle cellule). In questo caso, il sistema distrugge le cellule parassitate (il processo è la citotossicità

l’induzione di apoptosi nella cellula bersaglio da parte di

e comporta vari tipi cellulari, come cellule natural killer

La loro localizzazione all’interno della cellula dell’ospite è indispensabile per la

e linfociti T citotossici).

riproduzione. Ci sono anche batteri funghi e protozoi in grado di replicarsi in assenza di cellule, ma per loro il

parassitismo intracellulare può esistere anche se non è una tappa obbligata, ma è una strategia per

proteggersi dalle difese extracellulari dell’ospite (parassitismo intracellulare facoltativo). Per questi ultimi

parassiti l’apoptosi spontanea e indotta sono strategie utili di difesa.

Dato che la capacità dei microrganismi di produrre la malattia è legata anche alla produzione di particolari

sostanze definiti fattori di virulenza, la neutralizzazione di essi a opera di Ig prodotte da linfociti B è importante

per la risoluzione dell’infezione. Gli anticorpi attivi bloccano i fattori di virulenza di molti microrganismi patogeni

(i fattori di virulenza conferiscono i microrganismi la capacità di aderire alle cellule dell’ospite, es. adesine

batteriche, antirecettori virali, sostanze che conferiscono ai microrganismi la capacità di danneggiare le cellule,

ovvero le tossine, strutture e sostanze che permettono al microrganismo di antagonizzare la fagocitosi, come

L’anticorpo si lega

le capsule). ai fattori di adesione del batterio o del virus impedendo che esso vada ad

aderire e riconoscere i recettori delle cellule ospiti oppure blocca i siti attivi delle tossine.

I VACCINI

Ci sono due tipi di immunizzazione attiva:

• NATURALE: si manifesta quando il nostro organismo entra naturalmente in contatto e si espone a un

agente infettivo

• in seguito all’esposizione ad antigeni microbici

ARTIFICIALE: si esplica (ad esempio a porzioni della parete

di un microrganismo o a microrganismi interi presenti nei vaccini)

A un secondo contatto con l’antigene la risposta immunitaria è più rapida e più potente.

Per vaccino si intende una sostanza che attraverso un processo di immunizzazione attiva è in grado di

stimolare il sistema immunitario a produrre una risposta che conferisce protezione, cioè immunità contro una

specifica malattia.

Quando si parla di vaccini normalmente ci si riferisce a vaccini contro malattie infettive, anche se si usa tale

termine impropriamente anche per riferirsi a vaccini antitumorali e antiallergici.

Il controllo delle malattie infettive si effettua in primo luogo con misure di igiene ambientale e

alimentare oppure in secondo luogo con interventi a livello di popolazione, cioè vaccinazioni, e del singolo

individuo, ossia la chemioterapia antimicrobica. Tra le misure igieniche ci sono: la potabilizzazione delle acque,

il trattamento delle acque reflue, il miglioramento delle condizioni abitative, il miglioramento dell’alimentazione

e l’implementazione di procedure adeguate al controllo, alla conservazione, al trattamento degli alimenti. Per

le zoonosi e le malattie trasmesse dagli artropodi, è fondamentale il controllo dei serbatoi animali e il controllo

dei vettori. La disponibilità dei vaccini contro specifici microrganismi patogeni consente di esercitare il controllo

L’infezione del singolo può essere

di malattie infettive a livello della popolazione sottoposta a vaccinazione.

controllata mediante la chemioterapia antimicrobica.

Le vaccinazioni rappresentano uno dei principali strumenti di contenimento della diffusione delle patologie

L’impatto sociale che questa pratica può avere nei confronti di una specifica malattia è superiore a

infettive.

quello associato al trattamento farmacologico dei singoli soggetti già infetti. La vaccinazione si propone di

arrivare a quello che la natura riesce a ottenere, non sempre, al prezzo di epidemie, l’immunizzazione di una

popolazione nei confronti di uno specifico patogeno. A differenza della terapia con antibiotici, antimicotici, che

ha oggetto il singolo individuo affetto dalla patologia, malattia, la pratica della vaccinazione rivolge la propria

attenzione al gruppo di individui in cui una data infezione può diffondersi. Tale principio, immunità di gregge,

è alla base dell’importanza sociale delle vaccinazioni.

LA STORIA

I cinesi praticavano la tecnica della vaiolizzazione. I popoli antichi si erano resi conto che alcune malattie

potevano colpire l’individuo una sola volta nella vita e se fosse riuscito a superare l’infezione, il soggetto non

si sarebbe più ammalato dello stesso morbo o al massimo sarebbe incorso in forme più lievi dal punto di vista

clinico. Tale fenomeno è osservabile nel vaiolo. C’erano pratiche profilattiche che consistevano nell’inalazione

superficiale della cute delle lesioni cutanee vaiolose. I soggetti trattati, ovvero

di polveri ottenuti dall’incisione

vaiolizzati, sviluppavano solo una forma attenuata di vaiolo. In caso di contatto ulteriore col virus, non si

sarebbero più ammalati. La diffusione di una pratica analoga di immunizzazione attiva, ma con rischi minori,

si deve all’infezione di un medico inglese, Edward Jenner, il quale osservò come gli allevatori di bestiame che

avevano contratto il vaiolo bovino, malattia con decorso più benigno, tendessero a non ammalarsi più di vaiolo

umano. Da questa osservazione nacque l’idea di immunizzare i soggetti non più con materiale proveniente

dalle postule di vaiolo umano, ma con materiale ottenuto da lesioni analoghe di vaiolo bovino. Nacque la

vaccinazione (da vacca).

Pasteur si accorse che alcuni microrganismi diventavano meno virulenti se coltivati tramite coltivazioni seriali

in laboratorio. Furono portati avanti i primi studi sulle metodiche fisiche e chimiche di attenuazione di

microrganismi patogeni. Nacquero così i primi vaccini moderni (vaccini a patogeno attenuato). Il primo vaccino

antivirale di questo tipo fu quello antirabbico, messo a punto da Pasteur, da estratti di materiale prelevato dal

SNC di cani malati di rabbia. Una diretta conseguenza dell’infezione di Pasteur di attenuare il patogeno

responsabile allo scopo di ottenere un vaccino fu l’idea di inattivare totalmente il patogeno (non più in grado

di replicarsi nei soggetti vaccinati) senza però fargli perdere la capacità di stimolare una risposta protettiva.

Furono messi a punto i primi vaccini a patogeno inattivato, procedura che aumentava la sicurezza dei vaccini

ma faceva perdere talvolta l’efficacia. Il primo vaccino a patogeno inattivato in ambito virologico fu il vaccino

ottenuto dall’inattivazione mediante formalina dei 3 tipi

antipoliomelite di Salk a somministrazione parenterale,

di poliovirus responsabili della malattia.

Quando un microrganismo patogeno infetta un ospite le difese aspecifiche dell’immunità innata possono

l’infezione e impedire che questa progredisca fino a dare la malattia. Quando le prime linee di

circoscrivere

difesa, aspecifiche, non sono in grado di contenere l’infezione, si ha la riproduzione del microrganismo nei

tessuti dell’ospite che porta allo sviluppo della malattia e alla stimolazione dell’immunità adattiva. In seguito a

questa stimolazione, si ha la produzione di anticorpi e di cellule linfociti in grado di reagire in maniera specifica

con gli antigeni del patoge