La risposta immunitaria specifica, vaccini, farmaci antimicrobici e virus

Meccanismi di azione degli antibiotici

1. Inibizione della sintesi delle proteine

2. Inibizione della replicazione degli acidi nucleici e della trascrizione

3. Danneggiamento della membrana plasmatica

4. Inibizione della sintesi di metaboliti essenziali

5. Inibizione della sintesi della parete cellulare

Il batterio muore per lisi.

PENNICILLINE: Gli antibiotici più conosciuti che agiscono in questo modo sono le Penicilline. Indeboliscono la fitta maglia o rete di peptidoglicano e ciò causa la fuoriuscita del citoplasma dalla cellula e la sua morte.

Svantaggi delle penicilline naturali: spettro ridotto e suscettibilità alle penicillinasi, meccanismi di resistenza spezzano l'anello beta-lattamico rendendo inefficace l'antibiotico (siagli antibiotici (es. stafilococchi) che dicono anche beta-lattamasi).

La Penicillina indebolisce la parete cellulare. Il contenuto del citoplasma fuoriesce per la lisi e il microrganismo muore.

Ci sono penicilline naturali e semisintetiche:

- NATURALI: la penicillina G viene

Somministrata tramite iniezione, mentre la penicillina V viene somministrata oralmente. Hanno un nucleo comune (parte uguale per entrambe le molecole), in particolare l'anello beta-lattamico.

• L'oxacillina ha uno spettro d'azione limitato, cioè agisce solo contro i gram positivi, mentre l'ampicillina è resistente alle penicillinasi; ha uno spettro più ampio (è in grado di colpire anche i gram negativi). Anche esse hanno una parte della molecola in comune, ovvero l'anello beta-lattamico.

Le penicilline semisintetiche sono:

• Penicilline resistenti alla beta-lattamasi
• Penicilline ad ampio spettro
• Penicilline associate con inibitori della beta-lattamasi: amoxicillina, penicillina semisintetica ad ampio spettro, associata ad acido clavulanico, inibitore della beta-lattamasi

Molti scienziati vanno alla ricerca di specie microbiche nuove che possono produrre antibiotici sconosciuti, efficaci, negli

• Ambienti più particolari (bioprospezione: cercare microrganismi e nuove specie produttori di antibiotici in ambienti particolari, come giungle, foreste, fondali marini)
• CEFALOSPORINE: efficaci contro gram negativi
• ANTIBIOTICI POLIPEPTIDICI: la Vancomicina viene usata come ultima linea di difesa contro S. aureus (meticillino resistente), molto pericoloso
• ANTIBIOTICI ANTIMICOBATTERICI: i micobatteri sono dei patogeni che causano delle malattie gravissime (come la lebbra M.lebbre e la tubercolosi M. tubercolosis). Sono necessari farmaci che inibiscono la sintesi di acidi micolici o della loro incorporazione nella parete.

INIBIZIONE DELLA SINTESI PROTEICA

I farmaci che agiscono sulla sintesi proteica hanno una tossicità selettiva poiché i ribosomi dei procarioti sono diversi da quelli degli eucarioti. Gli antibiotici di questa categoria hanno un ampio spettro d'azione. Essi sono:

• CLORAMFENICOLO: reagisce con la porzione 50S (subunità)

maggiore) del ribosoma procariotico inibendo la formazione del legame peptidico della catena proteica nascente.

• cambiano la forma alla porzione 30S (la subunità minore) e causano un'errata lettura dell'RNA messaggero

AMMINOGLICOSIDI:

• l'attacco degli RNA transfer, impedendo l'aggiunta degli aminoacidi alla catena polipeptidica nascente.
• alterare la flora microbica dell'intestino (microbiota) provocando dei disturbi intestinali e rischio di sovrainfezioni (patogeni opportunisti)

TETRACICLINE:

• (prodotti da Streptomyces, attinomiceti) interferiscono con impedendo l'aggiunta degli aminoacidi alla catena polipeptidica nascente.

Essendo ad ampio spettro tendono ad alterare la flora microbica dell'intestino (microbiota) provocando dei disturbi intestinali e rischio di sovrainfezioni (patogeni opportunisti)

MACROLIDI:

• agiscono sulla porzione 50S del ribosoma e sono efficaci sui batteri gram positivi.

Il cloramfelicolo si lega alla porzione 50s e inibisce la formazione del legame peptidico. Le tetracicline interferiscono con l'attacco del tRNA al complesso ribosoma-mRNA. La streptomicina cambia la forma della porzione 30S e fa sì che il codice

Dell'mRNA venga letto in maniera sbagliata

DANNEGGIAMENTO DELLA MEMBRANA CELLULARE

I farmaci antimicrobici determinano dei cambiamenti nella permeabilità della membrana plasmatica. Essi sono:

• Polimixina B: causa la distruzione della membrana citoplasmatica legandosi ai fosfolipidi
• Amfotericina B, miconazolo, ketoconazolo: sono antimicotici (diretti contro funghi patogeni, come la Candida albicans). Si combinano con gli steroli (ergosterolo tipico della membrana plasmatica dei funghi) e distruggono la membrana.

INIBIZIONE DELLA SINTESI DEGLI ACIDI NUCLEICI

Le sostanze antimicrobiche che agiscono in questo modo interferiscono con i processi di replicazione (duplicazione del DNA) e la trascrizione del DNA dei microrganismi a RNA messaggero. Essi sono:

• inibiscono la sintesi dell'RNA messaggero

RIFAMICINE:

• CHINOLONI E FLUOROCHINOLONI: inibiscono selettivamente la DNA girasi, enzima necessario per la replicazione del DNA (serve per il trattamento delle

infezioni alle vie urinarie).

INIBIZIONE DELLA SINTESI DEI METABOLITI ESSENZIALI

I farmaci sono degli ANTIMETABOLITI, sostanze che assomigliano a un normale substrato di un enzima, ma bloccano (si legano a esso e inibiscono la sua attività enzimatica). Essi sono:

• SULFAMIDICI: farmaci antimicrobici di sintesi che sono batteriostatici (bloccano la replicazione batterica), un'azione competitiva nei confronti dell'acido para-amminobenzoico, non uccidono i batteri. Hanno substrato della sintesi di acido folico. Hanno una tossicità selettiva poiché l'uomo non produce acido folico dal para-amminobenzoico, ma lo ottiene dagli alimenti.
• TRIMETHOPRIM: usato in sinergia con il sulfametoxazolo. Il sulfametoxazolo è un sulfamidico che è un analogo strutturale del para-aminobenzoico che competitivamente inibisce la sintesi dell'acido diidrofolico dal PABA. Il trimethoprim è un analogo strutturale di una porzione

Dell'acido competitivamente inibisce la sintesi dell'acido tetraidrofolico andando a inibire la crescita dei microrganismi che vengono privati dell'acido folico.

LA FARMACORESISTENZA

La resistenza manifestata dai microrganismi nei confronti degli agenti antimicrobici. Alcuni ceppi possono sviluppare resistenza per mutazione (fenomeno naturale), per ricombinazione di geni o acquisizione di geni di resistenza grazie ai fenomeni di scambio genetico orizzontale (coniugazione, trasformazione...). Essi diventano resistenti all'antibiotico e quindi si moltiplicano a scapito degli altri. Possono anche trasmettere i geni della resistenza ad altri microrganismi e altre specie.

I MECCANISMI DI RESISTENZA AI FARMACI ANTIMICROBICI

• Alterazione del bersaglio dell'antibiotico: ad esempio il ribosoma viene modificato e l'antibiotico non lo riconosce e non agisce contro di esso.
• Modifica dei costituenti del batterio: il batterio modifica dei propri costituenti, delle proprie strutture cellulari, in

modo tale che esse non venganoche avrebbe dovuto agire contro di essi.

più riconosciute dall’antibiotico• Degradazione enzimatica dell’antibiotico: vengono prodotti degli enzimi che secreti all’esterno distruggonol’antibiotico impedendo che esso entri (es. beta-lattamasi, enzimie secreti all’esterno che idrolizzanoprodotti dal microrganismol’anello beta-lattamico che caratterizza le penicilline)

• Le pompe di efflusso: sono pompe della membrana citoplasmaticoche spingono l’antibiotico, entrato all’interno della cellula, al di fuoridella cellula.Spingono fuori dalla cellula diverse tipologie di farmaco e antibiotico(rendono i batteri che le possiedono resistenti a moltissimiantibiotici). Ad esempio, sono sistemi antiporto farmaci/protoni (esceil farmaco ed entra un protone)

• Ci possono essere anche delle alterazioni enzimatichedell’antibiotico: esso, entrato nella cellula, viene modificato da alcunienzimi

cellulari e reso inattivo (es. acetilazione del cloramfenicolo lorende inattivo). I geni di resistenza agli antibiotici si trovano per lo più localizzati sui plasmidi.

Impedendo l'ingresso del farmaco: la penicillina G non attraversa la membrana esterna dei gram negativi (costituente naturale che ne impedisce l'ingresso)

ORIGINE E TRASMISSIONE DELLA FARMACORESISTENZA

Es. una mutazione spontanea naturale sul cromosoma porta alla modificazione, ad esempio, di un ribosoma bersaglio del farmaco.

I geni sono presenti prevalentemente nei PLASMIDI (oltre al cromosoma batterico) PLASMIDI R plasmidi di resistenza (portano da uno a otto geni di resistenza agli antibiotici).

Si trovano anche sui trasposoni, frammenti molto mobili del cromosoma batterico ma anche presenti sui plasmidi.

Ci può essere un'elevata diffusione dei geni di resistenza agli antibiotici, non solo tra batteri della stessa specie, ma anche tra batteri di specie diverse.

SCAMBIO GENETICO ORIZZONTALE

PER LA DIFFUSIONE DELL'ANTIBIOTICO RESISTENZA:

• TRASFORMAZIONE: in seguito alla morte, alla lisi di un microrganismo i geni per la resistenza possono essere trasferiti a un altro microrganismo
• CONIUGAZIONE: i plasmidi di resistenza possono essere trasferiti da un microrganismo a un altro (talvolta plasmidi coniugativi)
• TRASDUZIONE: trasferimento mediato dai batteriofagi (è veicolo di farmacoresistenza)

I VIRUS ma vengono chiamati ENTITÀ, alcuni li definiscono come ELEMENTI. Non ci sono definizioni univoche, GENETICI. Sono dei PARASSITI INTRACELLLARI OBBLIGATI, degli agenti infettivi caratterizzati da un'organizzazione molto semplice. I virus non sono delle cellule, ma sono agenti infettivi che contengono DNA o RNA e proteine che costituiscono per lo più l'involucro esterno. Hanno una particolare modalità di replicazione: i virus non sono in grado di replicarsi autonomamente, ma sono parassiti intracellulari obbligati e quindi per

replicarsi devono per forza infettare una cellula animale, vegetale o batterica. Possono replicarsi indipendentemente dai cromosomi, ma non dalle cellule stesse. La cellula che ospita i virus e li moltiplica è detta cellula ospite.

CARATTERISTICHE GENERALI DEI VIRUS

• Contengono un solo tipo di acido nucleico (RNA o DNA)
• Possiedono un rivestimento proteico (detto anche CAPSIDE VIRALE) e talvolta un ulteriore involucro detto "envelope" costituito da lipidi, proteine e carboidrati
• Moltiplicano all'interno di cellule viventi utilizzando gli organuli, le componenti strutturali e metaboliche delle cellule stesse
• Sono dei veri e propri parassiti in quanto deviano le funzioni biosintetiche dell'ospite per la sintesi delle proprie strutture specializzate (usano i macchinari della sintesi proteica e della replicazione del DNA dell'ospite per replicare il proprio DNA)