Appunti di Microbiologia e microbiologia clinica

MECCANISMO D’AZIONE

Il meccanismo di azione dei β-lattamici si basa sull’azione battericida, in particolare sul blocco del legame

crociato: agiscono bloccando l’azione delle PBP interagendo con esse → se il farmaco lega la PBP, essa non

può più agire, con, come conseguenza, la non possibilità di creare il legame crociato. Il meccanismo poggia

le basi su una similitudine tra la molecola del β-lattamico e il dimero D-alanin-D-alanina: questa caratteristica

porta al fatto che, quando arriva il farmaco, la PBP, invece di occuparsi del legame crociato tra il terzo e il

quarto amminoacido, commette una sorta di “errore”, legandosi al farmaco e venendo quindi meno alla sua

funzione (si forma un complesso che si chiama acil-enzima stabile).

→ la conseguenza di arresto della sintesi del peptidoglicano è la lisi della cellula batterica

NUOVI β-LATTAMICI NON PENICILLINE NON CEFALOSPORINE

Sono farmaci beta-lattamici con una struttura base diversa (anche se viene mantenuto l’anello); in questo

terzo sottoinsieme ci sono farmaci diversi: in particolare si ha il Moxalactam, che agisce sui Gram negativi.

Possono essere ad ampio spettro, come i Carbapenemi (Imipenem, Meropenem), a spettro selettivo, verso i

Gram negativi (Monobattami, con struttura monociclica) o possono essere esclusivamente inibenti le β-

lattamasi, gli inibitori suicidi (acido clavulanico e Sulbactam).

Gli inibitori suicidi sono un gruppo di farmaci con un utilizzo diverso da quella che è l’azione farmacologia:

non vengono usati come singoli farmaci, ma vengono usati in associazione, poiché hanno una bassa efficacia

(bisognerebbe somministrarli in alte dosi). Per capire come vengono utilizzati è utile parlare della resistenza

ai beta-lattamici, che dipende essenzialmente da tre meccanismi: inattivazione enzimatica (dell’antibiotico),

modificazione del bersaglio (alterazioni nelle PBPs capaci di impedire il legame dell’antibiotico al sito

bersaglio), ridotta permeabilità (il batterio impedisce al farmaco di penetrare).

In particolare, bisogna ricordarsi che i batteri sono in grado di sintetizzare enzimi, in questo caso le β-

lattamasi, prodotti dal batterio stesso per resistere al beta-lattamico; il plasmide o il cromosoma che ha

l’informazione necessaria, fa sì che venga prodotta questa proteina in modo costitutivo o inducibile

(differenziamento reale

o temporaneo → il batterio può sintetizzare quest’enzima solo se è presente il substrato, e quindi è inducibile,

oppure lo può sintetizzare sempre).

In riferimento a quella che è l’azione delle beta-lattamasi, è stato messo a punto, in particolare, un

meccanismo per poter superare questo problema della resistenza, non impedendo al batterio di produrre

l’enzima, ma cercando di costruire una molecola diversa: si parla di inibitori irreversibili, capaci di agire sulle

beta-lattamasi → questi inibitori sono gli inibitori suicidi, che vengono associati al principio attivo efficace.

⇒ costruita formulazione farmaceutica in cui il principio attivo è nella parte centrale e avvolto dall’inibitore

suicida, con lo scopo, quindi, di proteggere il principio attivo (le beta-lattamasi inattivano l’inibitore suicida,

permettendo al principio attivo di agire).

ANTIBIOTICI CHE AGISCONO SULLA MEMBRANA CITOPLASMATICA

Le Polimixine sono farmaci che agiscono sulla membrana citoplasmatica; sono polipeptidi ciclici, battericidi ,

usati per via topica sui batteri Gram -, e agiscono sulla membrana alterandola (distruggono le proprietà

osmotiche) e portando ad una fuoriuscita di componenti intracitoplasmatici → la presenza in molecola di

porzione idrofila e idrofoba consente a questi antibiotici di inserirsi tra lo strato proteico e quello lipidico

alterando la permeabilità di membrana e creando pori da cui possono uscire metaboliti citoplasmatici.

Hanno un’azione simile ai disinfettanti, in quanto agiscono su una struttura già formata, e non in via

metabolica attiva: determinano un’alterazione di strutture cellulari piuttosto che un’inibizione di processi

biosintetici, perciò sono attive anche verso batteri non metabolizzanti; hanno una bassa tossicità selettiva,

dato che la membrana citoplasmatica è presente anche nell’ospite.

Uno dei farmaci più largamente usati sulla membrana citoplasmatica è la Daptomicina, che ha uno spettro

d’azione simile alla Vancomicina, ma attivo anche su enterococchi e ceppi di S.aureus, resistenti a tutti i beta-

lattamici.

ANTIBIOTICI ATTIVI SULLA REPLICAZIONE DEL DNA

È possibile usare dei farmaci che alterano la replicazione dell’acido nucleico: il gruppo più importante di

antibiotici che agiscono bloccando la sintesi del DNA è quello dei Chinoloni, che agiscono bloccando la

subunità A della DNA-girasi, enzima responsabile della despiralizzazione del DNA, necessaria per la sua

replicazione e trascrizione.

Nel tempo, i Chinoloni hanno avuto un’evoluzione, legata all’allargamento dello spettro: si è passato ai

Fluorochinoloni → la molecola base è sempre la stessa, ciò che cambia è l’aggiunta di un atomo di Floro sul

carbonio 6 dell’anello fenolico centrale.

• Elevata azione antibatterica ad ampio spettro d’azione

• Somministrazione per os

• Eliminazione renale

• Ottima distribuzione in tutti i distretti dell’organismo; ben assorbiti

• Emivita: 4h-11h

Effetti collaterali dei fluorochinoloni

• Poco tossici e ben tollerati

• Effetti gastrointestinali

• Interazioni con metalli

• Effetti sul SNC

• Reazioni di ipersensibilità e fotosensibilizzazione

• Disordini ematologici

• Epatotossicità

⇒ Chinoloni di prima generazione: antisettici urinari a spettro selettivo per i Gram -

Chinoloni di seconda generazione: antisettici urinari ad ampio spettro (fluorochinoloni)

Chinoloni di terza generazione: lo spettro si è allargato verso tutta una serie di infezioni

Si tende sempre più ad utilizzare questi farmaci (non vale solo per i Chinoloni) con tempi di assunzione

sempre più lunga, si tende quindi a rendere la molecola sempre più efficace (aumento dell’emivita, tempo di

dimezzamento del farmaco nel plasma) in modo tale che il paziente possa prendere il farmaco meno

frequentemente.

Per quanto riguarda la resistenza, si parla specialmente di ridotta permeabilità (i batteri si organizzano

impedendo al farmaco di entrare), di efflusso attivo (il batterio attiva pompe di efflusso, per cui il farmaco

entra ma viene fatta fuoriuscire) o di mutazione del bersaglio (muta la girasi).

ANTIBIOTICI ATTIVI SULLA SINTESI PROTEICA

Un altro target che viene utilizzato è la sintesi proteica, che tutti i batteri fanno (bisogna far riferimento a

qualcosa comune a tutti i batteri): i farmaci con questo bersaglio agiscono tutti legandosi ad una subunità

ribosomiale, anche se alcuni si legano alla subunità 30, altri alla subunità 50; alcuni agiscono all’inizio della

formazione della proteina, altri invece agiscono poi con l’allungamento.

La maggior parte dei farmaci che fungono da inibitori della sintesi proteica microbica è batteriostatica; fanno

eccezione gli Aminoglicosidi, che sono invece battericidi; hanno spettro d’azione verso i Gram negativi e Gram

positivi e agiscono sulla subunità 30S, in particolare ne legano irreversibilmente l’rRNA 16s → blocco della

sintesi proteica: ciò che succede è che, quando arriva il farmaco, si ha un’alterata lettura dell’mRNA →

incorporazione di aminoacidi errati e produzione di proteine anomale o non funzionali.

Caratteristiche:

• più tossici di altre classi di antibatterici

• utili nel trattamento di infezioni da batteri aerobi Gram negativi

• NO assorbiti per via orale, si somministrano per via parentale

• tempo di emivita: 1,5-2,5h

• scarsa penetrazione SNC

• eliminati immodificati nelle urine (dose da modificare in presenza di insufficienza renale

Principali reazioni avverse:

• ototossicità

• nefrotossicità

• blocco neuromuscolare

• disfunzione nervo ottico (raro)

• dermatite da contatto

• controindicate in gravidanza

Per quanto riguarda la resistenza si parla di modificazione del bersaglio, di modificazione della permeabilità,

di inattivazione enzimatica (enzimi fosforilanti, enzimi adenilanti, enzimi acetilanti).

Altro gruppo di farmaci è il gruppo delle Tetracicline, che si differenziano tra loro in base ai gruppi funzionali;

questi farmaci si legano alla subunità ribosomiale 30S subito dopo il legame dell’mRNA, impedendo l’attacco

del tRNA che arriva con l’amminoacido, a livello del codone di inizio.

Le Tetracicline hanno tutti azione batteriostatica e hanno uno spettro d’azione molto ampio, che include

aerobi ed anaerobi verso Gram positivi e Gram negativi; son utilizzati in campo medico e come integratori

alimentari negli allevamenti animali → a causa dell’ampio uso medico e

alimentare si è sviluppata una diffusa resistenza a questi farmaci.

Principali reazioni avverse:

• nausea, vomito

• dolori addominali

• diarrea

• ulcerazioni esofagee

• fotosensibilità

• anafilassi

• orticaria

• epatotossicità

• nefrotossicità

• colite pseudomembranosa

• vertigini

• effetto sulla dentizione e sullo sviluppo scheletrico

NO somministrate con antiacidi, bicarbonato di sodio, alcool, anticoagulanti orali, diuretici (per la possibilità

di interazioni).

Anche in questo caso la resistenza riguarda la modificazione della permeabilità per diminuito afflusso e per

aumentato efflusso (o non riescono a penetrare o vengono subito eliminati).

Altro farmaco è il Cloramfenicolo, che agisce sulla subunità 50S, nello specifico nella subunità 23S: blocca

l’azione della peptidil-transferasi inibendo la formazione del legame peptidico carbo-amidico (blocco

allungamento catena).

Essendoci poca selettività di azione, si evidenzia una tossicità midollare dose-dipendente.

Questi farmaci hanno attività batteriostatica; da ricordare, in particolare, un’azione sulla Neisseriae

meningitis, agente batterico della meningite.

Altra famiglia è quella delle Lincosamidi, di cui fanno parte la Lincomicina e la

Clindamicina, farmaco più importante della classe; si legano alla subunità 50S

inibendo la formazione del legame peptidico sito A-sito P. Hanno uno spettro

d’azione intermedio (Clindamicina): agiscono su anaerobi Gram + e Gram -,

mentre non sono attivi su Gram negativi aerobi (scarsa penetrazione membra