Istologia - Appunti

ISTOLOGIA

= scienza medica che si occupa dello studio sistematico dei tessuti

• morfologia → osservazione struttura microscopica tessuto e cellula
• funzione → studio caratteristiche molecolari
• dinamica → generazione differenziamento rinnovamento

istogenesi = meccanismi di generazione cellule differenziate a partire da staminali specifiche

tessuti

• insieme di cellule genealogicamente, strutturalmente e funzionalmente correlate

cellula → unità fondamentale vita!

• morfologicamente differenziate
• anche nello stesso tessuto (es. epiteliale) sangue

tessuti uniti a formare organi!

→ cooperazione per funzione finale comune

es. intestino

caratteristiche tessuti → differenziamento cellulare

• regolazione epigenetica
• modulazione trascrizionale
• stesso patrimonio genetico!

200 tipi cellule differenziate!

→ organizzazione in tessuti per cooperazione

tessuti fondamentali:

• epiteliale
• connettivo
• muscolare
• nervoso

derivazione embrionale

tutto organismo deriva da unica cellula

zigote = cellule staminale iniziale totipotente

• genera cellule staminali embrionali pluripotenti

formazione foglietti germinativi embrionali

• endoderma
• mesoderma
• ectoderma

origina tutti tessuti!

tessuti:

• epiteliale → ectoderma = epidermide, ghiandole cute endoderma = rivestimenti interni + ghiandole annesse mesoderma = rivestimento cavita' sierose, vie urinarie e genitali, corticale surrene
• connettivo → mesoderma (mesenchima)
• muscolare → mesoderma (somiti)
• nervoso → ectoderma (nevroectoderma + cresta neurale)

mesenchima = tessuto connettivo embrionale

→ origine da distaccamento cellule da mesoderma

mutazioni → attivazione costitutivaes. EGFR, RBB2, VEGF

trasduttori segnale

• fondamentali: per risposta a segnalazione!
• autofosforilazione → chinasi
• effettori → attivazione costitutiva = no necessita' segnalazione
• svincolo tumore da regolazione
• es. PI3K, AKT, ABL, SRC, Ras

regolatori apoptosi

• tumore necessita' evasione apoptosi
• BCL2 → proteina citoplasmatica mitocondri
• = sopravvivenza cellule
• inibizione caspasi

lesioni genetiche

mutazioni:

• protooncogeni → gain of function
• attivazione oncogene
• oncosoppressori → loss of function
• inattivazione oncosoppressore
• livello trascrizionale e post-trascrizionale!

riarrangiamento cromosomi

anomalita' citogenetiche

• inversioni
• traslocazioni
• delezioni
• deregolaizone trascrizione
• produzione proteine aberranti
• es. MYC → cancro cellule B e T

mutazioni puntiformi

• provoca - cambio struttura proteina
• malfunzionamento controllo espressione
• mancata produzione proteina
• es. oncogeni RAS → stato costitutivamente attivo
• crescita continua cellulare

resistenza terapeutica

necessita' terapia che colpisca CSC → eliminazione radicale tumore → no rigenerazione!

ma CSC resistenti a terapie convenzionali: - radioterapia - chemioterapia

→ regressione massa tumorale per induzione apoptosis cellule tumorali: normali no CSC → ricomparsa tumore!

CSC → meccanismi riparo DNA altamente efficace no eccessiva replicazione no espressione tutte proteine

terapie con benefici: solitamente temporanei!

→ [>Gleevec]

origine CSC

possibile derivazione da tutti tipi cellule tessuto! - cellule normali → acquisizione staminalità + accumulo mutazioni

- cellule staminali: (o progenitori) → accumulo mutazioni

→ maggior probabilità!

trasformazione staminale in CSC → lesioni genetiche precoci attivazione costitutiva segnali regolazione staminalità

carcinoma intestinale

= cancro del colon =importante esempio progressione neoplastica studio in vivo

paracrina intratissutale!

stimolatore → cellule secernente fattori crescita

identità elusiva

• immagazzinamento matrice extracellulare
• con legami bassa affinità
• alta capacità

proteasi extracellulari → azione specifica e localizzata liberazione e attivazione fattori crescita!

tumore → attività deregolata fattori crescita iperespressione relative

• espressione ectopica
• cellule tumorali secernono fattori crescita per propria proliferazione!

[microambiente tumorale] → loop feedback positivo

recettori

attività biologica fattori crescita mediata da recettori!

elevata affinità localizzazione su membrana plasmatica

maggior parte → recettori tirosina chinasi

= recettori con attività ezimatica fosforilazione su Tyr

→ attività strettamente regolata

struttura di base comune

• proteine transmembrana monopasso
  • dominio N-terminale → extracellulare
  • sito legame alta affinità fattore crescita
  • cys per folding proteico
• dominio transmembrana → residui idrofobici
• dominio iuxtramembrana → transmodulazione
• modulazione trasduzione
• dominio intracellulare → omologia vari recettori
• sito attività ezimatica
• coda c-terminale

Continua turn-over

• Fosfatasi: rimozione fosfato Tyr
• Internalizzazione recettore con ligando

↓ meccanismi sicurezza!

Ras pathway

Regolazione proliferazione dei fattori crescita

GTPasi

Fisiologicamente espressa in tutte cellule organismo!

Associata a membrana plasmatica → sequenza farnesilica al C terminale

= interruttore cellulare!

• Grb2 → ponte recettori/Ras pathway
  • Dominio SH2 lega recettore tirosina chinasico
  • Dominio SH3 legano SoS

  ↓ complesso Grb2-Sos pre associati nel citoplasma reclutato a recettore se attivo!

• SOS → GNRF = Guanine Nucleotide Releasing Factor
  • Permette attivazione Ras (=Ras-GEF)

    Dominio PH + Complesso Grb2-Sos localizzato ricca in prolina

Feedback Negativo!

• Ras attività GTPasica = autoinibizione
• GAP → proteine attivanti GTPasi
  • Modulazione negativa Ras
  • Ma allo stesso tempo effettori di Ras!

    ↓ cascate enzimatiche

    ↓ vie trasduzione

= Trasduzione regolata!

GAP = oncosoppressore

↓ limita segnale proliferativo

TGFβ attivine -> Smad2

BMP -> Smad1

co-Smad -> Smad4

formazione complesso con Smad attivata

-> entrata nucleo

-> associazione proteine regolatrici trascrizione

= sintesi CKI!

tumori insensibili a segnali antiproliferativi

= perdita funzione

• TGFβ
• Smad
• CKI

segnale TGF-β attiva anche transizione epiteli-mesenchimale!

resistenza apoptosi

apoptosi -> maggiore barriera cancro!

cellule tumorali sotto poste a stress e danni DNA

-> resistenza per sviluppo tumore

apoptosi interesse fisiologico vitale

apoptosi = cadere (come foglie da albero)

-> morte cellulare programmata ordine

necessità eliminazione cellule alterate o malfunzioanti!

p53

= "guardiano del genoma"

proteina regolatrice -> fattore trascrizionale

= trans attivazione promotore tetrameri!

espressione costitutiva -> instabilità interazioni con Mdm2

-> ubiquitinazione

= degradazione nei proteosomi!

continuamente sintetizzato perchè indispensabile in caso necessità