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IMMUNITA' INNATA (RISPOSTE RAPIDE)

L'immunità innata è sempre presente ed è pronta a difendere l'organismo dagli attacchi di germi e ad eliminare le cellule danneggiate. I recettori e le componenti dell'immunità innata si sono evolute per adempiere a questo duplice compito. L'azione dell'immunità innata si suddivide in diverse fasi: prevenzione, riconoscimento dei microrganismi e delle cellule danneggiate, attivazione di vari meccanismi ed eliminazione delle sostanze di scarto.

Le zone anatomiche che ritroviamo a fronteggiare questa immunità sono le zone di confine del nostro organismo con l'ambiente esterno: la cute che copre tutto il perimetro, il canale alimentare, il sistema respiratorio ed escretorio. Già a questo livello sono presenti delle difese perché è la zona in cui è massima la probabilità di incontrare i patogeni (prevenzione). Queste sono le prime

Le barriere immunologiche sono divise in meccaniche, chimiche o biologiche.

Meccaniche: le cellule che compongono questi epiteli sono unite in maniera serrata, non offrono dei varchi. La cute per questo è la più specializzata, offre un ambiente non solo fatto di cellule molto serrate, ma che hanno anche la capacità di desquamarsi ed essere rimpiazzate con un veloce turnover: ciò che rimane nella parte superficiale della cute viene perso con le cellule morte. Le cellule epiteliali producono inoltre molecole antimicrobiche, come le defensine, che hanno attività antimicrobica. Anche nelle mucose, che possiamo ritrovare nell'apparato vaginale o nell'apparato respiratorio, esistono delle strategie di difesa. Tra queste non ritroviamo la desquamazione poiché in realtà le mucose, oltre alla protezione dagli agenti patogeni, hanno anche altre funzioni, come quella di trasporto e secrezione; quindi utilizzano altre strategie meccaniche, come

La secrezione di muco, una sostanza formata da glicoproteine che vengono rilasciate all'esterno, la cui funzione principale è di creare una barriera appiccicosa per i microbi, polveri e tutte le sostanze estranee che potrebbero danneggiare l'epitelio. Il muco viene continuamente prodotto da cellule specializzate, mantenuto in movimento tramite le ciglia della mucosa, lavato e questo fa sì che sia sempre pulito, poiché anche lui potrebbe costituire parte abitabile dai batteri.

Esistono molti altri fattori che costituiscono le prime barriere fisiologiche come tossire, una difesa che mira ad eliminare sostanze o lacrimare, un modo per mantenere continuamente pulita la superficie dell'occhio.

- Chimiche: Spesso all'interno di questi fluidi rilasciati sulla mucosa o sulla cute, ci sono anche degli agenti chimici (difesa chimica). Nella cute ritroviamo il sebo, gli acidi grassi, che se rilasciati possono fornire una protezione verso la crescita di

alcuni batteri, l'acido lattico e il lisozima, un antibatterico che scoraggia la proliferazione. Nel tratto gastro intestinale avremo l'acidità nello stomaco o il rilascio di alcuni enzimi, proteasi. L'acidità la ritroviamo anche nelle secrezioni vaginali. Il lisozima non è presente solo sulla cute, ma anche nei polmoni, nella saliva e nelle lacrime. Qui ritroviamo un'ulteriore sovrapposizione tra le due immunità: le lacrime non contengono solo agenti chimici come il lisozima o altri agenti antibatterici, ma possiedono anche anticorpi. Infatti soprattutto a livello di mucose, le prime difese comprendono anche il rilascio di immunoglobuline. In particolare sono presenti quelle di secrezione: Immunoglobuline-A (IgA), funzionalmente determinate per andare a proteggere le mucose. -Biologiche/Microbiologiche: la presenza di una flora positiva, cioè di un microbiota favorevole (la flora intestinale), ma non esiste solo questa,

L'intestino contiene una quantità di batteri enormi necessari per fornirci fondamentali sostanze come vitamine e acidi grassi. Non sono patogeni ed è bene che il nostro organismo sia evolutivamente adattato ad ospitare questa flora. Esistono più popolazioni di batteri simbionti in vari distretti della mucosa che impediscono la crescita di batteri patogeni: dove sono loro, non ci sono altri batteri. Tramite la competizione scoraggiano la crescita di altri agenti patogeni. Questa appena descritta è la prima linea di difesa che ci protegge in maniera sufficiente. Il problema sorge quando uno di questi sistemi non funziona come dovrebbe, anche soltanto per una ferita che rappresenta l'ingresso di agenti potenzialmente patogeni. In questo caso si passa ad una seconda linea di difesa che fa sempre parte dell'immunità innata e comprende: fagocitosi, azione del complemento, interferone, infiammazione. L'infiammazione è il campanello di allarme.

Questa seconda trincea è altrettanto efficiente e in molti casi la difesa immunitaria non viene attivata oltre. La fagocitosi è il sistema di difesa adottato in tutti gli organismi. È il più antico evolutivamente e a volte anche l'unico negli organismi inferiori (molluschi, nematodi). Questa viene adottata come seconda barriera ed è anche anatomicamente disegnata per funzionare così, infatti abbiamo molte cellule con capacità fagocitica che si trovano al di sotto della cute e delle mucose per funzionare proprio come una seconda linea di difesa (sistema reticolo-endoteliale). Spesso le cellule con funzione fagocitica assumono nomi specifici a seconda del tessuto in cui si trovano, ma sono comunque cellule che svolgono la stessa funzione, ad esempio il macrofago alveolare si trova nei polmoni, l'istiocita è diffuso nei vari connettivi, cellule di Langerhans si trovano all'interno della cute.

*riconoscimento*: la fagocitosi

avviene a seguito del riconoscimento dei patogeni da parte di specifici recettori, tali recettori sono detti scavenger. Per comprendere il ruolo di questi recettori nel sistema immunitario, dobbiamo introdurre il concetto di recettore preformato (PRR). L'Immunità innata funziona grazie alla presenza di recettori preformati, proteine trasmesse per via germinale, che riconoscono alcune strutture molecolari di "pericolo". Tutti condividiamo gli stessi recettori preformati che riconoscono i PAMP (Pathogen Associated Molecular Pattern: strutture molecolari associate a molti agenti patogeni). A questo livello di difesa serve riconoscere una potenziale classe di agenti patogeni, tramite strutture condivise da agenti diversi e che vengono espresse superficialmente. Vediamo due esempi: Struttura della parete di Gram negativi e Gram positivi. La differenza sostanziale, che poi ne determina anche la colorabilità GRAM, è che la parete esterna dei gram negativi.

È formata da due strati di peptidoglicani, mentre nei gram positivi abbiamo un unico strato.

A livello immunologico, ciò che viene riconosciuto all’esterno dei gram negativi, è una particolare struttura, il lipopolisaccaride (LPS, un’endotossina), formato da una catena molto lunga polisaccaridica, legata ad un core-glicolipidico. La parte esterna, la catena polisaccaridica, può essere specifica per il tipo di batterio, mentre quello che rimane quasi sempre costante è il cuore glicolipidico. È una struttura sempre presente e che caratterizza i batteri Gram negativi.

Nei Gram positivi non è presente LPS, ma per riconoscerli, viene usata un’altra classe di PAMP, gli acidi teicoici. Questi non sono gli unici PAMP che vengono riconosciuti, altre proteine associate ai batteri sono la pilina e la flagellina. Sono riconosciute tramite PRR anche alcune catene zuccherine, poiché spesso, altri organismi (batteri, funghi)

Esprimono zuccheri che sono diversi dai nostri. Possono essere riconosciuti come PAMP anche gli acidi nucleici che possono differire nei microrganismi per delle particolarità, ad esempio un RNA a doppio filamento non è una specie frequente nelle nostre cellule, ma è presente nei virus e la capacità di riconoscerlo è importante per riuscire a identificare il virus e una potenziale infezione virale. Nel DNA, invece, si fa riferimento alle isole CpG che nei sistemi eucariotici che sono frequentemente metilate, nei batteri e nei virus non sono mai metilate, quindi riconoscere isole GPC nude può permettere di identificare la presenza di un'infezione virale. Questo tipo di strategia di identificazione di segnali pericolosi non è ristretto soltanto ai microrganismi, ma insieme ai PAMP ritroviamo un'altra categoria di ligandi generici di segnalazione, i DAMP (Danger Associated Molecular Pattern: strutture molecolari associate a pericolo).

recettori preformati devono non solo saper riconoscere le strutture associate agli agenti patogeni, ma anche uno stato di stress di un tessuto. Il macrofago o la cellula dendritica quando arriva nel sito di infiammazione, oltre a inglobare e a fagocitare il batterio o il virus, riesce a capire se l'ambiente è in uno stato di stress, grazie al riconoscimento di DAMP, molecole rilasciate da cellule danneggiate e necrotiche. Questo è un concetto molto importante e permette di comprendere il punto iniziale del percorso che determina anche l'immunità acquisita. Chiaramente non tutti gli eventi associati a batteri, virus o ad una ferita devono necessariamente stimolare la risposta immunitaria, perché è possibile che l'agente sia innocuo o non proliferante, quindi è importante che insieme al segnale associato all'agente patogeno ci siano dei segnali che facciano riconoscere la gravità della situazione (DAMP). Una quantizzazionedella pericolosità del danno lapossiamo riscontrare nelle cellule infettate da microrganismi che producono a loro volta altre proteine di segnalazione di stress come le Heat Shock Protein (HSP). Queste possono essere riconosciute da alcuni deficitati recettori preformati. Anche l'acido urico, che viene rilasciato a livello di tessuto danneggiato, o alcune proteine nucleari segnalano una situazione di stress del tessuto, così come l'alto livello di HMGB1 (anfoterina), prodotto nel momento in cui il macrofago va ad eliminare alcune cellule, situazione di stress che provoca l'attivazione del sistema immunitario. I recettori preformati si trovano in tutti i compartimenti cellulari in cui i microrganismi possono essere presenti. I recettori sulla membrana plasmatica individuano i germi extracellulari, i recettori endosomiali i microrganismi fagocitati. I recettori citosolici, invece, individuano i microrganismi contenuti nel citoplasma. Sono state individuate.