Ipertensione arteriosa e farmaci antiipertensivi

Omeostasi vascolare

Le pareti di arterie, arteriole, vene e venule sono costituite in prima analisi da cellule della muscolatura liscia, la cui attività è principalmente controllata dal sistema nervoso simpatico e da diversi mediatori umorali. La gittata cardiaca è la quantità di sangue che fuoriesce dal ventricolo sinistro e va nel circolo sistemico e determina la pressione sistolica massima. La pressione diastolica minima è data dalla contrazione delle cellule muscolari lisce arteriolari che sono presenti con e senza la gittata. Quando non c'è la gittata c'è la fase di riempimento ventricolare e si ha la pressione minima. Un ruolo importante nella regolazione pressoria ce l'hanno le cellule muscolari lisce vasali che rilassandosi o contraendosi variano il post-carico (resistenze che si oppongono alla gittata cardiaca determinando la pressione minima).

Mentre le arteriole e le arterie sono definite vasi di resistenza perché la contrazione vasale delle cellule muscolari lisce dà una resistenza che si oppone alla gittata cardiaca = post-carico, le vene e le venule sono chiamate vasi di capacitanza (possono cambiare la quantità di sangue che contengono) e vanno a costituire il pre-carico (= quantità di sangue che torna al cuore che è dato dalla dilatazione o meno delle vene). Se si riduce il pre-carico il lavoro del cuore si riduce (fa meno fatica poiché essendo meno pieno si contrae più facilmente).

Funzione della muscolatura liscia arteriolare

La muscolatura liscia arteriolare non solo controlla le resistenze della circolazione periferica, ma modula anche il tono vascolare arterioso in risposta alle variazioni della pressione del flusso ematico. Tale regolazione dinamica costituisce un fattore essenziale nel sistema cardiocircolatorio, poiché il flusso ematico riceve una spinta intermittente, piuttosto che costante, dovuta alla contrazione cardiaca. Il flusso di sangue proveniente dalla contrazione del ventricolo sinistro è accolto inizialmente dalla distensione del sistema arterioso, il quale ammortizza la forza di eiezione del ventricolo irrorando così tutti i tessuti con un flusso costante.

La contrazione della cellula muscolare liscia, così come vale per tutte le cellule muscolari, si basa sull’aumento della concentrazione del Ca²⁺ intracellulare ([Ca²⁺]). La concentrazione di questo ione è regolata sia dai flussi di ioni Ca²⁺ in entrata e in uscita attraverso la membrana citoplasmatica, sia dal sequestro di Ca²⁺ all'interno della cellula nel reticolo endoplasmatico.

Meccanismi di trasduzione del segnale

Tale incremento consegue all’attivazione di diversi meccanismi di trasduzione del segnale, quali:

• Recettori accoppiati a proteina G, i quali una volta attivati liberano la fosfolipasi C (PLC) con conseguente produzione di inositolo trifosfato (IP3) e rilascio di ioni Ca²⁺ dal reticolo endoplasmatico
• Recettori operanti su canali (receptor-operated channels), la cui attivazione promuove l’aumento intracellulare di ioni Ca²⁺ e la depolarizzazione
• Canali del Ca²⁺ voltaggio-dipendenti (voltage-gated Ca²⁺ channels), i quali sono attivati a seguito della depolarizzazione

Nelle cellule della muscolatura liscia, il Ca²⁺ regola, attraverso la calmodulina, l’attività della chinasi della catena leggera della miosina (MLCK, myosin light-chain kinase), un enzima responsabile dell’aggiunta di gruppi fosfato alla miosina. Tale reazione di fosforilazione rende possibile l’interazione della miosina con l’actina, innescando il processo della contrazione. L’attività enzimatica della chinasi MLCK è modulata anche da un sistema contrapposto, la cui attivazione determina una mancata contrazione muscolare. Infatti, l’attivazione di recettori accoppiati a proteina G induce un aumento dell’attività dell’adenilato ciclasi, con conseguente aumento della sintesi del cAMP. Questo nucleotide ciclico agisce su due diverse chinasi: la protein chinasi A (PKA) e la MLCK. In particolare, la fosforilazione di MLCK inattiva la chinasi stessa, cioè la rende incapace di svolgere la sua azione chinasica provocando un’inibizione della contrazione.

La peculiarità della funzione della MLCK nella muscolatura liscia chiarisce l’apparente discrepanza tra cuore e muscolo scheletrico da un lato, e muscolatura liscia dall’altro, in risposta all’aumento di cAMP. Infatti, i mediatori che aumentano la concentrazione del cAMP inibiscono la contrazione nella muscolatura liscia ma allo stesso tempo promuovono la contrazione del muscolo cardiaco e scheletrico.

Ruolo delle cellule endoteliali

Un aspetto importante che riguarda la valutazione e la determinazione della pressione arteriosa riguarda il collegamento che c’è a livello delle arteriole tra cellule endoteliali che costituiscono la parete del vaso sanguigno e le cellule muscolari lisce che costituiscono il manicotto esterno. Queste due cellule diverse dialogano tra di loro perché producono delle sostanze. Ad esempio, le cellule endoteliali producono la prostaciclina PGI₂ che ha un’azione di vasodilatazione a livello delle cellule muscolari lisce del vaso, con conseguente riduzione della pressione arteriosa. Inoltre, ha un’importante azione antiaggregante piastrinica. Le piastrine sono degli elementi fondamentali, dei frammenti di cellule, che si possono aggregare per formare un trombo e mettere fine all’emorragia di un vaso che presenta una lesione.

La fuoriuscita del sangue si arresta perché le piastrine si sono aggregate sulla ferita bloccando l’ulteriore fuoriuscita del sangue; l’azione antiaggregante serve in tutti quei casi in cui ci sia un’eccessiva aggregazione delle piastrine che può portare alla formazione di trombi che possono determinare ictus o infarto del miocardio. All’azione della prostaciclina PGI₂ si contrappone quella del trombossano A₂. Il trombossano A₂ è un altro derivato dell’acido arachidonico che determina l’effetto opposto in quanto provoca vasocostrizione e determina l’aggregazione delle piastrine.

Ruolo del NO e dell'endotelina

L’NO (ossido d’azoto o nitrossido) è un prodotto dell’endotelio dall’enzima nitrossido sintasi endoteliale (eNOS) che utilizza come substrato l’arginina. Quindi l’arginina viene trasformata in citrullina e le cellule endoteliali liberano il nitrossido che, essendo un gas, si diffonde dalle cellule endoteliali alle cellule muscolari lisce attivando l’enzima guanilato ciclasi. La guanilato ciclasi aumenta il GMPc che, attraverso l’attivazione di chinasi GMPc-dipendenti, provoca il blocco dell’ingresso di Ca²⁺ nelle cellule muscolari lisce e quindi si ha vasodilatazione. Il calcio è un elemento contratturante.

Un altro peptide coinvolto nell’attività contratturante è l’endotelina, che è indotto da varie sostanze (citochine, trombina, angiotensina II ecc.) = questo peptide determina vasocostrizione. La sua azione è mediata dall’attivazione di specifici recettori definiti ET_A ed ET_B. Il rilascio di endotelina (si ritiene siano una famiglia di peptidi con minime differenze strutturali definiti ET1, ET2 ed ET3) è regolato negativamente dall’NO e da tutti gli agenti in grado di aumentare il cGMP.

Per cui da una parte si ha l’NO che vasodilata e dall’altra l’endotelina che vasocostringe; fino a quando si è in equilibrio il sistema è a posto. Quando si altera l’omeostasi vascolare si sbilancia il sistema e si va verso una vasocostrizione, un’ipertensione e quindi verso un’eccessiva produzione di endotelina che non è controbilanciata dalla produzione di NO.

Angiotensina II

L’angiotensina II è un potente vasocostrittore che promuove il riassorbimento del sodio a livello renale ed il rimodellamento a livello cardiaco. L’angiotensina II è invece un peptide endogeno con una potente azione vasocostrittrice, circa 40 volte superiore a quella della noradrenalina; i suoi effetti periferici sono analoghi a quelli osservati per le catecolamine, tuttavia ha scarso effetto sui vasi scheletrici e cerebrali. L’angiotensina II non ha un uso terapeutico, la sua importanza in farmacologia cardiovascolare risiede nella capacità di una classe di farmaci antiipertensivi di inibire la sua biosintesi.

Vasopressina o ormone antidiuretico

La vasopressina promuove, a livello del tubulo distale e dotto collettore, il riassorbimento dell’acqua con aumento della pressione. La vasopressina (ormone antidiuretico ADH), un ormone peptidico dell’ipofisi, ha potente azione vasocostrittrice principalmente a livello renale. La vasopressina agisce attraverso la sua interazione con recettori specifici, definiti V1, V2 e V3 (quest’ultimi solo recentemente identificati). L’attivazione dei recettori V1 espressi sulla muscolatura liscia vascolare induce la potente vasocostrizione che dà il nome a questo ormone, mentre i recettori V2 mediano il suo effetto antidiuretico. La vasopressina ha azione anche sulla muscolatura extra-vascolare, in particolare quella uterina e gastrointestinale.

Amines simpatico-mimetiche

Le amine simpatico-mimetiche inducono vasocostrizione attraverso l’attivazione dei recettori adrenergici α₁ espressi sulla muscolatura liscia vascolare; il loro effetto contratturante si esplica maggiormente sui vasi cutanei e delle mucose, e nei letti vascolari renale, epatico e splancnico. Viceversa le coronarie, le arterie del muscolo scheletrico e quelle cerebrali sono meno sensibili all’azione contratturante degli agonisti α₁-adrenergici.

Ipertensione essenziale

Quando si parla di ipertensione si parla di ipertensione essenziale, in tutti quei casi in cui l’eziopatogenesi e quindi l’origine della patologia non è stata accertata, che risiede in un aumento delle resistenze vascolari periferiche (post-carico). La strategia è quella di ridurre il post-carico dilatando le arteriole. Un altro sistema è quello di ridurre la gittata cardiaca, oppure si può ridurre l’output simpatico con dei farmaci che agiscono a livello del SNC e che vanno a ridurre l’attivazione del sistema simpatico (importante per la vasocostrizione e per l’aumento della gittata cardiaca).

Se si blocca la ricaptazione della NA una quantità maggiore rimane nel vallo sinaptico, andandosi a legare ai recettori post-sinaptici, dove va a causare vasocostrizione a livello delle arteriole ed aumento della gittata cardiaca a livello del cuore. Importante ruolo delle catecolammine, ed in particolare della NA, nella regolazione della ipertensione.

Ipertensione arteriosa e farmaci antiipertensivi

Un’alta pressione arteriosa non conseguente ad alcun disturbo è definita ipertensione essenziale o idiopatica. Tale condizione nel mondo occidentale costituisce una delle malattie più diffuse: circa il 30% della popolazione presenta valori pressori maggiori di 140/90 mmHg di pressione sistolica e diastolica, rispettivamente. La European Society of Hypertension e la European Society of Cardiology hanno classificato i livelli di pressione arteriosa in base allo scostamento dai valori considerati fisiologici. Bisogna tenere presente che un aumento lieve ma progressivo della pressione arteriosa, che non comporta disturbi, viene definito come “ipertensione essenziale benigna” ed è quella che si verifica nei pazienti normotesi con l’avanzare dell’età. Al contrario, un aumento repentino e progressivo della pressione arteriosa, che comporta effetti secondari, è definito ipertensione maligna. Il segno distintivo di questa forma più seria di ipertensione è costituito da una necrosi fibrinoide che interessa le arteriole e le piccole arterie, localizzata solitamente nei distretti renale, pancreatico, surrenale, retinico ed epatico.