Insufficienza Renale Cronica, Malattia Minerale Renale e Anemia Renale

Malattia renale cronica

Definizione e classificazione

La definizione funzionale di malattia renale cronica, secondo i criteri K/DOQI (Kidney Disease Outcomes Quality Initiative), prevede la presenza di alterazioni urinarie (microematuria, macroalbuminuria) e proteinuria franca; alterazioni ecografiche renali; danno strutturale dimostrabile istologicamente; VGF < 60 ml/min/1.73m² con o senza alterazioni funzionali-strutturali per un periodo maggiore di tre mesi. Nel 2011 si è stimato che 3 milioni di italiani avessero la CKD. La progressione del danno renale è classificabile secondo la VGF e l’albuminuria in cinque stadi.

Piramide del rischio

Si può descrivere una piramide alla cui base sono posti i soggetti a rischio (anziani, diabetici, ipertesi), seguiti da quelli in fase di innesco del danno (albuminuria, proteinuria), quindi da quelli in fase di progressione (CKD conclamata: 3b). All’apice si pongono quelli in ESRD, allo stadio quinto della CKD. Ogni livello ascendente nella piramide corrisponde a un maggiore rischio cardiovascolare, con pazienti di ESRD a rischio di insufficienza cardiaca e infarto.

Manifestazione clinica tipica

I pazienti in fase I-II-III sono generalmente asintomatici e l’esordio dei disturbi endocrino/metabolici o nell’equilibrio idro-salino avviene intorno alla fase IV-V (eVGF <30ml/min). La presentazione clinica delle fasi più avanzate riguarda disturbi dell’equilibrio acido-base (acidosi metabolica con malnutrizione energetica-proteica; perdita di massa magra; debolezza muscolare); disordini dell’equilibrio idro-salino (edema periferico; edema polmonare; ipertensione); anemia (fatica e ridotta resistenza fisica; deficit cognitivo e immunologico; ridotta qualità di vita; esordio di complicazioni cardiovascolari e scompenso cardiaco); malattia minerale-ossea (osteodistrofia renale e calcificazione vascolare).

Nei casi più gravi è possibile descrivere quadri di sindrome uremica, associata a pericardite e tamponamento cardiaco; encefalopatia; neuropatia periferica; sindrome delle gambe senza riposo; sintomi gastrointestinali (anoressia, nausea, vomito, diarrea) e cutanei; fatica e sonnolenza; disfunzione piastrinica.

Eziologia

La prevalenza della CKD è maggiore nella popolazione anziana, per quanto esista la forma pediatrica, associata a condizioni congenite quali valvole uretrali posteriori o malformazioni displastiche del rene. L’invecchiamento predispone allo sviluppo della malattia renale, vista la progressiva perdita della massa renale funzionante, l’incremento del numero di cellule senescenti, il rimodellamento vascolare e la diminuzione di nefroni.

La CKD è generalmente acquisita, per quanto si contino casi di forme ereditarie. Le condizioni più comunemente associate sono la ADPKD, la sindrome di Alport e alcune condizioni mendeliane monogeniche quali malattia di Dent, la nefronoftisi e la sindrome uremico emolitica atipica. Le cause principali della forma di CKD acquisita sono il diabete mellito e l’ipertensione che determinano il 70% dei casi totali. Seguono poi le glomerulonefriti, che possono essere primitive o secondarie (Goodpasture, LES, amiloidosi, diabetica, mieloma multiplo, IgAV). La malattia renale cronica può anche essere dovuta a nefropatie tubulo-interstiziali (infettive, tossiche, ostruttive, gottosa, nefrocalcinosi) e vascolari (nefroangiosclerosi benigna o maligna, vasculiti, necrosi corticale bilaterale).

Diabete

L’eccesso di glucosio ematico si lega alle proteine di superficie endoteliali, nella glicazione non-enzimatica. Il processo, definito arteriolosclerosi ialina, coinvolge principalmente la arteriola efferente, riducendone il lume e aumentandone la rigidità. L’aumento della resistenza efferente causa ipertensione glomerulare, quindi iperfiltrazione. In risposta all’iperfiltrazione le cellule mesangiali iniziano a secernere matrice extracellulare aumentando le dimensioni nel glomerulo e risultando in glomerulosclerosi, nel lungo termine.

Ipertensione

L’ipertrofia concentrica vascolare dovuta all’ipertensione riduce la quantità di sangue in arrivo al glomerulo. Il risultato dell’ipossia è l’esordio di danno ischemico e stimolazione del sistema immune (macrofagi). Nel milieu citochinico il TGF-β è coinvolto nella regressione delle cellule mesangiali in mesangioblasti che secernono matrice extracellullare, causando glomerulosclerosi. La glomerulosclerosi riduce la superficie utile alla filtrazione glomerulare, ponendo le basi per il CKD.

Diagnosi e stadiazione

La CKD ha maggiore prevalenza nella popolazione anziana, per quanto sia possibile descrivere casi di CKD pediatrica o giovanile. I soggetti a maggiore rischio, quali anziani, ipertesi e diabetici, richiedono test di screening ripetuti nel tempo che stimino la funzione renale (eVGF, analisi delle urine), la pressione arteriosa e la glicemia. Lo screening non dev’essere effettuato su adulti asintomatici privi di fattori di rischio per la CKD. L’analisi della proteinuria negli adulti non va effettuata negli adulti diabetici e non che assumono ACE inibitori o sartani.

Il tasso di filtrazione glomerulare varia in funzione dell’invecchiamento, con una riduzione di VGF = (U * V) / P 21ml/min/m per ogni anno dopo la terza decade di età, per cui è fondamentale valutare i dati in U = concentrazione sostanza urina rapporto al paziente (70enne = 70ml/min). La semplice stima della eVGF non è sufficiente per la P = concentrazione sostanza plasma diagnosi di CKD, soprattutto ai primi stadi, quindi è necessaria la valutazione in associazione all’albuminuria. La diagnosi può essere suggerita anche dalla presenza di anomalie del sedimento urinario o elettrolitiche (disordine tubulare), anomalie istologiche o strutturali in imaging. L’ipertensione è frequente, ciononostante non è da considerare come un marker diagnostico.

In caso di sospetta CKD si devono cercare eventi passati di ipertensione, anomalie urinarie o trattamenti farmacologici nefropatici (FANS; ACE inibitori). Segue l’accertamento dell’ipertensione e la ricerca di anomalie cutanee, prurito persistente, PKD palpabile, perdita di massa muscolare, edema periferico e sintomi neurologici. Si prosegue quindi con valutazioni strumentali della VGF, della albuminuria ed eventualmente dell’istopatologia in biopsia renale. In genere la creatinina rimane normale sino al 50% del danno renale, per cui è necessario fare valutazioni ripetute per stimare il calo nel tempo della VGF. Attraverso l’imaging (eco-rx-TC) si deve escludere la presenza di ostruzioni e rene policistico; rene ipertrofico (HIV; amiloidosi; PKD); rene ipotrofico con corteccia contratta (glomerulopatia cronica o disordine interstiziale); dimensioni differenti tra i due reni (stenosi arteriosa renale nel rene più piccolo, specie negli ipertensivi).

Metodiche di imaging

• Ultrasuonografia renale: Utile per screen della idronefrosi o coinvolgimento retroperitoneale da fibrosi, tumori o adenopatia diffusa. Se il rene appare piccolo ed ecogenico è tipicamente da CKD avanzata.
• Pielografia retrograda: Utile se sospetto di ostruzione renale con ultrasuonografia negativa.
• CT: Analisi sensibile di masse e cisti renali.
• MRI: Sostituzione priva di contrasto alla CT.
• Scanning renale a radionuclidi: Utile per analisi di stenosi arteriosa renale con captopril.

Stadiazione

Trattamento

In relazione al grado di alterazione funzionale renale si distinguono due tipi di approcci terapeutici, quello conservativo e quello sostitutivo della funzione renale. Il trattamento è a prescindere complesso e richiede valutazioni dietetiche, controllo della pressione, vaccinazione (influenza, pneumococco e HBV) ed esclusione di sostanze potenzialmente tossiche (FANS, acyclovir, antibiotici).

Terapia conservativa

Prevede un trattamento dietetico e uno farmacologico per le alterazioni metaboliche renali. La dieta prevede un regime ipercalorico (35kcal/kg), restrizione proteica (0.6-0.8g/kg; correzione azotemia, natremia, kalemia, fosfatemia e acidosi), di sale (<2g/die), di potassio e un buon apporto di vegetali e frutta. I principali farmaci sono gli ACE inibitori, i sartani (ARBs) e i diuretici dell’ansa. Si può somministrare bicarbonato per compensare l’acidosi metabolica.

Terapia sostitutiva

Depurazione extracorporea via emodialisi (rimozione sostanze tossiche, correzione equilibrio idro-elettrolitico e acido-base), dialisi peritoneale o trapianto renale.

• La emodialisi classica (HD) predilige il trasporto diffusivo. Il sangue del paziente circola in un circuito extracorporeo con filtro dialitico. Il filtro ha una membrana che permette la diffusione tra sangue e il liquido di dialisi. Le sostanze tossiche e gli elettroliti filtrano dal sangue, il bicarbonato vi affluisce.
• La emofiltrazione (HF) predilige la convezione. La emodiafiltrazione (HDF) è mista, sia diffusiva che convettiva. Questi approcci utilizzano membrane ad alta permeabilità che prevedono l’infusione di liquidi per aumentare la quota convettiva e sono utilizzate in pazienti con instabilità cardiovascolare.
• La dialisi peritoneale è indicata nei pazienti anziani in cui è difficile l’accesso vascolare. La forma più usata è la CAPD dialisi peritoneale ambulatoriale continua. La membrana semipermeabile è fornita dal peritoneo: si introduce un liquido di dialisi con glucosio che media il richiamo osmotico dal sangue. L’acqua diffonde per ultrafiltrazione, gli elettroliti e scorie per convezione e diffusione. Si effettua ogni 4-5 ore di due litri.

Diffusione e convezione

Diffusione è il passaggio di soluti attraverso una membrana semipermeabile secondo gradiente di concentrazione. Maggiore è il peso molecolare, minore l’entità del flusso (legge di Fick).

Convezione è il passaggio su membrana semipermeabile di acqua e soluti su gradiente di concentrazione. Il passaggio non dipende da PM.

Patofisiologia

Ogni rene normale contiene all’incirca un milione di nefroni non rigeneranti e ciascuno contribuisce al normale tasso di filtrazione glomerulare. In caso di danno renale, a prescindere dalla causa, i nefroni residui garantiscono il mantenimento della normale funzione attraverso l’iperfiltrazione e ipertrofia compensativa. I livelli plasmatici dei soluti, quali urea e creatinina, mostrano un incremento misurabile solo quando la VGF è almeno dimezzata. La creatinina plasmatica raddoppia approssimativamente quando la VGF è ridotta del 50%. Quando il rene perde la maggiore parte della sua funzione si entra in ESRD, una condizione irreversibile che richiede dialisi sino al trapianto.

L’iperfiltrazione e ipertrofia dei nefroni residui è inizialmente benefica, ma quando protratta è essa stessa causa di disfunzione. L’incremento pressorio sui capillari glomerulari determina glomerulosclerosi secondaria focale e segmentale, che evolve nella forma globale. I principali fattori che intervengono nella progressione della insufficienza renale cronica sono la proteinuria (ipertrofia e sclerosi del mesangio con danno interstiziale da intrappolamento delle proteine plasmatiche); l’ipertensione arteriosa; l’uremia (colpisce prevalentemente l’interstizio); le infezioni (interesse interstiziale); la formazione di sali di calcio con calcificazioni metastatiche (interesse interstiziale). Alcuni eventi incorrenti che possono ulteriormente favorire la progressione sono casi di ipovolemia (ustioni, emorragia), insufficienza cardiaca congestizia, infezioni e farmaci nefrotossici.

Iperkalemia

La kalemia si mantiene nei limiti della norma (3.5-5mEq/l) sino alla fase pre-dialitica della insufficienza cronica, con threshold medio di insorgenza a VGF 30ml/min. Nelle fasi iniziali e intermedie della CKD la riduzione del numero di nefroni e della VGF si associa al miglioramento dell’efficienza da parte dei nefroni rimanenti nell’escrezione di potassio, favorita dall’attività dell’aldosterone e associata a una maggiore secrezione colica. Il paziente con IRC nelle fasi terminali presenta generalmente una serie di comorbidità che peggiorano il quadro clinico: assunzione dietetica di potassio eccessiva (sostitutivi del sale, diete ricche di vegetali); acidosi metabolica (protoni trattenuti).