Insufficienza Renale Cronica, Malattia Minerale Renale e Anemia Renale

MBD-CKD

La CKD-MBD è una sindrome, in quanto costellazione di segni e sintomi simultanei che suggerisce un meccanismo sotteso comune (ma cause possibili molteplici). La CKD-MBD rappresenta una sinopsi di tre condizioni patologiche fortemente correlate: anomalie di laboratorio indicative di disturbi nel metabolismo osseo e minerale; osteodistrofia renale e conseguenti lesioni ossee; disordini cardiovascolari quali arteriosclerosi e ipertrofia ventricolare sinistra. Secondo la definizione KDIGO del 2005 (Kidney Disease Improving Global Outcomes), la CKD-MBD è una sindrome sistemica del metabolismo minerale e osseo causato dalla malattia renale cronica e si manifesta attraverso una o la combinazione di: (i) anormalità del metabolismo del calcio, PTH e della vitamina D; (ii) anormalità nel turn-over, mineralizzazione, volume, crescita lineare o forza ossea; (iii) calcificazione vascolare o dei tessuti molli. Osteodistrofia Renale/Uremica L’osteodistrofia renale

Rappresenta il gruppo di condizioni patologiche associate alla CKD e caratterizzate da malformazioni anatomofunzionali del tessuto osseo a seguito dell'alterazione del metabolismo minerale. Negli stadi avanzati di CKD (<30ml/min) i livelli ematici di fosfato, vitamina D, ormone paratiroideo e calcio sono completamente alterati. La condizione risultante più comune è l'iperparatiroidismo secondario, associato ad alterazioni ossee specifiche da eccessivo riassorbimento e deposizione insufficiente (osteite fibrosa). Si aggiungono condizioni quali la osteomalacia, il corrispettivo pediatrico rachitismo, la malattia ossea adinamica, l'osteoporosi e l'osteopatia mista. La osteomalacia colpisce prevalentemente torace e bacino; la osteite fibrosa mani, cranio, bacino, colonna, clavicola; l'osteoporosi le mani e la colonna. Le caratteristiche cliniche principali sono la presenza di dolori muscoloscheletrici, fratture, difficoltà alla deambulazione.

sono fondamentali per la diagnosi e il monitoraggio delle malattie ossee. I principali sono: - Calcemia: misura la concentrazione di calcio nel sangue. Valori alterati possono indicare un'alterazione del metabolismo osseo. - Fosfatemia: misura la concentrazione di fosfato nel sangue. Valori alterati possono indicare un'alterazione del metabolismo osseo. - Vitamina D: misura la concentrazione di vitamina D nel sangue. Una carenza di vitamina D può causare malattie ossee come il rachitismo. - Paratormone (PTH): misura la concentrazione di PTH nel sangue. L'PTH regola il metabolismo del calcio e del fosfato nell'organismo. - Alcalinofosfatasi (ALP): misura l'attività dell'enzima alcalinofosfatasi nel sangue. Valori alterati possono indicare un'alterazione del metabolismo osseo. La valutazione di questi parametri, insieme all'esame clinico e alle eventuali indagini strumentali, permette di formulare una diagnosi e pianificare un trattamento adeguato per le malattie ossee.

Le principali manifestazioni della malattia minerale-renale sono: ipocalcemia, iperfosfatemia, ridotta concentrazione di calcitriolo, aumento di PTH e di fosfatasialcalina ossea. Si richiede un trattamento per la iperfosfatemia con dieta adeguata e chelanti del fosforo (idrossido di alluminio, carbonato dicalcio, resine chelanti). La somministrazione dei metaboliti attivi della vitamina D3 è da valutare con cautela, in quanto potenzialmente associata a complicazioni gravi soprattutto nelle fasi avanzate del danno. In genere si somministrano metaboliti attivi della vitamina D3 (trattamento pulse intravenoso di calcitriolo) e si procede con eventuale paratiroidectomia chirurgica.

Patogenesi: La malattia minerale-renale ha esordio intorno a eVGF <30-40ml/min, quando l’escrezione del fosfato e il metabolismo della vitamina D sono completamente compromessi, in un quadro di iperparatiroidismo secondario e malattia minerale-ossea. Lo sviluppo della sindrome è tuttavia precoce e subclinico, con possibile riferimento già

alle fasi iniziali della CKD quando il numero di nefroninon è ancora ad uno stato critico. Secondo gli studi più recenti i principali drive patogenici sono FGF23,l'iperfosfatemia, la riduzione dei livelli di calcitriolo e anche l'inibizione del Wnt pathway el'attivazione sistemica della Attivina-A, per quanto questi ultimi siano ancora in fase di studio.I valori ematici del calcio e fosforo si mantengono relativamente costanti nelle prime fasi della CKD,per quanto l'alterazione dei rispettivi metabolismi inizi precocemente. La ridotta funzione renale alteral'escrezione del fosfato, tuttavia la fosfatemia è mantenuta relativamente costante sino agli stadiavanzati di CKD. Il mantenimento nel range fisiologico è garantito dall'attività fosfaturica del PTH e delFGF23, i quali livelli ematici crescono progressivamente. Malgrado gli elevati livelli di PTH, la calcemiarimane anch'essa relativamente costante.verosimilmente per l'azione del calcitriolo e del tessuto osseo. FGF23 è presente ad alti titoli già nelle prime fasi della CKD, presumibilmente per la ridotta clearance che supera l'inibizione alla sintesi indotta dal calcitriolo. Il progredire della CKD altera il metabolismo del calcitriolo, sia per la compromissione delle cellule preposte alla sintesi della 1α-idrossilasi, sia per l'azione inibente sulla stessa da parte di FGF23. La riduzione dei livelli di calcitriolo (manifesta nel >60% pz con VGF 30-40ml/min) risulta quindi nello sviluppo di un quadro ipocalcemico e mancata regolazione negativa al rilascio di PTH (inibizione diretta gene del PTH e stimolazione del gene CaSR). Quando la CKD raggiunge lo stadio III-IV l'attività fosfaturica umorale diviene insufficiente, per cui si stabilisce un bilancio positivo del fosfato. L'iperfosfatemia (>2.2mM) causa un'ulteriore riduzione dei livelli di calcitriolo, peggiora.l'assorbimento del calcio, porta a una diminuzione della densità minerale ossea e all'osteoporosi. La CKD-MBD (Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone Disorder) è una complicanza comune nelle persone con insufficienza renale cronica. In questa condizione, l'accumulo di fosfato nel sangue (iperfosfatemia) e la diminuzione dei livelli di calcio (ipocalcemia) causano un'alterazione del metabolismo osseo. La paratiroide, una piccola ghiandola situata nel collo, è responsabile della regolazione dei livelli di calcio e fosfato nel sangue. Nella CKD-MBD, l'iperfosfatemia e l'ipocalcemia stimolano l'iperplasia nodulare della paratiroide, che porta a un aumento della produzione di ormone paratiroideo (PTH). Livelli elevati di PTH (>500pg/ml) indicano un aumento del turnover osseo da CKD-MBD. Questo si manifesta con un aumento dell'attività degli osteoblasti (cellule responsabili della formazione ossea) e una diminuzione della produzione di collagene tipo I, che rende l'osso fragile e suscettibile alle fratture. Inoltre, l'incremento del riassorbimento osseo supera la capacità di deposizione, risultando in una matrice ossea fibrosa non calcificata, nota come osteite fibrosa. Questa condizione contribuisce ulteriormente alla fragilità ossea e all'osteoporosi. È importante trattare adeguatamente la CKD-MBD per prevenire complicanze come l'osteoporosi. Le opzioni di trattamento includono la restrizione dell'assunzione di fosfato, l'uso di farmaci che legano il fosfato nel tratto gastrointestinale, la supplementazione di vitamina D attiva e, in alcuni casi, la chirurgia per rimuovere le ghiandole paratiroidi iperplastiche.depositare i fosfati, confluisce in un incremento ulteriore dei livelli di fosfato e calcio, che favoriscono la calcificazione vascolare, ossificazione ectopica ed eventi cardiovascolari. Inibitori Wnt Dickkopf-1 (Dkk1) e Sclerotina sono due inibitori endogeni di Wnt rilasciati durante il danno renale. Studi su modelli murini CKD hanno mostrato livelli elevati di Dkk1, sclerotina e Klotho. Attivina-A: La attivina-A origina dai miofibroblasti peritubulari dei reni soggetti a lesione ed esercita il suo effetto attraverso il recettore dell'attivina-A tipo 2. L'attivazione del recettore su modelli murini determina l'esordio di CKD-MBD. FGF23: Il fattore di crescita fibroblastico 23 è un ormone rilasciato dagli osteociti fondamentale nell'asse osso-paratiroide-rene e nella regolazione del metabolismo del fosfato e del calcio. Stimola l'escrezione di fosforo, riduce i livelli di calcitriolo, inibisce la sintesi di PTH e, secondo recenti modelli, partecipa al

riassorbimento del calcio (TRPV5) e incrementa la pressione arteriosa (riassorbimento sodio).

• Stimoli alla secrezione. Stimolato dall'iperfosfatemia, PTH e calcitriolo
• Attività: inibisce i co-trasportatori sodio-fosfato renali Npt2a - Npt2; riduce la sintesi di 1α-idrossilasi; inibisce la sintesi e secrezione del PTH.

Modelli murini sperimentali di glomerulonefrite cronica hanno dimostrato che gli unici parametri invariati, rispetto al controllo, nei primi venti giorni seguenti l'esordio della condizione erano i livelli di fosforo e di calcio. A seguito dei venti giorni si è sviluppata l'iperfosfatemia, l'ipocalcemia e deficit manifesto del calcitriolo, una triade comune tipica della MBD-CKD umana. Si è quindi controllato il livello di FGF23, elevato già dalle fasi iniziali e presumibilmente coinvolto nella progressione della malattia (Hasegawa et al. 2010).

Proteina transmembrana che conferisce specificità

tessutale renale a FGF23. Topi Klotho null sono progerici, soggetti a calcificazione vascolare, alterazione del metabolismo calcio-fosfato, iperfosfatemia e ridotta speranza di vita. Elevati livelli di FGF23 e ridotti di Klotho sono una caratteristica comune delle fasi iniziali della CKD.

Calcitriolo

La vitamina D è un ormone lipofilico con carrier epatico e azione pleiotropa sull'organismo. L'ormone è soggetto a molteplici steps metabolici che riguardano cute, fegato e reni. La vitamina D può derivare dalla dieta, integratori o irradiazione solare. Il metabolismo epatico rilascia in circolo il calcidiolo (25-OH) che a livello renale viene attivato in calcitriolo (1,25-OH) dalla 1α-idrossilasi, soggetta a regolazione positiva del PTH e negativa del FGF23. L'ormone attivo lega VDR citoplasmatico, quindi entra nel nucleo dove lega RXR e gli elementi di risposta alla vitamina D. L'effetto riguarda principalmente il metabolismo osseo-minerale.

Il sistema immune, la proliferazione cellulare e il sistema cardiovascolare. La vitamina D è coinvolta nel metabolismo del calcio: stimola l'assorbimento intestinale, promuove il riassorbimento renale (TRPV5,6 apicali; calbindina; PMCA basolaterale) e nell'osso ha effetto dose-dipendente, favorendo la calcificazione a basse dosi e il riassorbimento ad alte. Il calcitriolo agisce anche sulle cellule principali bloccandone la proliferazione e inibendo la sintesi di PTH. Quando i livelli di vitamina D scendono sotto i livelli di norma (19.9-79.3pg/ml), l'ipocalcemia e l'iperfosfatemia peggiorano (si è all'intorno di eVGF <30ml/min, in accordo con l'esordio clinico di MBD-CKD). Cause del deficit di calcitriolo e calcidiolo Le ragioni relative ai ridotti livelli di calcidiolo e calcritriolo nella CDK sono molteplici. Il deficit di calcidiolo è dovuto sia dalla ridotta esposizione solare, sintesi cutanea e ingestione di cibi ricchi di.

La vitamina D è essenziale per diverse funzioni nel nostro corpo, tra cui la regolazione del metabolismo del calcio. I ridotti livelli di calcidiolo, che è la forma inattiva della vitamina D, possono essere causati da diversi fattori, tra cui la perdita del carrier proteico per la proteinuria. Questo significa che la proteina che trasporta il calcidiolo nel sangue viene eliminata attraverso l'urina, riducendo così i livelli di calcidiolo nel corpo.

Inoltre, la down-regolazione della 1α-idrossilasi, un enzima coinvolto nella conversione del calcidiolo in calcitriolo (la forma attiva della vitamina D), può contribuire alla riduzione dei livelli di calcitriolo. Questo può essere causato da iperfosfatemia (elevati livelli di fosfato nel sangue) e dal FGF23, un ormone che regola il metabolismo del fosfato e del calcio.

Un altro fattore che può influire sui livelli di calcitriolo è il ridotto uptake endocitico di megalina, una proteina coinvolta nel trasporto del calcitriolo nelle cellule. Se l'uptake di megalina è ridotto, il calcitriolo non può entrare nelle cellule e quindi i livelli di calcitriolo diminuiscono.

Infine, l'aumentata degradazione del calcitriolo può essere causata da livelli elevati di PTH (ormone paratiroideo) e FGF23. Questi ormoni possono stimolare la degradazione del calcitriolo, riducendo così i suoi livelli nel corpo.