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ANTITROMBINA III
Esiste una proteina che si chiama antitrombina III che possiede un sito di legame per l'eparina dove si legano le eparine esogene (prese dal polmone del maiale e purificate) o le sostanze eparin-like endogene. Questo dimero, formato da eparina e antitrombina III, lega la trombina formando un trimero. Quindi se si toglie la trombina si toglie un elemento essenziale per la formazione del polimero di fibrina e per l'aggregazione delle piastrine e quindi il blocco della cascata della coagulazione data l'importanza della trombina nell'attivazione dei vari fattori. Quindi l'organismo stesso, considerando la potenza della trombina, la autolimita. Ai lati della lesione sono presenti le sostanze eparin-like che permettono la formazione del trimero con blocco della trombina.
EPARINE
Le eparine costituiscono una famiglia di sostanze ad attività anticoagulante. Questo trimero viene formato anche col fattore Xa o col fattore IXa, XIa e XIIa, pur avendo minore affinità e quindi...
minore blocco rispetto alla trombina. Cioè l’eparina ha maggiore affinità per il dimero trombina-antitrombina, e minore affinità per gli altri fattori.
L’eparina è costituita da una catena di carboidrati:
- N-acetil-glucosamina 6-ossi-solfato che è un derivato del glucosio
- Acido glucuronico
- N-solfato-glucosamina 3,6-ossi-disolfato
- Acido ialuronico
- N-solfato glucosamina 6-ossi-solfato 54
In particolare, questi 5 carboidrati, sono quelli che, in questa disposizione, legano l’antitrombina III.
Per cui l’eparina costituisce una miscela di carboidrati con azione anticoagulante. Non può essere, però, somministrata per via orale, ma si somministra per via intradermica (sistemica). Questi carboidrati complessi eparine frazionate a basso peso molecolare possono essere purificati attraverso colonne cromatografiche dividendole in eparine non frazionate ed in eparine frazionate a basso peso molecolare.
BEMIPARINALe assumono nomi differenti: DALTEPARINA, ENAXOPARINA, REVIPARINA, TINZAPARINA, e FONDAPARINUX. Queste eparine sono generalmente preferite rispetto all'eparina non frazionata nella prevenzione della tromboembolia venosa, perché sono altrettanto efficaci e comportano un minor rischio di trombocitopenia indotta da eparina. Anche il regime profilattico standard non richiede controllo. Nella pratica ortopedica sono probabilmente più efficaci; si può usare il FONDAPARINUX. Il FONDAPARINUX è una piccola molecola che inattiva il fattore Xa (azione simile alle eparine a basso peso molecolare). Si lega al dimero costituito dal fattore Xa e l'antitrombina III, inattivando il fattore X. Quindi si avvicina molto all'azione delle eparine a basso peso molecolare. La durata d'azione delle eparine a basso peso molecolare è più lunga rispetto all'eparina non frazionata; la singola somministrazione giornaliera sottocutanea ne rendeL'utilizzo conveniente. Le eparine a basso peso molecolare sono anche usate nel trattamento delle trombosi venose profonde, dell'embolia polmonare e delle sindromi coronariche acute. Di solito è necessario il controllo di routine dell'attività antifattoriale Xa, ma può rendersi necessario nei pazienti con rischio aumentato di sanguinamento (per esempio nell'insufficienza renale e nei soggetti sovrappeso o sottopeso).
Dal momento che non attraversano la barriera placentare, le eparine sono utilizzate per la gestione della malattia tromboembolica in gravidanza. Si preferisce l'impiego di eparine a basso peso molecolare per il minor rischio di osteoporosi e trombocitopenia indotta da eparina. In gravidanza, le eparine a basso peso molecolare sono metabolizzate più rapidamente ed è necessario un aggiustamento della dose. La terapia deve essere sospesa all'inizio del travaglio e proseguita dopo consulenza specialistica dopo il
Un altro problema di effetto collaterale che può essere causato dall’eparina ad alto peso molecolare è la TROMBOCITOPENIA carenza di trombociti (cioè piastrine) con conseguente rischio di emorragia.
Effetti distinti dell’eparina non frazionata e dell’eparina a basso peso molecolare sull’attivazione dei fattori della coagulazione
Effetto sulla trombina: per catalizzare l’inattivazione della trombina, l’eparina deve legarsi sia all’antitrombina III, attraverso 5 unità saccaridiche ad alta affinità (indicate in figura non: “5”), sia alla trombina, attraverso 13 ulteriori unità saccaridiche (in figura: “eparina”).
L’eparina a basso peso molecolare (LMWH) non contiene un numero di unità saccaridiche sufficiente a consentire il legame con la trombina ed è quindi poco attiva nel catalizzare l’inattivazione.
Effetto sul fattore Xa:
L'inattivazione del fattore Xa richiede unicamente il legame dell'antitrombina III alle 5 unità saccaridiche ad alta affinità (in figura: "5"). Sia l'eparina non frazionata sia quella a basso peso molecolare sono quindi in grado di catalizzare l'inattivazione del fattore X.
INIBITORI DIRETTI della TROMBINA
Altra classe di farmaci è costituita dagli (per distinguerli dalle eparine che sono inibitori indiretti della trombina = eparine a basso peso molecolare). La trombina ha 3 siti di riconoscimento importanti:
- Sito di riconoscimento esterno
- Sito catalitico
- Sito di riconoscimento dell'eparina
Sono stati sviluppati una serie di composti che bloccano direttamente la trombina. ARGATROBAN è un inibitore della trombina poiché si lega al sito catalitico, quello che attiva i fattori della coagulazione dalla forma inattiva alla forma attiva. EPIRUDINA (deriva dalle irudine prodotte dalle sanguisughe che si chiamano
“irudo medicinalis” e “irudo officinalis”. Oggi sono quasi del tutto scomparse per la distruzione del loro microambiente) riconosce il sito di riconoscimento esterno ed il sito catalitico.
Tra fine ‘800 ed inizio ‘900 l’applicazione delle sanguisughe sulla cute del malato veniva fatta in modo ordinario e le sanguisughe venivano dispensate dai farmacisti (speziali). La saliva della sanguisuga contiene l’irudina (sostanza simile all’epirudina) che ha azione anticoagulante. Alla sanguisuga serviva avere queste sostanze poiché poteva mettere i suoi denti per succhiare il sangue non coagulato.
Altri farmaci anticoagulanti inibitori diretti della trombina: La lepirudina e la desirudina (derivato sintetico) vanno a bloccare due siti della trombina impedendo l’attivazione catalitica. La bivalirudina è un altro inibitore indiretto. L’argatroban e la dabigatran agiscono soltanto sul sito attivo dell’enzima.
bloccandolo.
LEPIRUDINA: è un polipeptide costituito da 65 amino acidi derivato dall'irudina, estratta dalla saliva dellasanguisuga (hirudo officinalis). Si ottiene attraverso le metodiche del DNA ricombinante. È un inibitoreirreversibile della trombina ed interagisce legandosi a due siti differenti, in questo modo la trombina non èin grado di attivare il fibrinogeno ed il fattore XIII. La lepirudina è in grado di legarsi alla trombina quandoquesta è già legata alla fibrina, inibendone l'azione. Viene utilizzata nei pazienti che sono affetti datrombocitopenia da eparina, in sostituzione di quest'ultima.
BIVALIRUDINA: è un peptide sintetico costituito da 20 amminoacidi. Impiegato nei pazienti che sonosottoposti agiografia o angioplastica coronarica. Anch'essa si lega a due siti differenti della trombina.
ARGATROBAN: inibisce un solo sito della trombina. Viene utilizzato nei pazienti che sono affetti
datrombocitopenia da eparina, in sostituzione di quest'ultima.
DABIGATRAN ETEXILATO: è somministrabile per via orale per la prevenzione e trattamento del tromboembolismo venoso ed arterioso.
I fattori più importanti della cascata sono:
- II e cioè la protrombina (poiché la trombina è il fattore IIa)
- VII
- IX
- XI fattori della coagulazione sono delle proteine sintetizzate dal fegato.
Questi quattro, in particolare, richiedono una modificazione post-traduzionale che consiste nell'introduzione di un gruppo carbossilico nei residui di acido glutammico (gamma-carbossilazione).
La vitamina K è un fattore importante perché catalizza la gamma-carbossilazione. Durante la reazione di carbossilazione, la vitamina K è ossidata nella propria forma 2,3-epossido, inattiva. In particolare, è possibile attraverso la presenza di anidride carbonica, ossigeno, catalizzatore e vitamina K. Questo processo di trasformazione
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