3°. Farmacologia - Farmacologia dell'apparato respiratorio, del sistema cardio-vascolare e renale

ANTIPERTENSIVI AD AZIONE MISTA (SIA CENTRALE CHE PERIFERICA)

1) FARMACI INTERFERENTI SUL SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA-ALDOSTERONE: il sistema Renina-Angiotensina-Aldosterone è riconosciuto tra i principali sistemi di regolazione dell'omeostasi cardiovascolare, per cui svolge un ruolo importante nella patogenesi dell'ipertensione arteriosa, nonché di altre patologie cardiovascolari come lo scompenso cardiaco.

Il pathway inizia con le cellule granulari delle arteriole afferenti dei nefroni, che secernono Renina. La liberazione di Renina è regolata da segnali provenienti dai seguenti sistemi recettoriali:

• Barocettori delle pareti vasali (renali ed extrarenali), sensibili alle variazioni della pressione arteriosa (quando quest'ultima diminuisce, la Renina viene liberata).
• Chemocettori situati lungo il tubulo distale del nefrone (che rappresentano la cosiddetta via della macula densa), specializzati nel rilevare la concentrazione di NaCl nel liquido tubulare.

è inibita dai β-bloccanti, da agenti vasocostrittori (Vasopressina e Angiotensina), dalla Noradrenalina, dai mineralcorticoidi e dall’Aldosterone.

La Renina converte l’Angiotensinogeno (prodotto dal fegato) in Angiotensina I (ANG I).

Quando ANG I incontra l’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE), si converte in Angiotensina II (ANG II).

L’ACE, contenente un atomo di zinco indispensabile per l’azione enzimatica, è una glicoproteina che, pur essendo particolarmente abbondante nel tessuto polmonare (dove avviene la massima parte della trasformazione dell’ANG I in ANG II), è stata ritrovata anche nel tessuto cerebrale, nell’endotelio vascolare, nella maggior parte dei liquidi organici, nell’orletto a spazzola dell’epitelio intestinale, nelle cellule epiteliali del tubulo prossimale del nefrone, nella prostata e nella linfa renale.

L'Angiotensina II è uno dei più potenti vasocostrittori.

1. In modo diretto: vasocostringe direttamente le arteriole, inducendo un aumento della pressione sanguigna senza che siano avvenuti cambiamenti nel volume ematico. I recettori AT sono distribuiti prevalentemente a livello dei vasi sanguigni, dei reni, del surrene, del fegato, del polmone, del cervello, del cuore e dell'utero.
2. In modo indiretto:
   • Attiva i recettori del centro di controllo cardiovascolare (CCCV) situato nel bulbo, che a loro volta aumentano l'attività simpatica sul cuore e sui vasi sanguigni, inducendo un aumento della gittata cardiaca e la vasocostrizione dei vasi, due risposte che aumentano sinergicamente la pressione arteriosa.
   • Stimola, legandosi a recettori situati nell'ipotalamo, la secrezione di Vasopressina (che induce il riassorbimento di acqua, come già detto) e il centro della sete (che induce l'ingestione fisica di liquidi, con un innalzamento

1. Raggiunge la ghiandola surrenale, dove stimola la sintesi e il rilascio di Aldosterone, con conseguente ritenzione idrosalina ed aumento della volemia e della pressione arteriosa.
2. Induce la sintesi di Endotelina, con un potenziamento della sua attività vasocostrittrice.

1. Inibizione dell'enzima di conversione (ACE) che trasforma l'ANG I in II (ACE-inibitori).
2. Inibizione della liberazione di Renina, coinvolgendo i meccanismi principali di neurotrasmissione di tale liberazione (α-adrenergici stimolanti, β-adrenolitici).
3. Blocco dei recettori di tipo AT dell'ANG II (Sartani).
4. Inibitori diretti della Renina.

l'enzima e bloccando così la trasformazione dell'Angiotensina I in Angiotensina II. Di conseguenza, mentre da un lato aumenta la concentrazione plasmatica di ANG I, dall'altro si ha una riduzione significativa di Aldosterone plasmatico ed urinario, per cui viene indotta sia la diuresi, la natriuresi e la ritenzione di K. Inoltre, l'attività reninica plasmatica aumenta, a causa della soppressione del feedback negativo esercitato dall'ANG II sulla liberazione di Renina e a causa della riduzione della pressione di perfusione renale. Tali effetti determinano la riduzione delle resistenze vascolari sistemiche e polmonari e la riduzione della pressione arteriosa nel grande e nel piccolo circolo, senza che però si verifichi ritenzione idrosalina e tachicardia riflessa. Per tale motivo, sono farmaci di elezione nel:

• Trattamento dell'ipertensione arteriosa: gli ACE-inibitori, quando utilizzati in monoterapia, normalizzano i livelli

Pressori in circa il 50% dei soggetti con ipertensione lieve-moderata; tale percentuale aumenta (80-90%) quando tali farmaci sono utilizzati in associazione con i diuretici. Molti trial clinici, infatti, hanno dimostrato che l'associazione di un ACE-inibitore con un diuretico determina una riduzione significativa dei valori pressori, molto più rispetto all'associazione di un β-bloccante e un diuretico, per non parlare del fatto che l'associazione di un ACE-inibitore e di un diuretico dà luogo ad un fenomeno di sinergismo positivo, in quanto l'attivazione del sistema Renina-Angiotensina-Aldosterone, secondaria al trattamento diuretico, viene annullata dall'ACE-inibitore. Inoltre gli ACE-inibitori, rispetto ad altre classi di farmaci antipertensivi, mostrano un migliore profilo di tollerabilità, che ne giustifica ampiamente il loro utilizzo come farmaci di prima scelta nel trattamento dell'ipertensione arteriosa.

Trattamento

dello scompenso cardiaco: a tale scopo vengono utilizzati per il loro effetto vasodilatatorio sul letto arteriolare, con conseguente riduzione delle resistenze periferiche totali e maggior afflusso di sangue al cuore; determinano anche una lieve venodilatazione, e rispetto ai farmaci vasodilatatori diretti non presentano fenomeni di tolleranza. Utilizzati, poi, in associazione ad un diuretico in pazienti con scompenso grave, sono in grado di prolungarne la sopravvivenza.

Trattamento complicanze aterosclerosi: gli ACE-inibitori hanno dimostrato di ridurre le lesioni aterosclerotiche carotidee, aortiche e coronariche con un effetto antiaterosclerotico diretto (migliorano la funzione endoteliale, stabilizzano la placca aterosclerotica, hanno un effetto antipiastrinico e antitrombotico e migliorano la compliance e il tono arteriolare); hanno anche un effetto antiproliferativo e antimigratorio sulle cellule muscolari lisce, su neutrofili e macrofagi.

Trattamento della cardiopatia

1. ischemica
2. Prevenzione dei danni post-infartuali: trial clinici condotti in pazienti con disfunzione ventricolare nel post-infarto hanno dimostrato una riduzione significativa degli eventi coronarici acuti in pazienti trattati con ACE-inibitori.
3. Rallentamento della progressione della compromissione renale in pazienti diabetici e in alcune forme di patologia renale: tale protezione si attua attraverso la vasodilatazione dei letti arteriosi renali, con il conseguente aumento della filtrazione glomerulare.

Reazioni avverse: gli ACE-inibitori sono generalmente farmaci ben tollerati; le reazioni avverse possono essere attribuite sia al meccanismo d'azione che agli effetti non strettamente correlati al blocco del sistema Renina-Angiotensina-Aldosterone:

• Tosse secca e stizzosa: è la più frequente reazione avversa quando si utilizzano ACE-inibitori (è presente in oltre il 50% dei casi) e compare generalmente dopo alcune settimane di terapia; il meccanismo

Il testo può essere ridotto in presenza di cibo; è preferibile, dunque, somministrare tali farmaci lontano dai pasti.

Interazioni di tipo farmacologico sono state documentate con i FANS, probabilmente per l'interferenza di questi ultimi con il sistema prostaglandinico. Inoltre, gli ACE-inibitori posseggono un el