3°. Farmacologia - Farmacologia dell'apparato respiratorio, del sistema cardio-vascolare e renale

Farmacologia dell'apparato respiratorio

Il calibro, il tono della muscolatura liscia, il flusso sanguigno e la secrezione mucosa bronchiali sono normalmente regolati dalle terminazioni nervose, soprattutto quelle del SN autonomo. Le principali vie di neurotrasmissione regolatrici del tono broncomotore sono rappresentate dai sistemi colinergico, adrenergico e noradrenergico non-colinergico (NANC).

Sistema colinergico

La distribuzione dell’innervazione colinergica nel tratto respiratorio è eterogenea: la trachea e i grossi bronchi sono provvisti di una maggiore densità neuronale colinergica rispetto alle vie aeree periferiche. Tale relativa diminuzione del controllo colinergico nelle piccole vie aeree potrebbe essere il motivo per cui i farmaci anticolinergici sembrano essere meno efficaci dei β-agonisti quando la broncocostrizione interessa le piccole vie aeree.

Sono stati identificati nel polmone vari sottotipi di recettori muscarinici:

• M₁: sono localizzati a livello dei gangli parasimpatici, dove hanno il compito di facilitare la neurotrasmissione mediata dai recettori nicotinici.
• M₂: autorecettori muscarinici inibitori pre-giunzionali, inibiscono il rilascio di ACh e possono anche servire a limitare la broncocostrizione vagale. Sembra che questo sottotipo recettoriale, essendo più suscettibile rispetto agli altri recettori ad insulti ossidanti o di altre sostanze che si liberano in corso di infiammazione delle vie aeree, siano disfunzionanti nei soggetti asmatici.
• M₃: mediano la broncocostrizione delle vie aeree e la secrezione di muco.

L'attivazione del riflesso colinergico può dunque, attraverso l'attivazione di recettori muscarinici presenti sulle cellule della muscolatura liscia e delle ghiandole sottomucose, determinare broncocostrizione e un’aumentata secrezione di muco. I riflessi colinergici vengono attivati anche da stimoli extra-polmonari, come l’aspirazione di sostanze acide nelle vie aeree. Non a caso, il reflusso gastroesofageo può essere associato a fenomeni di broncocostrizione nei pazienti asmatici, e uno dei meccanismi alla base di tale fenomeno sembra essere proprio la stimolazione del riflesso vagale, determinato dall’irritazione della mucosa esofagea da parte del succo gastrico.

Sistema adrenergico

Diversamente dai meccanismi broncodilatatori presenti in diverse specie animali, nella muscolatura liscia delle vie aeree dell’uomo non vi sono evidenze funzionali dell’innervazione simpatica. Il controllo adrenergico delle vie aeree è infatti sostenuto per lo più da recettori β-adrenergici, nello specifico di 2 sottotipi:

• β₂: localizzati a livello della muscolatura liscia delle vie aeree, della muscolatura liscia vascolare e delle ghiandole sottomucose, mediano, rispettivamente, la broncodilatazione, l’aumento del flusso di sangue e delle secrezioni mucose.
• β₁: localizzati per lo più sulle ghiandole sottomucose, sono coinvolti nei meccanismi di vasocostrizione e ipersecrezione mucosa. Sono presenti in piccole quantità anche nei bronchioli, dove modulano in misura minore la broncocostrizione. In condizioni fisiologiche, le risposte contrattili da stimolazione dei recettori β₁ sono mascherate dalla risposta broncodilatante dovuta alla stimolazione dei recettori β₂-adrenergici.

In condizioni patologiche, però, si può osservare un aumento dei recettori β₁ rispetto ai β₂ (il rapporto tra β₁ e β₂-recettori può passare da 1:30 a 1:12 in seguito, ad esempio, a sensibilizzazione causata da un allergene) che smaschera le risposte contrattili dovute alla stimolazione dei recettori β₁, così come può accadere in presenza di un blocco dei recettori β₂-adrenergici nei pazienti asmatici.

Il sistema adrenergico può influenzare il tono broncomotore anche in maniera indiretta, attraverso un’attività modulatoria a carico dei gangli parasimpatici.

Sistema non-adrenergico non colinergico (NANC)

Nelle vie respiratorie, come in molti altri tessuti e organi, è presente un sistema neurale che – poiché non usa come neurotrasmettitori i classici ACh e NA, bensì un ampio numero di sostanze di varia natura chimica, che vanno da peptidi di media lunghezza a molecole biatomiche – viene definito come da titolo. Esempi di queste sostanze sono:

• Peptide vasoattivo intestinale (VIP): contenuto in una densa rete di fibre nervose diffuse nel tratto respiratorio, è un potente vasodilatatore e broncodilatatore; svolge anche altre funzioni a livello di cellule infiammatorie (monociti, neutrofili, linfociti e macrofagi), ghiandolari e altre.
• Ossido nitrico (NO): derivante dalla metabolizzazione della L-arginina da parte di un gruppo di enzimi (NOS) distinti, media il rilassamento del muscolo liscio tracheo-bronchiale. Il fatto che nell’uomo gli inibitori delle NOS potenzino la broncocostrizione da Bradichinina, e che nell’asma grave questo meccanismo sia marcatamente ridotto, suggerisce che l’NO di origine neuronale o epiteliale sia un fattore fisiologico protettivo importante nelle vie aeree, e che giochi un ruolo critico nel broncospasmo tipico dell’attacco asmatico. Nell’aria espirata di pazienti asmatici, inoltre, sono stati misurati livelli molto elevati di NO originatosi dalle vie aeree inferiori. Queste grandi quantità sembrano correlare con il livello di infiammazione delle vie respiratorie e, a riprova delle veridicità di questa ipotesi, sono ridotte da terapie antinfiammatorie come i corticosteroidi.

L’innervazione autonomica, come si può intuire, è importante per la farmacologia dell’apparato respiratorio, in quanto molti farmaci impiegati in patologie delle vie aeree agiscono modulando il tono nervoso o interferendo con recettori autonomici del tratto respiratorio. Oltre ai classici neurotrasmettitori, però, a livello delle fibre nervose sono stati identificati anche diversi neuropeptidi e autacoidi, i quali sarebbero in grado di influenzare la funzione respiratoria.

Mediatori e fattori della flogosi delle vie aeree

I mediatori coinvolti nell’asma hanno origine cellulare; le cellule che li producono sono residenti nelle vie aeree (cellule endoteliali, epiteliali, muscolari lisce e i fibroblasti), oppure le raggiungono in seguito a uno stimolo (mastociti, macrofagi, eosinofili, linfociti T e B, cellule dendritiche, basofili, neutrofili e piastrine).

Mediatori della flogosi (i più importanti):

• Istamina: conservata nei granuli dei mastociti e dei basofili, è stato il primo mediatore ad essere implicato nella patofisiologia dell’asma. Tuttavia, i farmaci antistaminici non sono di alcuna utilità nella terapia dell’asma, molto probabilmente perché gli effetti dell’Istamina possono essere mimati da molti altri mediatori.
• Adenosina: in condizioni fisiologiche le sue concentrazioni extracellulari sono molto basse, ma aumentano fortemente in seguito a stimoli che provocano stress e danno cellulare, con un effetto finale broncocostrittivo mediato dai recettori A₁ (promettente target per la terapia dell’asma bronchiale). Numerosi studi dimostrano che l’Adenosina è un importante mediatore dell’asma bronchiale (le sue concentrazioni plasmatiche risultano elevate in pazienti allergici pochi minuti dopo l’esposizione all’allergene). Il Dipiramidolo, inoltre, un inibitore dell’uptake dell’Adenosina nei tessuti, aumenta il broncospasmo indotto da Adenosina (un effetto che può essere inibito dalla Teofillina) in soggetti asmatici. Oltre a provocare broncocostrizione nei soggetti asmatici, l’Adenosina contribuisce anche alla flogosi e al rimodellamento, promuovendo l’infiltrazione e l’attivazione cellulare nelle vie aeree di tali soggetti.
• Prostaglandine (PG): i prostanoidi sono prodotti nelle vie aeree di pazienti asmatici attraverso l’azione dell’enzima ciclo-ossigenasi (COX) sull’Acido arachidonico. Sono descritti avere molti effetti, quali quello di indurre broncocostrizione, edema, sensibilizzazione delle fibre nervose periferiche ed effetti modulatori sulle cellule che infiltrano il polmone asmatico. L’inibizione dei prostanoidi mediante inibitori della ciclo-ossigenasi o della trombossano-sintasi, o l’inibizione dei recettori del trombossano, è risultata efficace in studi clinici su pazienti asmatici.
• Leucotrieni (LTs): potenti mediatori lipidici sintetizzati a partire dall’Acido arachidonico ad opera dell’enzima 5-lipo-ossigenasi, svolgono un ruolo fondamentale della patofisiologia dell’asma, provocando l’aggravarsi di sintomi quali diminuzione dell’afflusso di aria alle vie respiratorie, aumentata secrezione di muco, accumulo di muco e broncocostrizione.
• Fattore attivante le piastrine (PAF): fosfolipide prodotto da molte delle cellule coinvolte nell’asma, è noto provocare broncocostrizione, iper responsività delle vie aeree, ipersecrezione di muco, aumento della permeabilità vascolare e aumento dell’infiltrato eosinofilo.
• Bradichinina: l’effetto broncocostrittore di tale molecola dipende da un duplice meccanismo: uno diretto, attraverso l’attivazione del recettore B₂, e l’altro indiretto, dovuto alla liberazione di metaboliti dell’Acido arachidonico, attivazione vagale, stimolazione delle fibre sensoriali C e rilascio di Tachichinine. Gli effetti sulle vie aeree della Bradichinina sono molto rilevanti nell’asma; il più importante è forse quello di attivare le fibre nocicettive delle vie aeree, responsabili del riflesso della tosse, nonché della broncocostrizione, entrambi sintomi caratteristici dell’asma.
• Tachichinine (SP, NKA e NKB): famiglia di peptidi ampiamente distribuita nel SNC e periferico, sono potenti broncocostrittori ed esercitano il loro effetto prevalentemente attraverso i recettori NK₂. Elevati livelli di Tachichinine si registrano nelle vie aeree dopo stimolazione ad opera di un allergene, fumo di sigaretta o altre sostanze irritanti, tutti dati che suggeriscono come esse siano implicate nella fisiopatologia dell’asma bronchiale, contribuendo sia all’infiammazione che all’iperreattività delle vie aeree.
• Endoteline (ETs): potenti vasocostrittori di natura peptidica rilasciati dalle cellule endoteliali. In bambini e adulti asmatici sono stati registrati livelli plasmatici elevati di ET₁, i quali correlano con la gravità dell’asma.

Citochine pro-infiammatorie:

• Interleuchina (IL-1β): livelli elevati sono stati trovati in pazienti asmatici.
• Interleuchina 4 (IL-4), 5, 6, 9, 11 e 13.
• Tumor Necrosis Factor (TNF-α): potrebbe avere un ruolo importante nell’amplificazione degli effetti infiammatori presenti nell’asma.
• Granulocyte macrophage colony stimulating factor (GM-CSF): i suoi livelli di espressione risultano aumentati nell’epitelio bronchiale di pazienti asmatici.

Citochine anti-infiammatorie:

• Interleuchina 10 (IL-10), 12 e 18.

Chemochine

Citochine che provocano la chemiotassi dei leucociti.

I mediatori dell’infiammazione possono influenzare il rilascio di neurotrasmettitori sia mediante l’attivazione diretta delle vie nervose sensitive, sia mediante la stimolazione dei recettori pre-giunzionali. A loro volta, le neurotrasmissioni possono influenzare la natura della risposta infiammatoria, diminuendone o aumentandone l’intensità, svolgendo dunque un ruolo chiave nella difesa dell’ospite.

Farmaci per il trattamento dell'asma bronchiale

L’asma bronchiale è una malattia cronica infiammatoria delle vie aeree che si manifesta, in soggetti predisposti, a causa di vari fattori scatenanti:

Fattori individuali:

• Predisposizione genetica
• Iper-responsività delle vie aeree
• Sesso e razza/etnia

Fattori ambientali:

• Allergeni e sensibilizzanti professionali
• Fumo di tabacco e inquinamento atmosferico
• Infezioni delle vie respiratorie (virus, batteri)
• Fattori socio-economici
• Dimensioni del nucleo familiare
• Abitudini alimentari, obesità e farmaci

Innescato da uno dei seguenti stimoli, l’asma causa, in ordine:

• Infiltrazione di cellule infiammatorie e rilascio di mediatori e rimodellamento strutturale delle vie aeree; il principale mediatore responsabile della costrizione della muscolatura liscia bronchiale è il leucotriene D₄ (1000 volte più potente dell’Istamina come broncocostrittore), ma giocano un ruolo numerose cellule, in particolare mastociti, eosinofili, linfociti T e le cellule epiteliali.
• Flogosi (infiammazione) della mucosa e della sottomucosa delle vie aeree, determinante sfaldamento epiteliale e rimodellamento dell’albero respiratorio, oltre che un ulteriore aumento della responsività bronchiale (broncocostrizione) che, a sua volta, può causare ostruzione bronchiale e formazione di tappi di muco per ipersecrezione mucosa.
• Iperreattività bronchiale, responsabile del manifestarsi della fase acuta dell’asma (attacchi d’asma dovuti al broncospasmo).
• Episodi ricorrenti di dispnea, respiro sibilante, tosse, senso di costrizione toracica e catarro trasparente, in particolare durante la notte e/o al mattino presto.

L’asma è una delle malattie croniche più diffuse al mondo (è tra le prime 100 cause di ricovero ospedaliero); la sua prevalenza attuale nella popolazione europea varia tra il 4% e il 7%, ma è diffusa ubiquitariamente (razze e paesi), indipendentemente dal grado di sviluppo, sebbene sia comune nei paesi più ricchi e industrializzati/urbanizzati (a causa del maggiore inquinamento ambientale e dell’aumento di allergeni in ambiente domestico), e sia riscontrata più frequentemente in bambini e adolescenti.

In molti soggetti l’attacco asmatico è costituito da 2 fasi:

• Fase immediata: a seguito dell’esposizione a sostanze irritanti, è caratterizzata da broncospasmo.
• Fase tardiva: è caratterizzata non solo da broncospasmo, ma anche da vasodilatazione, edema e secrezione di muco; è causata dai mediatori dell’infiammazione rilasciati da eosinofili ed altre cellule.

In funzione delle manifestazioni cliniche presenti prima dell’inizio del trattamento (gravità della malattia), l’asma può essere classificato in 4 diversi gradi di severità:

• Livello 1: asma lieve intermittente (< 2 giorni/settimana).
• Livello 2: asma lieve persistente (> 2 volte/settimana ma < di 1 volta al giorno)
• Livello 3: asma moderato persistente (quotidiane)
• Livello 4: asma grave persistente (continue).

Un adeguato programma terapeutico (numero e tipo di dosi, frequenza delle somministrazioni) prevede una sua stretta correlazione con la gravità della malattia: dose e la frequenza di somministrazione devono essere aumentate all’aumentare della gravità della malattia, mentre una volta ottenuto e mantenuto il controllo dell’asma per circa 3 mesi, si può passare ad un trattamento di livello inferiore, con l’obbiettivo di individuare il minimo livello di trattamento necessario a mantenere l’asma sotto controllo. Sebbene infatti non sia ancora possibile guarire dall’asma, è possibile tenerlo sotto controllo nella maggior parte dei pazienti.

La terapia farmacologica dell’asma, tenendo conto del livello dell’asma nel paziente, comprende:

• Farmaci di fondo: servono ad ottenere e mantenere il controllo dell’asma persistente e devono essere assunti quotidianamente e per un lungo periodo di tempo. Essi comprendono: i glucocorticoidi (GC) per via inalatoria (al momento i più efficaci), i GC sistemici, il sodio cromoglicato, il Nedocromile sodico, la Teofillina a lento rilascio, i β₂-agonisti a lunga durata d’azione per via inalatoria/orale e gli antileucotrienici.
• Farmaci sintomatici (broncodilatatori): servono per alleviare la broncocostrizione e i sintomi acuti che l’accompagnano. Essi comprendono: i β₂-agonisti per via inalatoria ad azione rapida, i GC sistemici, gli anticolinergici per via inalatoria, la Teofillina a breve durata d’azione e i β₂-agonisti orali a breve durata d’azione.

Negli ultimi anni è stata posta particolare attenzione all’efficacia della terapia combinata tra i β₂-agonisti a lunga durata d’azione e i corticosteroidi inalatori.

I farmaci impiegati nel trattamento dell’asma sono essenzialmente riconducibili a 3 classi:

Farmaci antinfiammatori

Il principale obiettivo terapeutico nell’asma è l’identificazione e la rimozione, ove possibile, dei fattori scatenanti e il controllo dell’infiammazione ad essi associata mediante l’uso di farmaci. In tal senso, i farmaci antinfiammatori sono di fondamentale importanza.