Infiammazione cronica

c) GRANULOCITI NEUTROFILI ED EOSINOFILI

E anche

d) MASTOCITI

e) FIBROBLASTI Contribuiscono alla formazione di tessuto di granulazione

f) CELLULE ENDOTELIALI (angiogenesi)

g) FIBROBLASTI (deposizione di tessuto connettivo e matrice

extracellulare). Mancano la componente

vascolare e l'essudato. La

fuoriuscita dei monociti dai vasi

segue le stesse modalità con cui

si ha la migrazione dei leucociti

neutrofili o dei linfociti.

I Macrofagi M1 partecipano ai

processi dell'infiammazione

acuta, stimolati da mediatori

dell'infiammazione mediante

fagocitosi e produzione di

citochine. I Macrofagi M2 sono attivanti invece da citochine anti-infiammatorie (es. IL-4 e

IL-10, TGF-β), immunocomplessi o glucocorticoidi. La risposta infiammatoria acuta iniziale

attiva la polarizzazione M1 dei macrofagi, che diventano capaci di eliminare i

microorganismi invasori e promuovono la risposta infiammatoria, mentre durante la fase di

risoluzione dell’infiammazione i macrofagi vengono ripolarizzati in direzione M2, perdendo

la reattività agli stimoli infiammatori e assumendo la capacità di eliminare cellule e tessuti

danneggiati, e di promuovere angiogenesi e rimodellamento tissutale. La mancata

regolazione dei processi infiammatori è alla base di malattie infiammatorie croniche e

autoimmuni, come l’artrite reumatoide, la sclerosi multipla e il lupus eritromatoso sistemico.

La famiglia delle citochine IL-1 comprende proteine implicate nella risposta infiammatoria e

anti-infiammatoria ed è noto che difetti nei meccanismi di controllo della loro produzione e/o

dell’attività correlano con le suddette malattie.

La “cronicità” dell'infiammazione rispecchia la difficoltà dell'organismo a liberarsi dell'agente di

danno: non cessa il processo di reclutamento dei Monociti, che si differenziano in Macrofagi, si

trasformano in cellule “attivate” ad elevato potere fagocitario e producono fattori di crescita e

citochine. Il perdurare di questa situazione porta il Macrofago a trasformarsi in altri tipi cellulari. Se

il Macrofago rimane nei tessuti per lunghi periodi di tempo, può evolvere in 2 tipi cellulari differenti:

• Le cellule epitelioidi

• Le cellule giganti

Si crea così una struttura caratteristica dell'infiammazione cronica specifica: IL GRANULOMA.

Possiamo avere:

a) Granulomi non immunitari (granuloma da corpo estraneo come il talco, i fili di sutura, le

schegge di legno)

b) Granulomi immunitari (TBC, lebbra, sifilide).

I granulomi immunitari sono legati all'attivazione di Linfociti T CD4+ H1 che danno origine a una

reazione chiamata di IPERSENSIBILITA' RITARDATA. In altri casi (in cui non si formano

granulomi) vengono invece attivati i Linfociti T CD4+ H17 che reclutano granulociti neutrofili.

Questo si verifica sulla base del tipo di Interleuchina prodotta dalla cellula APC (IL-12 o IL-23). Se

l'antigene non viene rimosso, la risposta perdura e sempre più Linfociti T CD4+ H1 producono

citochine, che aumentano il reclutamento e l'attivazione dei macrofagi (INF- , IL-12). Il macrofago

ϒ

attivato produce sostanze che inducono il rimodellamento del tessuto, inducendo i fibroblasti a

proliferare e produrre collagene e matrice extracellulare, finendo con il distruggere il tessuto che

ospita l'infiammazione. Questo meccanismo procede in maniera indefinita fino a quando non si

elimina la causa del danno. Si dice che L'INFIAMMAZIONE PROCEDE DI PARI PASSO CON LA

RIPARAZIONE. Nel granuloma immunologico prevalgono i linfociti; nel granuloma non

immunologico prevalgono i macrofagi. I linfociti attivati ed i macrofagi si influenzano l'un con l'altro

e rilasciano mediatori dell'infiammazione che stimolano altre cellule.

LA REAZIONE DI IPERSENSIBILITÀ RITARDATA (DHR, Delayed Hypersensibility Reaction)

E' una forma di infiammazione cronica su base immune alla cui radice c'è l'attività dei Linfociti

CD4+ Helper H1. In seguito allo stimolo immunitario, i Linfociti CD4+ possono andare incontro a

proliferazione (IL-2) e differenziamento (IL-12 prodotta dai macrofagi attivati che funzionano da

Cellule che presentano l'Antigene, APC). A loro volta i TH1 producono INF- che amplifica la

ϒ

risposta delle APC. Nel caso di antigeni persistenti e non degradabili (un esempio importante è il

Mycobacterium Tubercolosis, che resiste alla fagocitosi e persiste nei macrofagi attivati) la

reazione viene protratta nel tempo e induce la trasformazione dei macrofagi, richiamati in numero

sempre crescente, in CELLULE EPITELIODI e CELLULE GIGANTI dando origine ad una classica

struttura che prende il nome di GRANULOMA. Alla periferia del granuloma si sviluppa uno strato di

fibroblasti che circondano la lesione e la “separano” dal tessuto circostante.

Un'esempio di infiammazione cronica granulomatosa con risposta prevalente di Linfociti

T CD4 H1 è l'infezione da Mycobacterium Tubercolosis. I lipidi degli involucri esterni

del M. Tubercolosis e, in particolare, le cere formate dagli acidi micolici legati a

glicolipidi fenolici, hanno due effetti importanti: esercitano un'azione “adiuvante” l'immunogenicità

favorendo il reclutamento di cellule immunocompetenti e permettono la resistenza alla fagocitosi:

sia attraverso l'inibizione della fusione fagosoma-lisosoma, sia attraverso la inibizione della

acidificazione del contenuto del fagolisosoma, riuscendo a bloccare alcune sostanze importanti

nella fagocitosi il perossido di idrogeno, i radicali ossidrilici e l'ossido nitrico. Il perdurare dello stato

di attivazione dei macrofagi, che non riescono a eliminare la causa di danno (il M. Tubercolosis)

innesca un circuito che stimola i Linfociti T H1 a produrre Interferone- e altre citochine che

ϒ

mantengono la situazione infiammatoria e i macrofagi in uno stato attivato. Una delle possibili

evoluzioni del granuloma tubercolare è la NECROSI CASEOSA.

Infiammazione cronica innescata da reazioni allergiche o protozoi SENZA la formazione di

granulomi

Si innesca in seguito a reazioni allergiche o nelle infezioni da protozoi ed è la conseguenza della

interazione fra Macrofagi e Linfociti TH2 che rilasciano IL-4 IL-5 e IL-13. La liberazione di queste

Interleuchine porta il macrofago a trasformarsi in una cellula diversa, del tutto differente da quella

precedentemente descritta. I Macrofagi non producono citochine infiammatorie, aumentano

l'espressione di MHC di classe II, aumentano la fagocitosi grazie a recettori scavenger e leganti il

mannosio, diminuiscono la produzione di ROS e NOS, producono chemochine che richiamano altri

Linfociti TH2. I Linfociti TH2 producono IL-5 che stimola il differenziamento dei granulociti eosinofili.

Queste cellule però possono rilasciare molecole che danneggiano i tessuti che li ospitano. E'

quindi una infiammazione cronica su base immunitaria che NON produce granulomi.

La causa di infiammazione, le citochine che vengono prodotte e l'infiltrato linfocitario determinano il

tipo di evoluzione della cellula macrofagica e la reazione del tessuto, con formazione o meno di

granulomi.

Esempio di Granuloma non immunitario: la SILICOSI

E' una malattia professionale (minatori) che fa parte delle PNEUMOCONIOSI e colpisce gli

individui esposti alle polveri di silice libera cristallina (o biossido di silicio) assorbite per inalazione.

Il granuloma che si forma in questo caso non è di tipo immunitario, mancano i linfociti, perché

l'agente che provoca l'infiammazione non evoca una risposta immunitaria. I macrofagi attivati

(dopo aver ingerito le particelle di silice) richiamano i fibroblasti che depongono il collagene. Il

granuloma presenta una zona centrale di tessuto connettivo (fibre di collagene ad andamento

ondulato) di colore rosa, circondata da numerosi macrofagi ben evidenti per la presenza di

carbone al loro interno (inclusi di particelle di carbone), il che è indice di antracosi, condizione che