Industria farmaceutica, compressione e reologia

L'industria farmaceutica in Italia

L’industria farmaceutica italiana è al massimo medio-piccola; non abbiamo multinazionali. Le multinazionali hanno dei siti, stabilimenti, in cui si può fare produzione (delle materie prime: p.a., non eccipienti, che sono invece prodotti da terzi e le industrie li comprano da questi, o del prodotto finito), amministrazione, può essere un sito regolatorio o un centro ricerche (in passato invece si poteva trovare tutto ciò insieme in uno stabilimento unico).

Poi ci sono alcune aziende che non producono p.a. e li comprano da terzi. Se il p.a. è prodotto dall’azienda stessa è più sicuro che non finisca nelle mani sbagliate. Gli stabilimenti che producono il prodotto finito possono essere specializzati in una sola forma farmaceutica (semisolidi, ecc.). Poi possono coprire il mercato di una determinata zona, ad esempio una produce solo compresse e le vende in Europa, i processi in questo modo vengono ottimizzati.

Good Manufacturing Practice

La produzione deve rispettare la Good Manufacturing Practice che riguarda i locali, ecc. Lo stabilimento deve essere stato autorizzato alla produzione di lotti di qualcosa destinati al mercato. Si presenta la domanda all’EMA (European Medicine Agency) e questa invia degli ispettori affinché verifichino se quello stabilimento è idoneo a produrre secondo le GMP. Questo vale se il mercato è in Europa, se il mercato è americano si fa richiesta alla Food and Drug Administration che a sua volta manda gli ispettori.

Conferenza permanente ICH

Per evitare che gli ispettori dell’EMA e della FDA siano discordi su un aspetto riguardante le caratteristiche dell’azienda è stata creata una conferenza permanente ICH (International Conference of Harmonization) tra Europa, USA e Giappone. Anche la Cina si sta avvicinando a questo per avvicinarsi alle linee guida del mondo occidentale. Se si produce in Cina la manodopera costa meno, ma se si vuole vendere al mercato europeo bisogna rispettare le linee guida europee e l’EMA manda gli ispettori nello stabilimento.

Tempo fa in Cina fu costruito uno stabilimento di facciata, autorizzato dall’EMA, ma dal quale si mandavano più lotti di quelli che avrebbero potuto produrre in quello stabilimento e quindi si scoprì che avevano altri stabilimenti abusivi.

Zone di uno stabilimento

• Zona di produzione
• Zona di stoccaggio del medicinale finito: lotti prodotti. Il lotto è l’insieme di tutti i pezzi prodotti in un unico ciclo di produzione, cioè da quando accendo la macchina a quando la spengo. Il lotto ha data di produzione e di scadenza oltre la quale non è più vendibile, viene conservato in magazzino, viene fatto confezionamento primario, secondario e poi nei cartoni.
• Zona di controllo qualità: prima di spedirlo dal magazzino deve essere sottoposto ai controlli di qualità (chimici = quantità, tecnologici e biologici = presenza di microrganismi, sterilità…).
• Zona di assicurazione di qualità: se il lotto è idoneo viene rilasciato a questo quarto reparto dello stabilimento, in cui si garantisce che la produzione e l’analisi sia avvenuta secondo i criteri dichiarati.

La Qualifying Person è colei che firma il rilascio del lotto, il primo responsabile che tutto sia avvenuto secondo regolamento.

Centro di ricerca

Sito dello stabilimento in cui si fa solo ricerca ad esempio di nuovi target, molecole, interazioni farmaco-recettore, studi tossicologici preclinici sugli animali (gli studi clinici si fanno in ospedale, vengono eseguiti solo dai medici quindi i master per studi clinici sono inutili per i farmacisti anche se le iscrizioni sono aperte anche a questi).

Una multinazionale mette il centro di ricerca nel paese di origine; non essendoci multinazionali in Italia, non ci sono centri di ricerca, infatti le aziende in Italia sono quasi tutte centri di produzione. Anche se vediamo il nome dell’azienda in italiano, è stata acquisita da uno straniero. Essendoci a capo uno straniero, ovviamente non guarda agli interessi dell’Italia.

Stabilimento regolatorio amministrativo

CTD (Common Technical Document o dossier di legislazione): in questo confluiscono tutti i dati scientifici che servono per l’autorizzazione al commercio da parte dell’agenzia regolatoria. Se la molecola è nuova il dossier è alleggerito, se invece è una molecola di un farmaco generico è pieno. È suddiviso in 5 moduli:

• Modulo 5: studi clinici
• Modulo 4: studi preclinici e tossicologici
• Modulo 3: sintesi, stabilità, caratteristiche chimico-fisiche del p.a., sviluppo formulazione, info su stabilimento di produzione (dove e come producono i lotti, quanti pezzi vengono prodotti, almeno indicare un range e attenersi a quello).
• Modulo 2: riassunti, dai quali si comincia a leggere il dossier
• Modulo 1: riassunto del riassunto e info regionali, perché ci sono piccole differenze amministrative: ad esempio nel mio CTD presentato negli USA all’EDA i moduli 3,4,5 sono gli stessi ma l’1 può cambiare perché posso armonizzare l’aspetto scientifico ma non il legislativo.

Nell’ICH cambia solo parzialmente il modulo 1, è più semplificato. Una volta approvato, il farmaco entra in commercio e per 5 anni c’è una farmacovigilanza stretta, e c’è un regolatorio nell’industria che si occupa di farmacovigilanza.

Rotary tablet machines and powder densification

Le compresse di semplice somministrazione e una volta messa a punto la formula possono essere prodotte molto velocemente. Per questo è una forma farmaceutica con prezzi di produzione molto bassi e di conseguenza un margine maggiore. (In generale su tutte le forme farmaceutiche) l’industria propone un prezzo di vendita e poi l’agenzia del farmaco propone di calare il prezzo, poi l’azienda magari ribatte per cercare di aumentare il prezzo sottolineando ad esempio dei processi più difficoltosi ma poi alla fine è l’agenzia che stabilisce il prezzo.

Nel letto di polvere iniziale c’è più aria che nella compressa. L’aria non va via del tutto. La polvere deve essere sufficientemente matrice e scorrevole. Più il materiale è scorrevole, più posso mandare veloce la macchina e produco più compresse. La scorrevolezza dà anche il tempo alla polvere di riempire la matrice, di attraversare il foro. Altrimenti devo rallentare.

Parametri regolabili

I parametri che posso regolare sono:

• Velocità
• Corsa punzoni (quanto farli entrare nella matrice)

Fine corsa: ad esempio se voglio far entrare di 3 mm il punzone, il fine corsa sono 3 mm. I due punzoni possono avere fine corsa diversi; quello di sopra può muoversi ad esempio di 3 mm e quello di sotto di 4 mm. L’unica cosa è che si confina la polvere in uno spazio minore, confinandola però in uno spazio minore tolgo più aria (aumento comprimibilità) (l’elasticità del materiale dipende da quanto spazio vuoto c’è nel materiale), ma se ne tolgo troppa ho fenomeni controproducenti tipo rottura delle particelle in frammenti più piccoli (frammentazione), che è un fenomeno irreversibile perché i frammenti non si riattaccano e si sono ormai incastrati tra loro. Un altro fenomeno irreversibile è la deformazione. I fenomeni irreversibili come la frammentazione, entro certi limiti, servono, sono fenomeni vantaggiosi, positivi. Densità di materiale solido ad uso farmaceutico tra 1,5 e 2, maggiore di quella dell’acqua che è 1. Se c’è aria in mezzo al letto di polvere siamo intorno a 0,4-0,5. Prima che i punzoni entrino nella matrice, lì c’è il 60% d’aria, poi se ne tolgono 5/6 dopo compressione. In una frazione di secondo i punzoni scendono e la compressa è realizzata in 0,1/0,2/0,3 secondi, in base alla velocità della macchina. La zona di compressione della rotativa è a 180° dalla zona di caricamento.

Macchina rotativa

Lo stampo è l’insieme del punzone superiore, inferiore e matrice. Il punzone inferiore ha il collo più lungo del superiore. La matrice è un anello concentrico che si monta verticalmente al disco centrale. Al centro c’è l’albero collegato al motore.

Vista dall'alto

Zona di caricamento, c’è un mucchietto di polvere. Gira tutto: punzone superiore, inferiore e matrice sono sempre allineati. Capacità della macchina = giri al minuto che la macchina può fare. La polvere sta ferma, il disco con le matrici gira sotto, un elemento metallico tiene ferma la matrice sul disco, nella zona di caricamento, quando il disco gira comunque scende la polvere nel foro. Sui punzoni ci sono dei rulli che sono fissi, non girano ma possono essere regolati verticalmente (abbassati o alzati). I punzoni seguono l’andamento della ruota che è fissa e salgono o scendono. La seconda cosa su cui possiamo intervenire per regolare la corsa sono i rulli; a seconda se li alzo o li abbasso entreranno di più o di meno nella matrice e comprimerà di più o di meno.

Tablet machine instrumentation: data analysis

Load cell: force/time plots

• Upper roll force
• Force/displacement plots
• Lower roll force
• Displacements/time plots
• Ejection force
• Die wall force
• Tablet deviation force
• Transducers: upper punch displacement, lower punch displacement

Curve di Heckel

Comprimitrice rotativa V= velocità di rotazione del tamburo espressa in spazio/tempo. Per avere questo dato bisogna conoscere la distanza tra il centro di 2 matrici simmetriche sul tamburo, da cui è possibile calcolare la circonferenza passante per questi due punti. Alfa = 90° perché il punzone arriva perpendicolarmente al rullo e il cos di 90° è 0.

Vt = velocità tangenziale = v cos alfa

Vv = velocità verticale = v cos alfa sen alfa

La velocità di penetrazione Vv è pertanto massima quando alfa è 45°, dove risulta essere la metà di quella di rotazione del tamburo, e nulla se alfa è 90° o 0°.

Per capire cosa succede al materiale mi serve la velocità con cui i punzoni scendono e salgono e quando si ha compressione. Tutte le macchine comprimitrici hanno una cella di carico. C’è un bottoncino che si applica ai rulli e con un cavo manda un segnale elettrico all’amplificatore, tarato e convertito in un valore di forza, Newton. La forza è generata da un qualcosa che si oppone resistenza del materiale che si lascia schiacciare. A 270° c’è l’espulsione della compressa della matrice. Il collo del punzone inferiore è più lungo perché deve attraversare tutta la matrice per espellere la compressa. Poi la compressa tramite un tappetino/rullo va verso una bilancia che le pesa. Superata la zona a 270° il punzone torna giù e la matrice viene riempita nuovamente.

Posso sapere istante per istante l’altezza del letto di polvere, quindi a che altezza si trovano i punzoni. 13 mm = altezza cilindro matrice.

Ho 2 tipi di deformazione: elastica, che è tempo indipendente, non ci è utile ma non si può eliminare; plastica che è tempo dipendente, irreversibile, più tempo do al materiale, più si deforma; regolando la velocità con cui i punzoni entrano nella matrice posso regolare il tempo impiegato. La velocità dei punzoni non è mai costante ma è lenta, quindi il materiale ha più tempo per deformarsi in maniera irreversibile. La cella da carico che è sui rulli registra la forza in fase di compressione.

Per cominciare a notare la componente elastica devo arrivare ad avere qualche blocco solido che resiste alla porosità del blocco solido, quindi del contenuto d’aria sul volume totale). Se riporto in ordinata il modulo elastico (G) (unità di misura Pascal) e in ascissa la porosità del blocco solido che si va formando: a porosità diverse dal mio blocco solido ottengo questo tracciato: l’elasticità diminuisce esponenzialmente all’aumentare della porosità, quindi del volume dello spazio vuoto. Tra due compresse allo stesso peso e di dimensioni diverse dovute a diversa compressione, quella più grande (meno compressa) è più porosa. La componente elastica è più grande nella compressa più piccola, perché la porosità è minore. Tutti i materiali hanno un proprio modulo elastico assoluto, condizione in cui non è inserita aria. Se comprimo troppo però cado nella situazione della compressa laminata, ottengo una compressa poco porosa, con più componente elastica. In fase di decompressione, momento in cui si manifesta l’elasticità, ottengo una compressa meno dura, laminata.

All’inizio quando comprimo ottengo la compresa dura, poi ho una situazione opposta quando decomprimo. Si ha una riespansione elastica tale da rompere i legami tra le particelle che avevo ricavato durante la fase di compressione. Come faccio a sapere quanto posso spingere i pistoni? Provo empiricamente, facendo compresse e vedendo come vengono. Devo avere più info possibili di ciò che avviene all’interno della camera. Devo avere una certa corsa dei punzoni, entrano nella matrice fin dove decidiamo noi e poi tornano indietro. I due punzoni si muovono in una macchina rotativa orizzontalmente mentre la macchina gira. La testa dei punzoni è piatta, mentre i bordi arrotondati perché vanno a sbattere contro i rulli, quando sbattono, i punzoni continuano il loro movimento orizzontalmente abbassandosi, per scavalcare i rulli, penetrando nella matrice. Se i rulli sono vicini, la corsa dei punzoni è maggiore e abbiamo bassa porosità nella matrice che viene più compressa, se li allontano, i punzoni penetrano di meno nella matrice che è più porosa. Collegando il rullo ad un amplificatore misuro la resistenza che è più elevata quanto più è inferiore la porosità (blocco più compatto), misurando la forza (che si oppone, di resistenza) in Newton, montando due celle da carico sui rulli (una su uno e una sull’altro). Tra le due forze di resistenza che agiscono sui punzoni non c’è nessuna differenza e sono dovute alla resistenza del materiale. L’aria non rimane all’interno, esce, non viene compressa. Se non c’è materiale solido all’interno della matrice, la resistenza è zero, non c’è forza registrata (la forza è una risultante della resistenza). La resistenza varia nel corso della compressione, aumenta man mano che il materiale è sempre più compresso. Il fine corsa è il punto di massima penetrazione che ho regolato io in base alla posizione dei rulli. Il massimo della resistenza si ottiene a fine corsa, quando ho confinato tutto il materiale nel minor spazio possibile che ho stabilito. I normali software registrano istante per istante il valore di forza stazione per stazione (cioè per ogni coppia di punzone registro una forza, quindi per ogni compressa che faccio).

Tracciati forza/tempo

Comprimitrice rotativa tracciato per ogni compressa (ciclo di compressione), misura della resistenza. Abbiamo questo andamento perché la testa del punzone non è completamente piatta. Si dà la spinta e si mantiene per qualche frazione di secondo finché la parte piatta della testa del punzone si trova a spingere sul rullo. Anche se il punzone si trova a spingere 10,000 N ho anche deformazione e il materiale offre meno resistenza verticale perché si espande orizzontalmente, verso le zone in cui c’è ancora aria.

C’è questa fase di ritorno perché quando alzo il punzone la compressa lo segue un po’ perché ha sempre le 3 componenti: frammentazione, deformazione plastica ed elastica. La forza di compressione è questa (N) valore max. Fine corsa, max di penetrazione dei punzoni, max resistenza.

All’inizio non ho nessun segnale perché non ho nessuna resistenza, essendoci più spazio. Man mano che si comprime, la porosità del letto di polvere diminuisce, e si ha un aumento del segnale fino a un max a fine corsa, quando i punzoni sono a distanza minima tra loro. Il valore max dipende dalla corsa che ho stabilito. Finché tutta la parte piatta della testa del punzone sta sotto nella verticale del rullo non c’è penetrazione (parte 2, colorata nel grafico) e mantiene la stessa posizione. La forza registrata ha una rapida ascesa ma discesa lenta durante il passaggio della parte piatta del punzone sotto la verticale del rullo e poi quando è fuori la parte piatta scende rapidamente la forza di resistenza. La resistenza diminuisce perché il materiale subisce deformazione plastica verso zone in cui vi è ancora aria; vi è tempo maggiore per il materiale di subire deformazione plastica se aumento la lunghezza della parte piatta del punzone, perché questo passa più tempo sotto al rullo, quindi aumenta la fase colorata nel grafico e la buona riuscita della compressa.

Intorno al valore massimo di compressione abbiamo una piccola e rapida oscillazione che dipende dalla quantità della polvere che riesce a riempire la matrice: cambia la porosità e quindi la resistenza meccanica.

10,000 N: fattore discriminante. Max forza di compressione che si raggiunge per quel tipo di compressa in questo esempio. Il software rileva se per una compressa è stato registrato un valore di forza di compressione minore, ad esempio 9000 N e questa compressa in tal caso verrà eliminata.

Se si registra un valore maggiore di 10,000 N vuol dire che c’è più polvere nella matrice, dovuta a della polvere che rimane attaccata alla superficie dei punzoni precedentemente per fenomeni di adesione che può andare peggiorando nel tempo se si va avanti, quindi bisogna bloccare il processo. L’adesione.