Immunopatologia e patologie associate all'infiammazione

La granulomatosi cronica

La granulomatosi cronica consiste in un insieme di patologie caratterizzate da un difetto nella produzione di ROS da parte dei fagociti; ciò porta l'individuo a disporre di una minor difesa microbicida e un elevato grado di infiammazione sostenuto in caso di infezione. Queste malattie ereditarie sono causate da mutazioni che colpiscono i geni che codificano per le proteine phox (fagocita ossidasi) ossia le subunità della NADPH ossidasi presente nel fagocita e responsabile della produzione di ROS; i fagociti dei pazienti con granulomatosi cronica possono ingerire microbi ma non sono in grado di generare anione superossido, perossido di idrogeno e altri ROS che sono fondamentali per l'attività antimicrobica (il microbo all'interno del fagocita può quindi sopravvivere o addirittura riprodursi). È importante specificare che i meccanismi battericidi ossigeno dipendenti sono in realtà molto importanti nelle cellule anche per il

Il corretto funzionamento dei lisosomi è essenziale per l'attività di queste componenti cellulari. L'inefficienza dei lisosomi compromette il loro corretto funzionamento. Circa due terzi dei casi di granulomatosi cronica sono collegati al gene gp91phox presente sul cromosoma X (mutazioni X-linked). I restanti casi sono causati da mutazioni autosomiche recessive. I pazienti con malattia legata all'X sembrano essere maggiormente a rischio di infezione e mortalità precoce rispetto ai pazienti con forme autosomiche recessive.

La granulomatosi cronica deve essere sospettata in:

• pazienti con infezioni ricorrenti o insolitamente gravi (ad esempio ascessi causati da Staphylococcus aureus);
• pazienti colpiti da specifiche infezioni opportunistiche (infezioni causate da microrganismi non comuni e/o scarsamente virulenti che si espandono e diventano aggressivi nei soggetti immunodeficienti);
• pazienti che soffrono di malattie infiammatorie intestinali (in queste persone è possibile).

Osservare, se presentano CGD, granulomi a livello intestinali contenenti una grande quantità di macrofagi difettosi dei meccanismi microbicidi) o cistite;

Per diagnosticare la malattia è possibile effettuare il test NBT (test del nitro blu tetrazolio); questo test valuta la quantità di precipitato blu che si forma all'interno di neutrofili in seguito all'attività della NADPH ossidasi. Oltre a questo test si può effettuare anche un test citofluorimetrico utilizzando un composto che se ossidato diviene fluorescente (colorazione verde); il citofluorimetro è in grado di rilevare la quantità di fluorescenza emessa dai singoli neutrofili trattati con la molecola, questa fluorescenza sarà direttamente proporzionale alla quantità di perossido di idrogeno prodotto dalla cellula.

I pazienti con CGD dovrebbero ricorrere ad una profilassi antibatterica e antifungina ed eventualmente alla somministrazione INF-γ ricombinante.

Estratte dal paziente e transfettate, vengono reintrodotte nell'individuo (i bambini per la terapia vengono anche sottoposti a chemioterapia preliminare in modo da eliminare il maggior numero di fagociti non funzionanti).

La sindrome Chédiak – Higashi è dovuta a dei difetti della funzionalità lisosomiale di macrofagi, cellule dendritiche, neutrofili e difetti a livello dei granuli dei linfociti NK contenenti diversi mediatori responsabili della loro citotossicità. Questa sindrome è dovuta a mutazioni che colpendo il gene LYST causano la sintesi di una forma non fisiologica della proteina che regola il traffico lisosomiale e influenza dimensione e funzione dei lisosomi; viene da sé che l'effetto di queste mutazioni si possono osservare in moltissime cellule del nostro organismo, tra cui cellule del sistema immunitario. Questa mutazione è ereditabile (ereditarietà autosomica recessiva), molto rara ed è visibile nei

I pazienti affetti dalla sindrome, a causa di granuli di grandi dimensioni all'interno di una grande varietà di cellule, possono manifestare:

• Ipopigmentazione/albinismo parziale (l'acquisizione della melanina all'interno dei granuli interferisce con il suo normale trasferimento a livello delle cellule basali);
• Immunodeficienza grave (si ha una alterazione della funzionalità dei granuli secretori litici presenti all'interno di cellule NK e dei granuli azzurrofili presenti nei neutrofili);
• Anomalie neurologiche (a causa di inclusioni citoplasmatiche simili a grandi lisosomi presenti in tutti i tipi di neuroni);
• Lievi tendenze al

La sorveglianza delle cellule tumorali e per la regolazione della risposta immunitaria (regolano la risposta immunitaria mediante il rilascio di citochine come TNF, IL-10, GM-CSF, IFN-γ). Le cellule NK sono capaci di distinguere cellule tumorali e infettate da virus in quanto queste non presentano sulla loro superficie MHC di classe 1; il legame dell'MHC di classe 1 (presente sulla superficie delle cellule self) con un recettore inibitore dell'attività della cellula NK, presente sulla sua superficie, blocca la normale attività di "killing" della NK, mentre la mancanza della molecola MHC di classe 1 sulla cellula bersaglio innesca la citotossicità della NK (produce e rilascia molecole citotossiche come perforina e granzimi). Per quanto riguarda l'eliminazione delle cellule tumorali, queste vengono riconosciute da NK anche a causa di anticorpi che legando antigeni presenti sulla superficie della cellula tumorale espongono la loro regione.

Fc al riconoscimento da parte di recettori presenti su NK. Comunemente, i pazienti affetti da NKD presentano una maggiore suscettibilità ai virus dell'herpes e ad altri patogeni virali, ma tuttavia ad oggi mancano prove dirette che dimostrino una maggiore suscettibilità dei pazienti affetti da NKD allo sviluppo di neoplasie.

Il sistema immunitario acquisito. Le immunodeficienze primarie oltre alle componenti del sistema immunitario innato (sistema del complemento e fagociti professionali) possono coinvolgere anche le componenti del sistema immunitario acquisito, determinando:

• Arresto della maturazione dei linfociti T e B;
• Compromissione dell'attivazione e delle funzioni dei linfociti;

Talvolta, le immunodeficienze primarie possono coinvolgere anche la porzione umorale del sistema immunitario acquisito (anticorpi) come conseguenza dei difetti della componente cellulare.

Diverse sono le patologie associate a difetti nella maturazione dei linfociti causati da

immunodeficienza primaria:

• Agammaglobulinemia legata al cromosoma X;
• Sindrome di George;
• Immunodeficienza grave combinata legata al cromosoma X (X-SCID);
• Immunodeficienza grave combinata autosomica recessiva (di cui fa parte l'ADA-SCID);

La agammaglobulinemia legata al cromosoma X porta a deficit nel paziente delle immunoglobuline e dei linfociti B presenti nel sangue in quanto nel midollo osseo il linfocita B si blocca, durante il processo di maturazione, allo stadio di Pre-B, non riuscendo quindi a divenire B immaturo e successivamente maturo.

La patologia è causata da alcune mutazioni che colpiscono il gene che codifica per la tirosina chinasi di Bruton (BTK) che partecipa alla trasmissione dei segnali biochimici cruciali per la maturazione delle cellule B; questa chinasi interviene in una via di segnalazione cruciale per la maturazione che ha come risultato l'entrata di diverse molecole nel nucleo (fattori di trascrizione) che stimolano il