Immunopatologia

H

antigeni ambientali comuni.

I fattori che favorirebbero il fenotipo Th1 sono:

- Presenza di fratelli più vecchi

- Tubercolosi, morbillo o infezione da epatite A

- Ambiente rurale

Questi conferirebbero un’immunità protettiva.

Per contro, i fattori che dovrebbero favorire il fenotipo T 2, responsabile delle malattie

H

allergiche sono:

- Uso frequente di antibiotici

- Stile di vita occidentale

- Ambiente cittadino

- Dieta

- Sensibilizzazione agli acari e alle blatte.

Diverse classi di farmaci sono in uso corrente per la cura dell’asma. Tra questi i

corticosteroidi, che bloccano la produzione di citochine infiammatorie, e il sodio

cromoglicato, che sembra agire inibendo il rilascio di mediatori indotto dalle IgE.

In aggiunta alla terapia mirata a contenere le conseguenze dell’ipersensibilità

immediata, vi sono trattamenti volti a ridurre la quantità di IgE presenti nel soggetto.

Nella “desensibilizzazione”, piccole quantità crescenti di antigene vengono

somministrate per via sottocutanea o sublinguale, ottenendo come risultato generale

la diminuzione della concentrazione di IgE specifiche, citochine, istamina e linfociti T e

l’aumento di IgG. L’unica controindicazione è l’eventualità di anafilassi sistema o

locale: si tratta, per lo più, di reazioni lievi, letali solo in 1 caso su 5 milioni.

Nel 70-80% dei pazienti con asma è presente rinite allergica, o più comunemente

febbre da fieno . Essa si manifesta con crisi occasionali di starnuti, ed è caratterizzata

da un edema locale che comporta l’ostruzione delle vie nasali e una secrezione nasale

di muco ricca di eosinofili; c’è anche un’irritazione diffusa del naso e dell’occhio

dovuta al rilascio di istamina. Questa condizione è causata dagli allergeni che si

diffondono attraverso la membrana mucosa che riveste le cavità nasali e che attivano

i mastociti mucosali sottostanti l’epitelio.

La stessa esposizione all’allergene che provoca la rinite può interessare anche la

congiuntiva dell’occhio, dove la reazione allergica è detta congiuntivite allergica;

essa si manifesta con prurito oculare, lacrimazione e infiammazione.

Gli allergeni che attivano i mastociti della cute con conseguente liberazione di

istamina causano una tumefazione (pomfo rilevato) pruriginosa localizzata o diffusa

detta orticaria. L’orticaria è caratterizzata da papule rilevate, pallide, a margini netti,

pruriginose e che compaiono e scompaiono nel volgere di alcune ore. Le lesioni

rispecchiano un edema della porzione superficiale del derma. L’orticaria può essere

classificata dal punto di vista patogenetico in:

IgE dipendente

 Fisica

 Complemento-mediata

 Non immunologica

 Idiopatica.



Il dermatografismo è una reazione cutanea lineare con un colore viola intenso causata

da un minimo sfregamento della cute. Si osserva in circa il 4% della popolazione e

rispecchia un’esagerata risposta immunitaria IgE-dipendente. E’ possibile scrivere

sulla pelle di questi pazienti creando una reazione cutanea sotto forma di parole

leggibili.

L’attivazione dei mastociti del tessuto sottocutaneo profondo porta a una tumefazione

simile ma più diffusa con aspetto normale della cute, detta angioedema.

Molto spesso le due patologie si presentano insieme all’osservazione; in questo caso si

parla di sindrome orticaria-angioedema (SOA). Distinguiamo:

SOA apparentemente primitive, che possono essere indotte da: farmaci, alimenti,

 additivi alimentari, veleni e secreti di animali, sostanze da contatto; orticaria fisica

(da esercizio fisico, da freddo, da radiazioni luminose); orticaria psicogena; orticaria

idiopatica.

SOA secondarie, ossia forme secondarie ad altre affezioni, quali: infestazioni;

 infezioni virali, batteriche, micotiche; malattie autoimmuni; malattie neoplastiche;

malattia da siero (Crioglobulinemia).

SOA ereditarie, che includono forme congenite. Queste comprendono: angioedema

 ereditario, angioedema vibratorio familiare, orticaria familiare da agenti fisici.

reazioni di ipersensibilità di Tipo II

Le sono mediate da anticorpi di vario isotipo

(IgG o IgM) diretti contro cellule o antigeni tissutali possono danneggiare tali elementi

o alterarne la funzione.

I meccanismi patogenetici dell’ipersensibilità di tipo II sono: citolisi, citotossicità,

neutralizzazione.

 Gli anticorpi di classe IgM o IgG possono attivare il sistema del complemento

generando dei prodotti intermedi che sono depositati sulla superficie delle cellule e

riconosciute dai fagociti che esprimono recettori per queste proteine. Le cellule

opsonizzate da anticorpi IgG sono riconosciute dai recettori per i frammenti Fc dei

fagociti, che sono specifici per la porzione Fc di alcune sottoclassi di IgG. Tutto

questo porta alla fagocitosi delle cellule opsonizzate e alla loro distruzione. A

questo effetto si aggiunga la formazione del MAC (complesso di attacco alla

membrana), che mediante la formazione di un foro sulla membrana cellulare,

determina la lisi osmotica delle cellule.

Un altro processo di distruzione delle cellule è la citotossicità cellulare anticorpo-

dipendente (ADCC). Monociti, macrofagi, eosinofili e cellule NK si legano al

bersaglio grazie ai recettori per il frammento Fc delle IgG. Questo comporta il

rilascio di granuli citoplasmatici contenenti perforina e granzimi. Nello specifico, la

perforina si inserisce sulla membrana della cellula target, inducendo

polimerizzazione e formazione di pori; i granzimi penetrano all’interno del

citoplasma della cellula target ed attivano una serie di eventi che portano

all’apoptosi.

Spesso le cellule ematiche sono bersaglio della citolisi. La trasfusione di sangue

incompatibile nel contesto del sistema ABO provoca una reazione citolitica

complemento mediata. Per esempio, un soggetto di gruppo sanguigno 0 ha in

circolo IgM anti –A e anti-B (isoemoagglutinine); se trasfuso con emazie di gruppo

A, sui globuli bianchi del sangue trasfuso si fissano le isoagglutinine presenti nel

plasma del ricevente determinando il fenomeno dell’opsonizzazione al quale fa

seguito, per attivazione del complemento, un’intensa emolisi intravascolare.

Nell’”eritoblastosi fetale”, nota anche come “malattia emolitica del neonato” esiste

una differenza antigenica tra la madre ed il feto, e gli anticorpi IgG della madre

attraversano la placenta provocando la distruzione dei globuli rossi del feto. Difatti,

- +

nel caso in cui la madre sia Rh (priva, cioè, dell’antigene D) e il feto sia Rh :

durante la seconda o successiva esposizione, le IgG anti-Rh della madre

raggiungono il feto attraverso la placenta e legano i globuli rossi, provocando la lisi

delle emazie (opsonizzazione e fagocitosi da parte del sistema reticolo-

endotelliale). Il feto sviluppa un’anemia emolitica con ittero. Per prevenire la

reazione d’incompatibilità si somministrano alla madre, entro le prime 72 ore dopo

il primo parto (quando vi è, cioè la possibilità di contatto tra sangue materno e

sangue fetale) anticorpi anti-Rh che, reagendo con i globuli rossi fetali passati nel

circolo materno, li distruggono.

In alcune reazioni, i farmaci possono fungere da apteni e legarsi alla membrana o

alla matrice delle cellule. Ne sono un esempio:

- Il cloromfenicolo (antibiotico) che può legarsi ai leucociti

- La fenacetina (analgesico) e la cloropromazina (sedativo) che possono legarsi ai

globuli rossi

Quando gli anticorpi si depositano nei tessuti extracellulari, la lesione è provocata

 dall'infiammazione. L'attivazione del complemento può generare fattori

chemotattici (principalmente il C5a) responsabili del reclutamento di neutrofili e

monociti, e anafilotossine (C3a e C5a) che aumentano la permeabilità dei vasi. I

leucociti attivati attraverso i loro recettori per il C3b e l’Fc producono e rilasciano

mediatori proinfiammatori: prostaglandine, peptidi vasodilatatori e fattori

chemotattici. L’attivazione leucocitaria induce anche la produzione di sostanze

tossiche, come enzimi lisosomiali e radicali liberi dell’ossigeno.

La flogosi anticorpo-mediata è il meccanismo responsabile delle lesioni tissutali che

si osservano in alcune forme di glomerulonefrite, nel rigetto vascolare nel trapianto

di organi ed in altre malattie (sindrome di Goodpasture per esempio).

L’anticorpo che riconosce i recettori per ormoni o neurotrasmettitori può legare il

 recettore e attivare la trasduzione del segnale anche in assenza del ligando, o

inibire il legame del recettore al suo ligando fisiologico.

Ne sono un esempio: la miastenia grave, il morbo di Graves, il pemfigo volgare.

Malattia Antigene bersaglio Meccanismo della Manifestazioni

malattia clinicopatologiche

Anemia emolitica Proteine della Opsonizzazione e Emolisi, anemia

autoimmune membrana degli fagocitosi degli eritrociti

eritrociti

Porpora trombocitopenia Proteine di membrana Opsonizzazione e Emorragie

autoimmune delle piastrine fagocitosi delle piastrine

Febbre reumatica acuta Antigene della parete Infiammazione e Miocardite; artrite

cellulare dello attivazione dei

streptococco; gli macrofagi

anticorpi cross-

reagiscono con le

proteine del miocardio

Sindrome di Proteina diversa dal Infiammazione mediata Nefrite; emorragia

Goodpasture collagene della dal complemento e dal polmonare

membrana basale dei recettore dell’Fc

glomeruli renali e degli

alveoli polmonari

Pemfigo volgare Proteine della giunzione Attivazione delle Vescicole cutanee (bolle)

intercellulare delle proteasi mediata da

cellule epidermiche anticorpi; distruzione

delle adesioni

intercellulari

Anemia perniciosa Fattore intrinseco Neutralizzazione del Eritropoiesi anomala;

prodotto dalle cellule fattore intrinseco; anemia

parietali gastriche diminuito assorbimento

della vitamina B 12

Diabete insulino- Recettore per l’insulina Gli anticorpi inibiscono il Iperglicemia; cheto

resistente legame dell’insulina acidosi

Miastenia gravis Recettore Gli anticorpi inibiscono il Debolezza muscolare;

dell’acetilcolina recettore paralisi

dell’acetilcolina o la sua

espressione

Morbo di Graves Recettore del TSH Stimolazione dei Ipertiroidismo

recettori del TSH

mediata da anticorpi

reazioni di ipersensensibilità di tipo III reazioni mediate da

Le o

immunocomplessi sono caratterizzate dalla formazione di immunocoplessi sia in

circolo che a livello delle membrane vasali. Gli immunocomplessi sono costituiti da

antigene, anticorpo IgG o IgM e complemento.

La reazione tossica inizia quando l'antigene si combina con l'anticorpo in circolo e

questi sono depositati, tipicamen