Immunopatologia

Ipersensibilità

Si parla di quando la risposta immunitaria è aberrante o comunque eccessiva all’antigene. Si può avere:

• Una risposta agli antigeni estranei sregolata o incontrollata;
• Una risposta rivolta ad antigeni autologhi a seguito della perdita della tolleranza.

Le risposte immunitarie capaci di indurre danni tessutali sono state definite risposte immunitarie da ipersensibilità. Questo tipo di risposta immune si riscontra in numerose malattie autoimmuni, in alcune infezioni e nelle malattie allergiche. In base al tipo di risposta immunitaria e al meccanismo effettore del danno a livello di cellule e tessuti, le reazioni di ipersensibilità sono state classificate da Gell-Coombs in:

Tipi di reazioni di ipersensibilità

• Tipo I o reazioni da ipersensibilità immediata (reazioni allergiche): è una reazione patologica provocata dalla liberazione di certi mediatori da parte dei mastociti, il più delle volte mediata da IgE legate ai mastociti presenti nei vari tessuti. È rivolta contro antigeni ambientali.
• Tipo II o reazioni mediate da anticorpi di tipo citotossico: anticorpi di vario isotipo (IgG o IgM) diretti contro cellule o antigeni tissutali possono danneggiare tali elementi o alterarne la funzione.
• Tipo III o malattie da immunocomplessi: quando gli antigeni sono solubili e si possono formare immunocomplessi con gli anticorpi diretti contro di essi.
• Tipo IV o malattie mediate da linfociti T (reazioni di ipersensibilità ritardata): solitamente diretta contro antigeni.

Ipersensibilità di tipo I: anafilattiche o allergiche

Le reazioni di ipersensibilità di tipo I, dette anche anafilattiche o allergiche, sono indotte dalla penetrazione di antigeni innocui (definiti “allergeni”). Si tratta di una reazione tissutale che in un ospite sensibilizzato si sviluppa rapidamente (pochi minuti), in seguito all’interazione dell’allergene con anticorpi IgE legati sulla membrana dei mastociti.

Quando un mastocita legato alle IgE incontra l’allergene, si scatena una serie di reazioni, che causano il rilascio di potenti mediatori responsabili delle manifestazioni cliniche dell’ipersensibilità immediata. Nella prima fase di questa sequenza, in risposta alla stimolazione antigenica e ad altri stimoli, come le citochine prodotte localmente, i linfociti T helper si differenziano in senso T₂, che producono citochine come: IL-4, IL-5 e IL-13.

L’IL-4 agisce sui linfociti B inducendo il cambiamento di classe delle immunoglobuline e la produzione di IgE e promuove la migrazione di altri linfociti T₂. Le IgE si legano mediante il frammento Fc ai recettori specifici presenti sulle membrane cellulari dei mastociti e dei basofili. In seguito alla seconda esposizione si ha l’interazione (mediante legami crociati) tra le IgE, fissate sulla superficie delle cellule, e l’allergene. L’aggregazione dei recettori Fcε attiva la trasduzione del segnale da parte della loro porzione citoplasmatica, inducendo la degranulazione dei mastociti.

Risposte dei mastociti

L’attivazione dei mastociti innesca tre tipi di risposte:

• La secrezione del contenuto dei granuli mediante esocitosi;
• La sintesi e la secrezione di mediatori lipidici;
• La sintesi e la secrezione di citochine.

I mediatori preformati contenuti nei granuli mastocitari sono i primi ad essere rilasciati e sono suddivisi in tre categorie:

• Amine vasoattive, ed in particolare l’istamina, che causa: spasmo del muscolo liscio, aumento della permeabilità vascolare e ipersecrezione mucosa dalle ghiandole nasali, bronchiali e gastriche.
• Enzimi contenuti nella matrice dei granuli e comprendono le proteasi neutre e numerose idrolasi acide. Gli enzimi causano lesioni tissutali e generano chinine e frazioni attivate del complemento agendo sui loro precursori proteici.
• Proteoglicani, come l’eparina, che contribuiscono ad ammassare ed immagazzinare gli altri mediatori nei granuli.

I mediatori lipidici comprendono:

• Leucotrieni, in particolare C₄ e D₄, sono i più potenti agenti spasmogenici e vasoattivi conosciuti. In pratica, sono diverse migliaia di volte più attivi dell’istamina nell’aumentare la permeabilità vasale e la contrazione della muscolatura liscia bronchiale. Il leucotriene B₄ è fortemente chemotattico per neutrofili, eosinofili e monociti.
• Prostaglandina D₂ provoca intenso broncospasmo e aumento della secrezione mucosa.
• Fattore di attivazione delle piastrine (PAF), prodotto da alcune popolazioni mastocitarie, causa aggregazione piastrinica, rilascio di istamina, broncospasmo, aumento della permeabilità dei vasi e vasodilatazione. È inoltre chemotattico per neutrofili ed eosinofili e, a concentrazioni elevate, attiva le cellule infiammatorie, inducendone la degranulazione. Non è un prodotto del metabolismo dell’acido arachidonico.

Le citochine, prodotte dai mastociti, regolano le diverse fasi della reazione di ipersensibilità immediata. In particolare, TNF, IL-1 e chemochine contribuiscono al reclutamento dei leucociti, mentre l’IL-4 amplifica la risposta T₂. Le cellule infiammatorie reclutate dal TNF e dalle chemochine mastocitarie producono, a loro volta, altre citochine e mediatori che provocano il rilascio di istamina stimolando ulteriormente la degranulazione mastocitaria.

L’effetto combinato dei mediatori chimici rilasciati dai mastociti è di attrarre i leucociti circolanti verso il sito di attivazione dei mastociti, dove tali cellule amplificano la reazione avviata dall’antigene e dalle IgE sulla superficie dei mastociti stessi. Questi leucociti effettori comprendono eosinofili, basofili, neutrofili e linfociti T₂.

Gli eosinofili hanno un ruolo particolarmente importante. Migrano nei tessuti attratti dalle chemochine prodotte dalle cellule epiteliali, dai linfociti T₂ e dai mastociti. La sopravvivenza tissutale degli eosinofili è favorita da IL-3, IL-5 e GM-CSF. Gli eosinofili rilasciano enzimi proteolitici e due proteine caratteristiche, la proteina basica principale (MBP) e la proteina cationica eosinofila (ECP), che sono tossiche per le cellule epiteliali. Gli eosinofili attivati e altri leucociti producono anche leucotriene C₄ e PAF e attivano direttamente i mastociti inducendo il rilascio di mediatori. Le cellule reclutate, quindi, amplificano e sostengono la flogosi in assenza di ulteriore esposizione all’antigene scatenante.

Atopia

Il termine atopia indica la tendenza di un soggetto a produrre anticorpi IgE in risposta a diversi antigeni ambientali, e a sviluppare forti risposte di ipersensibilità immediata (allergia). Gli individui che soffrono di allergie verso antigeni ambientali quali polveri o pollini sono detti atopici.

Nello sviluppo dell’atopia molteplici geni di suscettibilità interagiscono con fattori ambientali dando origine alla reazione patologica. I fattori genetici che influenzano includono: presenza di specifici polimorfismi HLA di classe II, polimorfismi della catena α del recettore per l’IL-4, del CD14 e a livello di altri loci (per es. il locus sul cromosoma 20q dove è localizzato il gene ADAM-33 che regola la proliferazione della muscolatura liscia bronchiale e dei fibroblasti e, quindi, controlla il rimodellamento delle vie aeree). Tra i fattori ambientali si annoverano: la sensibilizzazione all’allergene, avere pochi fratelli, l’eccessiva igiene, l’aver ricevuto antibiotici nei primi due anni di vita e i vaccini e la prevenzione delle malattie.

Reazioni allergiche IgE-mediate

I soggetti normali non rispondono agli allergeni o rispondono con la sintesi preferenziale di IgM e IgG e con scarsissima produzione di IgE. In essi, quindi, la risposta immune è prevalentemente polarizzata in senso T₁, con produzione di citochine, quali IL-12 e interferoni, che da un lato favoriscono lo sviluppo delle cellule T₁ e dall’altro bloccano quello delle cellule di tipo T₂ che facilitano la sintesi di IgE. La conseguenza di ciò è che in essi è di scarsa rilevanza la risposta agli allergeni con produzione di IgE.

A differenza di questi ultimi, i soggetti allergici sono geneticamente predisposti a sintetizzare un eccesso di IgE specifiche quando vengono a contatto con un allergene. Gli anticorpi IgE causano reazioni allergiche per via della loro elevata affinità con i rispettivi recettori per Fc (FcεRI) e della distribuzione cellulare di questi recettori. Il recettore ad alta affinità per le IgE è espresso costitutivamente dai mastociti e dai basofili, nonché dagli eosinofili dopo la loro attivazione da parte delle citochine. Ogni recettore Fcε è composto da una catena α che media il legame con l’IgE e da una catena β e due catene γ che mediano la segnalazione. La catena β e le due catene γ, omologhe alla catena ζ del TCR, contengono un singolo dominio ITAM a testa. La fosforilazione di una tirosina sui domini ITAM delle tre catene del recettore inizia la segnalazione richiesta per l’attivazione dei mastociti.

Le reazioni allergiche IgE-mediate variano in base al sito di attivazione dei mastociti. A livello del tratto gastrointestinale, l’attivazione dei mastociti causa aumentata secrezione di fluido e aumento della peristalsi con conseguente espulsione del contenuto del tratto gastrointestinale attraverso vomito e diarrea. Nelle vie aeree, il rilascio dei granuli mastocitari causa riduzione del diametro dei vasi e aumentata secrezione di muco, provocando catarro e tosse. L’attivazione dei mastociti nei vasi sanguigni induce aumento del flusso ematico e della permeabilità con conseguente edema, infiammazione, aumento del flusso linfatico e trasporto dell’antigene ai linfociti.

Manifestazioni della patologia allergica

Gli individui atopici possono presentare una o più delle manifestazioni della patologia allergica. Le forme più frequenti di allergopatia sono la rinite allergica (febbre da fieno), l’asma bronchiale, la dermatite atopica (eczema) e le allergie alimentari. Le caratteristiche cliniche e patologiche dipendono dal sito anatomico di reazione: antigeni inalati causano rinite o asma, antigeni ingeriti causano vomito o diarrea, antigeni iniettati causano effetti sistemici.

Per valutare la sensibilità di un paziente verso un allergene, si esegue il “Prick test” (test della puntura): viene posta sulla cute del paziente una goccia di un estratto allergenico diluito; la cute viene poi punteggiata o forata passando attraverso l’estratto. Se vi è reazione compare un pomfo di diametro superiore ai 3 mm con o senza alone di arrossamento. Altri test cutanei impiegano cerotti di reazione. È possibile eseguire test radioimmunologici che dosano le IgE; essi sono:

• RIST che determina le IgE sieriche totali;
• RAST che dosa le IgE specifiche per un determinato allergene.

Infine, l’esame emocromocitometrico permette di evidenziare un aumento degli eosinofili.

Asma bronchiale

L’asma bronchiale è una malattia infiammatoria cronica delle vie aeree caratterizzata da:

• Episodi ricorrenti di dispnea, respiro sibilante, tosse e senso di costrizione toracica;
• Ostruzione bronchiale;
• Iperattività bronchiale;
• Infiltrazioni di cellule infiammatorie, rilascio di mediatori, e rimodellamento strutturale delle vie aeree.

Le principali caratteristiche anatomo-patologiche dell’asma bronchiale sono:

• Desquamazione dell’epitelio;
• Ispessimento della membrana basale reticolare;
• Edema delle mucose e delle sottomucose con infiltrazione di leucociti;
• Ipertrofia e iperplasia della muscolatura liscia;
• Iperplasia delle ghiandole mucose e delle cellule mucipari caliciformi;
• Vasodilatazione e neoangiogenesi;
• Tappi di muco endobronchiali.

Fattori predisponenti

I fattori che predispongono allo sviluppo della patologia sono essenzialmente di due tipi:

• Fattori individuali: predispongono o proteggono l’individuo dalla comparsa dell’asma. Questi includono: predisposizione genetica, atopia, iperattività bronchiale, sesso e razza.
• Fattori ambientali: negli individui predisposti influenzano la comparsa dell’asma, causano le riacutizzazioni e/o la persistenza dei sintomi. Appartengono a questa classe: allergeni (acari e animali a pelo; piante erbacee - graminacee, urticacee, composite- ed arboree oleacee e betulacee), agenti professionali, fumo di sigaretta, inquinamento atmosferico, fattori socio-economici, dieta, farmaci e obesità.

Ruolo dei linfociti T helper di tipo 2

Nella patogenesi dell’asma, i linfociti T helper di tipo 2 svolgono un ruolo cruciale. Le cellule dendritiche catturano gli allergeni e dopo averli processati li presentano nei linfonodi ai linfociti T CD4⁺ naive, i quali vengono attivati e indotti a differenziarsi in Th₂. Le citochine prodotte dai linfociti T₂ sono responsabili della maggior parte delle caratteristiche dell’asma; in particolare:

• L’IL-4 promuovere lo switch isotipico verso le IgE;
• L’IL-5 attiva gli eosinofili;
• L’IL-13 stimola la produzione di muco e la produzione di IgE da parte di linfociti B.

Le IgE rivestono le mastcellule della sottomucosa, le quali, durante l’esposizione all’allergene, rilasciano il contenuto dei granuli. Questo induce due ondate di reazioni: una fase precoce (immediata) e una fase tardiva. Parlando di un antigene inalato, la reazione precoce è dominata dalla broncocostrizione, dall’aumentata produzione di muco e dalla vasodilatazione di grado variabile. La reazione tardiva consiste nell’infiammazione con conseguente attivazione di eosinofili, neutrofili e linfociti T. Inoltre, le cellule epiteliali vengono indotte a produrre chemochine che promuovono il reclutamento di ulteriori linfociti T₂ ed eosinofili, nonché di altri leucociti, amplificando così la reazione infiammatoria.

L’attivazione delle cellule endoteliali e la seguente migrazione e attivazione degli eosinofili dipendono dall’espressione e dal rilascio di citochine: IL-1, TNF-α, IL-4, IL-5 e altre interleuchine. Attacchi ripetuti d’infiammazione portano a modificazioni della parete bronchiale; queste includono l’ipertrofia della muscolatura liscia bronchiale e delle ghiandole mucose, l’ipervascolarizzazione e la deposizione di collagene subepiteliale.

Ipotesi dell'igiene

Un aspetto da sottolineare è l’aumento dell’incidenza dell’ipersensibilità immediata nei paesi sviluppati, apparentemente correlato alla ridotta esposizione alle infezioni nei primi anni di vita. Queste osservazioni hanno portato alla cosiddetta “ipotesi dell’igiene”, secondo la quale una ridotta esposizione ai germi resetterebbe il sistema immunitario e le risposte T₂ si scatenerebbero con maggiore facilità contro gli antigeni ambientali comuni.

I fattori che favorirebbero il fenotipo Th₁ sono:

• Presenza di fratelli più vecchi;
• Tubercolosi, morbillo o infezione da epatite A;
• Ambiente rurale.

Questi conferirebbero un’immunità protettiva. Per contro, i fattori che dovrebbero favorire il fenotipo T₂, responsabile delle malattie allergiche sono:

• Uso frequente di antibiotici;
• Stile di vita occidentale;
• Ambiente cittadino;
• Dieta;
• Sensibilizzazione agli acari e alle blatte.

Trattamenti per l'asma

Diverse classi di farmaci sono in uso corrente per la cura dell’asma. Tra questi i corticosteroidi, che bloccano la produzione di citochine infiammatorie, e il sodio cromoglicato, che sembra agire inibendo il rilascio di mediatori indotto dalle IgE.

In aggiunta alla terapia mirata a contenere le conseguenze dell’ipersensibilità immediata, vi sono trattamenti volti a ridurre la quantità di IgE presenti nel soggetto. Nella “desensibilizzazione”, piccole quantità crescenti di antigene vengono somministrate per via sottocutanea o sublinguale, ottenendo come risultato generale la diminuzione della concentrazione di IgE specifiche, citochine, istamina e linfociti T e l’aumento di IgG. L’unica controindicazione è l’eventualità di anafilassi sistema o locale: si tratta, per lo più, di reazioni lievi, letali solo in 1 caso su 5 milioni.

Rinite allergica

Nel 70-80% dei pazienti con asma è presente rinite allergica, o più comunemente febbre da fieno. Essa si manifesta con crisi occasionali di starnuti, ed è caratterizzata da un edema locale che comporta l’ostruzione delle vie nasali e una secrezione nasale di muco ricca di eosinofili; c’è anche un’irritazione diffusa del naso e dell’occhio dovuta al rilascio di istamina. Questa condizione è causata dagli allergeni che si diffondono attraverso la membrana mucosa che riveste le cavità nasali e che attivano i mastociti mucosali sottostanti l’epitelio.

La stessa esposizione all’allergene che provoca la rinite può interessare anche la congiuntiva dell’occhio, dove la reazione allergica è detta congiuntivite allergica; essa si manifesta con prurito oculare, lacrimazione e infiammazione.

Gli allergeni che attivano i mastociti della cute con conseguente liberazione di istamina causano una tumefazione (pomfo rilevato) pruriginosa localizzata o diffusa detta orticaria. L’orticaria è caratterizzata da papule rilevate, pallide, a margini netti, pruriginose e che compaiono e scompaiono nel volgere di alcune ore. Le lesioni rispecchiano un edema della porzione superficiale del derma.