Esame Immunologia e immunopatologia

IMMUNOPATOLOGIA

Si traMano patologie di origine immunitaria. La funzione principale del nostro sistema immunitario è quella

di proteggerci dalle infezioni, dall’aMacco di microrganismi e sostanze estranee. Molto spesso la sua

funzione non è soltanto quella di proteggerci ma diventa una causa di danno a livello dei tessu? e di

patologia. Le mala=e che sono legate al nostro sistema immunitario le definiamo mala=e a patogenesi

immunitaria, ipersensibilità. Queste mala=e sono legate ad un’inappropriata risposta immunitaria.

Ipersensibilità: il termine sensibilità è essere riferito al faMo che quando l’individuo incontra in una risposta

secondaria l’an?gene, scatena un’azione quan?ta?vamente e qualita?vamente inadeguata, l’individuo è

stato sensibilizzato. Sono reazioni esagerate o inappropriate, non fisiologiche che provocano sia danni a

livello dell’organismo, sia una mala=a per questo le definiamo ipersensibilità.

Le classificheremo in diverse soMoclassi di mala=e, ma sono tuMe patologie che si sviluppano quando c’è

una risposta immunitaria che causa danno e mala=a legata a una sostanza dannosa per l’organismo, NON

DA UN PATOGENO. Queste patologie si sviluppano per diverse ragioni, ad esempio, perché i meccanismi che

controllano le risposte immunitarie potrebbero non essere pienamente efficien? o regola?, possono essere

indirizzate verso an?geni, cellule o tessu? del nostro organismo, self. Se la risposta immunitaria è riferita al

self può causare delle mala=e. Un’altra ragione dello sviluppo di queste patologie è legata al faMo che

alcuni patogeni non vengono elimina? efficacemente o sono persisten? nel nostro organismo, e la risposta

immunitaria persistente verso ques? diventa dannosa ad esempio verso i micobaMeri.

Un danno ?ssutale avviene sempre in seguito alla risposta immunitaria fisiologica.

Un’altra causa può essere l‘indirizzamento della risposta immunitaria verso microrganismi commensali,

come può essere il microbiota intes?nale, ques? sono microrganismi innocui. O possono essere indirizzate

verso microrganismi ambientali innocui, nei farmaci o negli alimen?: allergia.

1) MalaZe autoimmuni: quando le risposte immunitarie sono indirizzate verso il self. C’è un mancato

funzionamento dei meccanismi di tolleranza del self, perciò, i linfoci? B e T si a=vano e innescano

una risposta immunitaria verso gli an?geni-self creando danni ?ssutali.

2) Ipersensibilità di Lpo I o allergia: risposta immunitaria rivolta verso sostanze ambientali innocue.

Nella popolazione l’incontro con ques? an?geni non comporta nessuna risposta immunitaria ma

alcuni individui quando li incontrano inducono queste patologie. Sono sempre proteine o sostanze

chimiche che portano a modificazione delle proteine self.

3) Ipersensibili di II, III e IV Lpo: l’azione verso il patogeno crea danni all’ospite. Quando il patogeno è

molto aggressivo o persistente, il normale effeMo del nostro sistema immunitario può danneggiare i

nostri tessu?. Ad esempio, la formazione del granuloma da infezione del micobaMerio della

tubercolosi. Anche l’accumularsi di immunocomplessi crea danni al tessuto, questo causa

ipersensibilità di III ?po.

Queste mala=e non insorgono al primo contaMo con l’an?gene estraneo, l’individuo viene sensibilizzato e

dal secondo contaMo si possono notare queste patologie. Il meccanismo con cui viene causato il danno è lo

stesso con cui fisiologicamente il sistema immunitario elimina un patogeno non self.

È importante conoscere i meccanismi cellulari e molecolari responsabili di queste patologie noi possiamo

cercare di manipolare le risposte immunitarie al fine di ridurle (contro an?geni self) o potenziarle in caso sia

inefficien? (nel caso di an?geni non-self o tumori).

Andando a ridurre la risposta immunitaria contro il self però vado a ridurre anche quella contro i patogeni,

l’individuo diventa più susce=bile alle infezioni opportunis?che e promuovere lo sviluppo di tumori.

Le mala=e da ipersensibilità si suddividono in 4 ?pi in base al meccanismo che crea danno all’ospite.

1) L’ipersensibilità di ?po I è indirizzata solo agli an?geni estranei ambientali, indoMa da an?corpi IgE e

linfoci? Th2 e dai loro meccanismi effeMori mastoci?, eosinofili e loro mediatori.

2) Ipersensibilità di ?po II sono mediate da an?corpi IgM o IgG, il danno sarà legato alla produzione di

ques? an?corpi e ai meccanismi effeMori con cui ques? an?corpi fisiologicamente eliminano

l’an?gene. Gli an?corpi si legano a an?geni o alla matrice cellulare di cellule e tessu? del nostro

organismo.

3) L’ipersensibilità di ?po III è legata alla formazione di immunocomplessi, il danno sarà sempre legato

all’a=vazione del complemento; a differenza del secondo ?po, gli immunocomplessi si vanno a

legare a diversi tessu? del nostro organismo che non hanno s?molato la produzione di an?corpi. Il

?po di danno è simile.

4) Ipersensibilità di IV ?po o ritardate, mediate da linfoci? T: Th1, Th17 o citotossici. Il danno è legato

all’a=vazione di macrofagi e alla risposta infiammatoria oppure all’uccisione delle cellule bersaglio

da parte del linfocita T Citotossico.

Quelle di primo ?po sono indoMe solo da an?geni estranei ambientali, le altre sia da an?geni estranei sia da

an?geni self. Ad esempio, il virus dell’epa?te B, la mala=a è data dal danneggiamento delle cellule che

vengono uccise dai linfoci? T citotossici, il virus di per sé non creerebbe danno al self, persisterebbe dentro

le nostre cellule senza provocare danni.

Quelle di secondo e terzo ?po vengono chiamate anche intermedie, si risolvono entro le 24 ore; quelle di

quarto ?po vengono deMe anche ritardate perché compaiono tra le 24 ore e si risolvono entro le 48.

È fondamentale avere ben presen? i conce= di tolleranza.

Per tolleranza si intende la mancata risposta immunitaria ad un an?gene precedentemente legato. Quegli

an?geni che quando vengono riconosciu? inducono una risposta immunitari vengono defini? immunogeni.

Quelli che invece non a=vano il linfocita T e la risposta immunitaria inducono tolleranza immunologica,

questo an?gene si chiamerà tollerogeno. Un an?gene può essere entrambi.

La tolleranza, quindi la mancata risposta agli an?geni può essere indoMa sia a livello centrale che periferico.

La tolleranza centrale riguarda i linfoci? naïve a livello degli organi linfoidi primari, midollo e ?mo.

L’obie=vo della tolleranza centrale è quello di bloccare i linfoci? che riconoscono an?geni self. Se a questo

livello c’è un forte riconoscimento di an?geni self o vanno in contro a morte apopto?ca, se sono linfoci? B

possono andare incontro a edi?ng receMoriale oppure se sono T CD4+ si sviluppano i Treg che in periferia

regolano la risposta infiammatoria. Sono importan? ques? meccanismi di tolleranza centrale perché il BCR

e il TCR vengono forma? da un processo di ricombinazione genica casuale, si possono quindi rigenerare dei

cloni di linfoci? che esprimono dei receMori che sono specifici per il self. Abbiamo tre ?pi di meccanismi di

regolazione:

• Apoptosi delle cellule che riconoscono an?geni self. Cioè le cellule vengono sempre eliminate.

• Meccanismo dell’anergia, linfoci? che rimangono nel repertorio ma che non legano an?geni

self

• Meccanismo di soppressione, linfoci? autorea=vi rimangono nel repertorio cellulare ma

vengono tenu? soMo controllo dall’a=vità dei linfoci? Treg.

Abbiamo quindi nel nostro repertorio delle cellule che potrebbero andare a ria=varsi quando riconoscono

an?geni self, questa può essere una causa delle mala=e autoimmuni: mancata delezione dei linfoci?

autorea=vi o un loro mancato controllo.

a livello centrale la tolleranza dei linfoci? T si aMua in due fasi:

• Nella corLcale del ?mo: riguarda i ?moci? doppio posi?vi, se non riconosce il complesso MHC-

pep?de viene indoMo a morte per apoptosi, morte per ignoranza. Non è una cellula u?le perché

non andrà a riconoscere nessun complesso MHC-pep?de. Se esprime invece un TCR che

riconosce il complesso con bassa affinità andrà in contro a selezione posiLva. Se riconosce

invece il complesso con elevata affinità, andrà in contro a selezione negaLva: morte cellulare

per apoptosi. A livello della cor?cale vengono seleziona? posi?vamente o nega?vamente cellule

che vanno a riconoscere an?geni self che a livello del ?mo saranno ubiquitari solubili o cellulari

che vengono presenta? dalle cellule della cor?cale.

• Nella midollare del ?mo: i linfoci? T immaturi ma singolo posi?vi vanno in contro a un processo

di selezione che riguarda an?geni self solubili ubiquitari ma anche par?colari an?geni tessuto

specifici che vengono espressi perché il tessuto epiteliale della midollare del ?mo hanno una

peculiarità esprimono due faMori di trascrizione:

- Fezf2- scoperto recentemente, fa esprimere circa 400 an?geni tessuto specifici diversi da

quelli indo= dall’AIRE e circa 1000 in comune.

- AIRE, espresso dalle cellule epiteliali della midollare fa sinte?zzare an?geni tessuto specifici

come l’insulina.

I linfoci? T che hanno espresso i loro receMori grazie a un processo di ricombinazione soma?ca a livello del

?mo vengono seleziona? ad esempio per i frammen? ?pici dell’insulina, questa selezione può essere

indoMa solo grazie al faMo che c’è questo faMore che presenta l’insulina a livello del ?mo altrimen? si

sarebbero genera? dei linfoci? T, specifici per l’insulina a livello del ?mo, che senza faMore di trascrizione

non vengono elimina? dal repertorio e in circolo sarebbero anda? a indurre la mala=a autoimmune del

diabete di ?po I. ques? due faMori inducono la selezione nega?va delle cellule che hanno questo receMore

se avviene ad alta affinità. Se questo avviene invece a bassa affinità si verranno a sviluppare le Treg.

La selezione midollare non sono coinvolte solo le cellule epiteliali della midollare ma anche le cellule

dendri?che e macrofagi, ques? presentano an?geni tessuto specifici grazie al faMo che una volta espressi

dall’epitelio midollare possono essere rilascia? e caMura? da ques?, per poi essere riconosciu? dai linfoci? T.

Se manca AIRE- gli an?geni tessuto specifici non vengono presenta? dagli MHC e quei linfoci? T che si sono

genera? e hanno dei receMori specifici per an?geni self non vengono elimina? dal repertorio, escono dal

?mo, vanno in periferia, si legano ad an?geni self e ciò comporta la nascita di una mala=a autoimmune.

Un esempio di patologia legata a questo meccanismo di scorreMa tolleranza centrale è la sindrome

poliendocrina autoimmune di Lpo I indoMa da faMori di mutazione AIRE e caraMerizzata da lesioni causate

da an?corpi e linfoci? negli organi endocrini: para?roidi, ghiandole surren