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ATTIVATORI POLICLONALI

In°10000n°1linfocita T linfociti T15ggun pozzetto colonia di cellule identiche

Linee di tumori derivati da linfociti Tleucemie , linfomi, (es. Jurkat)

Ibridomi Tfusione di cellule di tumore derivato da cellule T immaturi e linfociti TTCRtimoma Tibridoma resistente allacellula immortale Aminopterinamilioni di cellule

ANTIGENE MODIFICATO

IBRIDOMA LINFOCITA TfK IAIA fIAKIAspecificità EGG KLHTCR TCRverso fIA KIAbi-IBRIDOMA KIA fIAEGG KLHTCR TCRCELLULE APCATTIVA non attivaKf f KIAIA IA IAKLH EGG EGG KLHLA RESTRIZIONE PER MHCLA SPECIFICITA' DEL TCR PER LA MOLECOLA MHCVERSO LE PARTI POLIMORFICHE DEI DOMINI CHECOMPONGONO LA TASCA PER IL PEPTIDETCR MHCSouthern blot DNA genomico di linfociti Bi geni del TCR sono espressi solo in linfociti Tpossedere i caratteri di clonalità come i geni dell'anticorpol'organizzazione genica, simile all'anticorpo, conferisce l' idiotipialibrerie ottenute per sottrazione con mRNA di linfociti

Blinfocita T linfocita B mRNA mRNA cDNA sottrazione sucDNA Idrossiapatite<λ>inserimento in cromosoma del fagocloni di fagosonda per Souther blotsu genoma digerito con enzimi direstrizione da Linee di cellulelallucemappe di restrizioni Bdel DNA genomico a cloni Tom2diverse per ogni linea ep nf 1 2 3 4 5 6 7 8H Li 1o cloni cellulare sonda 1sondaidentica mappa direstrizione per linee ocloni di linfociti Bo altra cellula somaticacellula diversa da linfocita TEco Eco Eco Eco5' 3'sonda1Eco Eco Eco Ecosonda1Eco Eco Ecoda linfocita T sonda1Il clonaggio delle sequenze di DNA codificante delle catene del TCRha consentito di ricreare cellule (con carattere idiotipico ovveroindividuale) capaci di esprimere in il recettore specifico verso uncomplesso peptide-MHC specificoil TCR il peptidel' MHCcontrae con ciascuno di questi mediante legami non covalenti:tipo idrogeno, idrofobici, Van der Walls, ionici, ecc.il legame specifico èla

La somma dell'energia dei singoli legami deboli contribuisce alla forza complessiva dell'interazione.

Struttura ed organizzazione del TCR:

  • TCR γα Chrom 1440-50KDa 45-60KDa
  • TCR δβ Chrom 7
  • Chrom 14 50-60KDa 50-60KDa
  • oppure
  • CD3γ 25-28KDa
  • Chrom 11 δ 20KDa
  • ε 20KDa
  • ζ 16KDa
  • η 22KDa

Domini:

  • dominio immunoglobulinico V 110aa.
  • 90aa. dominio immunoglobulinico C
  • dominio cerniera H 25aa
  • dominio trans-membrana
  • coda intra-citoplasmatica
  • ponte di Solfuro S-S α β

ITAM (Immunoreceptor Tyrosin-based Activation Motif):

  • SS
  • SS
  • mmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmm
  • -D
  • -D
  • -D
  • +K
  • +R
  • -D
  • x Y
  • x x L
  • (X) Y
  • x x L
  • x6-8 COOH2

(αβ) 2ε γδ 2ζ

Stechiometria:

  • ζ ζ-
  • +
  • α α+
  • γδ-
  • -
  • β β-
  • εε+
  • -

Assemblaggio:

  • αβ ω
  • reticolo endoplasmatico associato ad
  • αβ + εε + γδ ω
  • apparato di Golgi

dissocianoαβ εε γδ + ζζ ο ζηmembrana citoplasmatica1N4 23 C''A G F C'B CED CNA G FB CED C C.Garcia et al. Science 1996 274:2091N CDR3CDR24 23 3CDR1100 2C''A G F C'B CED 1%CN variabilitàA G F CDR4B CED 5025 75 100 125posizione aminoacido nella sequenzaClegame tra TCR e MHC in presenza di antigeninon processati SuperantigeniC.Garcia et al. Science 1996 274:209modello del tritopoA. Bankovich and C. Garcia -IMMUNITY, 2003R.Weil, alt. and A. Israël -IMMUNITY 18, JAN,2003segnali extracellulariligandiMHC-peptide molecole accessorieattivazione del recettoretrasferimento dei segnalicontrollo geneticoespressione genicanuovo stato cellulareBasi della diversità dei recettori per gli antigeniAnticorpo, TCRGeni multipliRicombinazione somaticaConversione genicaMutazione somaticaGeni multipliDiverse catene per comporre l'anticorpo o TCRκ Chr 2 LChr 22λgeni Chr 14 HTCR

αChr 14 δβ γChr 7

Il gene delle regioni variabili è composto da sequenze esoniche numerose

Chr14Locus H n>6 3'5' J nL V 1 n>200= n>20 CD nL V nChr2 Locus L K n>100 n>6= J nL V L V5' C

Chr22Locus λL n>6n>100= J n C nL VL V5' regione Costanteregione Variabile

Il gene delle regioni variabili del TCR è composto da numerosi tratti esonici

Locus Chr7β 3'n=6 n=65' β1L n>75V = βnβ1βn Cβ 2JDβ 2CJDβ 1L Vβ nChr14Locusα − δ n=50 n>70J nαL V5' αL VV Cα3'δβnn=3 CJ δ4LDδ n VL Vδ n n=3 n=3γLocus n=2Chr7 n=3n>8= γ1 γn Cγ 2γn C JJL VVnL V 15' regione Costanteregione Variabile DELEZIONE INVERSIONEDELEZIONE INVERSIONEMODIFICAZIONI DEI GENI DELTCR E DEL BCRDURANTE LO SVILUPPO ED ILDIFFERENZIAMENTO LINFOCITARIOFLESSIBILITA' GIUNZIONALEGeni delle catene

κComplesso Vκ Ch 2L λ Ch 22 λ1 λ2 λ3 λ4 λ5 λ6

Complesso Vµ δ γ3 1 ∗ε2 α1 γ2 γ4 ε1 α2

Complesso VCh 14 H ogni dominio

Complesso V POLYA POLYATMCitoCH1 CH2 CH3 CH4

Splicing solubile IgMCH1CH2CH3CH4AAAAA

Complesso V membrana IgM

Complesso VCH1CH2CH3CH4TMCito AAAAAA

ID mutazione doppia doppiariparazione AID deamina la citidina C a Ui sistemi di riparazione Mis Match Repair/ Double Straind Repair

IPERMUTAZIONESOMATICAoxanolone

Dettagli
Publisher
valeria0186
A.A. 2012-2013
55 pagine
SSD Scienze mediche MED/09 Medicina interna
I contenuti di questa pagina costituiscono rielaborazioni personali del Publisher valeria0186 di informazioni apprese con la frequenza delle lezioni di Immunologia e studio autonomo di eventuali libri di riferimento in preparazione dell'esame finale o della tesi. Non devono intendersi come materiale ufficiale dell'università Università degli studi della Campania "Luigi Vanvitelli" o del prof Abbate Gianfranco.