Immunologia - sviluppo e sopravvivenza dei linfociti

SVILUPPO DEI LINFOCITI NEL MIDOLLO OSSEO E NEL TIMO

Nei mammiferi la maggior parte dello sviluppo dei linfociti avviene negli organi linfoidi centrali, ovvero midollo osseo (e fegato fetale) per i linfociti B, il timo per i T.

I linfociti B vengono continuamente prodotti dal midollo osseo, anche nell'adulto.

I linfociti T non vengono più prodotti dal timo nell'adulto ma da cellule T a lunga sopravvivenza e dalla continua divisione di cellule mature, fuori dagli organi linfoidi centrali.

Nei organi linfoidi centrali, lo sviluppo a stadi richiede dei segnali dai microambienti specializzati in cui si sviluppano i linfociti.

I tessuti linfoidi primari forniscono una rete di cellule stromali non linfoidi, che interagiscono strettamente con i linfociti in maturazione fornendo fattori di crescita solubili o molecole di membrana che legano i recettori dei progenitori linfocitari.

I riarrangiamenti delle catene pesanti e leggere delle Ig e

Le catene α e β del recettore delle cellule T non sempre producono una sequenza di DNA in frame -> riarrangiamento non produttivo. In questo caso il linfocita muore. Solo se avviene un riarrangiamento produttivo, la cellula potrà progredire verso il successivo stadio di sviluppo.

SVILUPPO DEI LINFOCITI NEL MIDOLLO OSSEO E NEL TIMO

I loci vengono riarrangiati solo uno per volta e con una successione determinata. Sia i linfociti B che T si occupano per prima cosa del locus che contiene i segmenti del gene D, che nel caso dei linfociti B è il locus per la catena pesante, per i T si tratta della catena del recettore. Solo se avviene un riarrangiamento produttivo i linfociti interrompono il riarrangiamento di quel locus, e i linfociti B procedono con il locus per la catena leggera ed i T con quello della catena.

SVILUPPO DEI LINFOCITI NEL MIDOLLO OSSEO E NEL TIMO

Il prodotto proteico di ogni locus per il recettore deve essere espresso insieme a quello di un altro.

Dei linfociti B nel midollo osseo sono:

• molecole di adesione: VCAM-1 che ha come contro-recettore VLA-4 sul precursore dei linfociti B
• citochine: una citochina di membrana, SCF (fattore per le cellule staminali) che lega sulle cellule pro-B il suo recettore tirosin-chinasico kit. Interleuchina-7 è un fattore di crescita che induce la differenziazione dei linfociti B fin dallo stadio di progenitore linfoide comune.
• La chemochina CXCL12, o fattore 1 derivato dalle cellule stromali (SDF-1) ha un ruolo importante nello stadio pre-B perché trattiene i precursori dei linfociti B nel midollo.

STADI PRECOCI DELLO SVILUPPO DEI LINFOCITI B

SVILUPPO DEI LINFOCITI B NEL MIDOLLO OSSEO

Durante lo sviluppo primario dei linfociti B, i vari stadi sono definiti dalla sequenza di riarrangiamenti ed espressione dei geni per le catene pesanti e leggere delle Ig. Inoltre possono essere ulteriormente distinti degli stadi intermedi sulla base dell'espressione di altre proteine.

superficie.Cellula pro-B: sono le cellule progenitrici più precoci che si conoscano ed hanno limitata capacità di autorinnovarsi. In queste cellule avviene il riarrangiamento del locus della catena pesante delle Ig: l'unione DJ allo stadio di cellula pro-B precoce, seguita dall'unione di V e DJ nello stadio di cellula pro-B tardiva. La formazione di una catena intatta è il lasciapassare per lo stadio successivo.

SVILUPPO DEI LINFOCITI B NEL MIDOLLO OSSEO

A differenza del riarrangiamento di D con J, che avviene su entrambi i cromosomi, il riarrangiamento di V con DJ avviene prima su di un solo cromosoma. Un riarrangiamento produttivo porta alla produzione di una catena pesante intatta, dopo di che il riarrangiamento di VH ferma e la cellula diventa una cellula pre-B. Le cellule pro-B che non producono una catena sono eliminate, ed almeno il 45% delle cellule pro-B sono perse in questo stadio. Ciò è dovuto al fatto

Che due riarrangiamenti su tre non sono produttivi.

SVILUPPO DEI LINFOCITI B NEL MIDOLLO OSSEO

Cellula pre-B: la catena delle grandi cellule pre-B è espressa all'interno della cellula e, in piccola quantità, sulla superficie cellulare, combinata con un surrogato della catena leggera per formare il recettore della cellula pre-B.

λ5Le due catene proteiche e VpreB formano il surrogato della catena leggera.

L'espressione del recettore della cellula pre-B è il segnale che induce la cellula a interrompere sia il riarrangiamento del locus della catena pesante che la produzione del surrogato della catena leggera, e a duplicarsi diverse volte prima di dar luogo alla piccola cellula pre-B. In questa ha inizio il riarrangiamento del locus della catena leggera.

IL RECETTORE PRE-B SOMIGLIA AL RECETTORE DELLE CELLULE B

SVILUPPO DEI LINFOCITI B NEL MIDOLLO OSSEO

La trasmissione del segnale dal recettore della cellula pre-B ha bisogno della molecola di trasmissione BLNK e

cellula pre-B le cellule si dividono ripetutamente prima che diventino piccole cellule pre-B quiescenti. Quindi una grande cellula pre-B, con un determinato riarrangiamento della catena pesante, dà luogo a una numerosa progenie. Ciascuna delle cellule figlie può compiere un riarrangiamento diverso per il gene della catena leggera. Quindi da una singola cellula pre-B se ne possono generare molte, con diverse specificità antigeniche. Un percorso simile avviene nel timo in modo che, durante lo sviluppo α dei linfociti T, molte e diverse catene siano espresse insieme ad una β determinata catena

RIARRANGIAMENTI DELLA CATENA LEGGERA

RIARRANGIAMENTO DEI SEGMENTI GENICI E SVILUPPO DEI LINFOCITI

Anche il riarrangiamento della catena leggera presenta l'esclusione allelica. Oltre all'esclusione allelica, le catene leggere possono anche presentare l'esclusione isotipica, ovvero l'espressione di un solo tipo di catena leggera da parte di una singola cellula

B.I riarrangiamenti non produttivi nel locus della catena leggera porteranno a un numero molto minore di morti cellulari, rispetto a quanto avviene per la catena pesante. κ λ Questo è dovuto al fatto che ci sono due loci - e - da riarrangiare.

RIARRANGIAMENTO DEI SEGMENTI GENICI E SVILUPPO DEI LINFOCITI

Una volta riarrangiati con successo i geni per la catena leggera, questa viene sintetizzata e si combina con la catena pesante per formare una IgM completa. Questa appare sulla superficie insieme ad Igα e Igβ. Se il nuovo recettore appena formato incontra un antigene che riconosce con alta affinità - vale a dire, se il linfocita B è fortemente reattivo verso il self - lo sviluppo viene interrotto e la cellula non proseguirà nella sua maturazione. Questo è il primo processo di selezione negativa a cui sono sottoposti i linfociti B. Invece, se la IgM non è reattiva verso il self, la cellula continua la sua maturazione.

Non è ancora

SELEZIONE NEGATIVA E POSITIVA DEI LINFOCITI

Lo sviluppo dei linfociti a partire da un precursore fino ad una cellulache esprime un recettore antigenico completo è incentrata sullaverifica dei riarrangiamenti genici e sulla proliferazione delle cellulecon riarrangiamenti produttivi. Allo stesso modo viene controllatol'avvicendarsi dei riarrangiamenti in modo che sia espresso ununico recettore.

A questo punto, il destino del linfocita immaturo verrà determinatodalla specificità del suo recettore.

SELEZIONE NEGATIVA E POSITIVA DEI LINFOCITI B

Quando un linfocita B immaturo arriva ad esprimere una IgM dimembrana, il suo destino viene determinato dalla natura dei segnaliche riceve attraverso il recettore antigenico. Esistono quattro possibili destini per il linfocita B immaturo, a secondadella