Immunologia - sviluppo e sopravvivenza dei linfociti

Sviluppo e sopravvivenza dei linfociti

I linfociti B e T si sviluppano da un progenitore comune attraverso una serie di stadi, e ciascuno di essi è controllato dal corretto assemblaggio dei recettori dell'antigene. Una volta che i linfociti B e T acquisiscono il loro recettore di superficie, quest'ultimo è messo alla prova per le sue proprietà di riconoscimento nei confronti di molecole presenti nell'ambiente circostante.

La specificità e l'affinità del recettore per questi ligandi determineranno il destino del linfocita immaturo:

• La cellula verrà selezionata per sopravvivere e svilupparsi ulteriormente o
• Morirà senza raggiungere la maturità.

Se i recettori dei linfociti interagiscono debolmente con gli antigeni self, o li legano in un modo particolare, ricevono un segnale di sopravvivenza → selezione positiva. I linfociti i cui recettori legano saldamente gli antigeni autologhi ricevono segnali di morte → selezione negativa. I linfociti che reagiscono intensamente con il self vengono rimossi prima che diventino del tutto maturi e possano dar luogo a una reazione autoimmune → tolleranza.

In assenza di segnali da parte del loro recettore, i linfociti vanno incontro a morte e questo accade alla grande maggioranza dei linfociti immaturi che muore prima di fuoriuscire dagli organi linfatici primari o negli organi linfoidi periferici prima di arrivare alla maturità.

Sviluppo dei linfociti nel midollo osseo e nel timo

Nei mammiferi la maggior parte dello sviluppo dei linfociti avviene negli organi linfoidi centrali, ovvero midollo osseo (e fegato fetale) per i linfociti B, il timo per i linfociti T. I linfociti B vengono continuamente prodotti dal midollo osseo, anche nell'adulto. I linfociti T non vengono più prodotti dal timo nell'adulto ma da cellule T a lunga sopravvivenza e dalla continua divisione di cellule mature, fuori degli organi linfoidi centrali.

Sviluppo nei tessuti linfoidi primari

Negli organi linfoidi centrali, lo sviluppo a stadi richiede dei segnali dai microambienti specializzati in cui si sviluppano i linfociti. I tessuti linfoidi primari forniscono una rete di cellule stromali non linfoidi, che interagiscono strettamente con i linfociti in maturazione fornendo fattori di crescita solubili o molecole di membrana che legano i recettori dei progenitori linfocitari.

I riarrangiamenti delle catene pesanti e leggere delle Ig e delle catene α β e del recettore delle cellule T non sempre producono una sequenza di DNA in frame (riarrangiamento non produttivo). In questo caso il linfocita muore. Solo se avviene un riarrangiamento produttivo, la cellula potrà progredire verso il successivo stadio di sviluppo.

Processo di riarrangiamento

I loci vengono riarrangiati solo uno per volta e con una successione determinata. Sia i linfociti B che T si occupano per prima cosa del locus che contiene i segmenti del gene D: nel caso dei linfociti B è il β locus per la catena pesante, per i T si tratta della catena del recettore. Solo se avviene un riarrangiamento produttivo i linfociti interrompono il riarrangiamento di quel locus, e i linfociti B procedono con il locus per la catena leggera ed i T con quello della catena α.

Il prodotto proteico di ogni locus per il recettore deve essere espresso insieme a quello di un altro locus: ad esempio, per costituire il α β recettore dei linfociti T sono necessarie una catena β e una catena α.

Verifica del corretto riarrangiamento

Come fa un linfocita T a verificare il corretto riarrangiamento del locus della catena β se non è ancora disponibile una catena α perché non ancora riarrangiata? Sia i linfociti B che T producono delle catene "surrogate". Questi surrogati si appaiano con la catena pesante o con la catena β per produrre dei "recettori" che possono essere espressi sulla superficie cellulare. La formazione di questi recettori genera dei segnali che inducono la cessazione del riarrangiamento VDJ. Seguono diversi cicli mitotici prima che la cellula proceda con il riarrangiamento VJ nel locus della catena leggera nei B e in quello per la catena α nei T.

Sviluppo dei linfociti dalla cellula staminale ematopoietica

(Ulteriori dettagli sullo sviluppo non sono forniti nel testo originale, ma si presume che coinvolga vari stadi di maturazione a partire dalla cellula staminale ematopoietica.)