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SVILUPPO DEI LINFOCITI B NEL MIDOLLO OSSEO

I fattori prodotti o secreti dalle cellule stromali non linfoidi da cui

dipende lo sviluppo dei linfociti B nel midollo osseo sono:

• molecole di adesione: VCAM-1 che ha come contro-recettore

VLA-4 sul precursore dei linfociti B

• citochine: una citochina di membrana, SCF (fattore per le cellule

staminali) che lega sulle cellule pro-B il suo recettore tirosin-chinasico

kit.

Interleuchina-7 è un fattore di crescita che induce la differenziazione

dei linfociti B fin dallo stadio di progenitore linfoide comune.

La chemochina CXCL12, o fattore 1 derivato dalle cellule stromali

(SDF-1) ha un ruolo importante nello stadio pre-B perché trattiene i

precursori dei linfociti B nel midollo.

STADI PRECOCI DELLO SVILUPPO DEI LINFOCITI B

SVILUPPO DEI LINFOCITI B NEL MIDOLLO OSSEO

Durante lo sviluppo primario dei linfociti B, i vari stadi sono

definiti dalla sequenza di riarrangiamenti ed espressione dei geni per

le catene pesanti e leggere delle Ig.

Inoltre possono essere ulteriormente distinti degli stadi intermedi sulla

base dell’espressione di altre proteine di superficie.

Cellula pro-B: sono le cellule progenitrici più precoci che si conoscano

ed hanno limitata capacità di autorinnovarsi. In queste cellule avviene

il riarrangiamento del locus della catena pesante delle Ig: l’unione

DJ allo stadio di cellula pro-B precoce, seguita dall’unione di V e DJ

nello stadio di cellula pro-B tardiva.

µ

La formazione di una catena intatta è il lasciapassare per lo stadio

successivo.

SVILUPPO DEI LINFOCITI B NEL MIDOLLO OSSEO

A differenza del riarrangiamento di D con J , che avviene su

H

entrambi i cromosomi, il riarrangiamento di V con DJ avviene

H H

prima su di un solo cromosoma.

Un riarrangiamento produttivo porta alla produzione di una catena

µ con DJ si

pesante intatta, dopo di che il riarrangiamento di V

H H

ferma e la cellula diventa una cellula pre-B. µ

Le cellule pro-B che non producono una catena sono eliminate,

ed almeno il 45% delle cellule pro-B sono perse in questo stadio.

Ciò è dovuto al fatto che due riarrangiamenti su tre non sono

produttivi.

SVILUPPO DEI LINFOCITI B NEL MIDOLLO OSSEO

µ

Cellula pre-B: la catena delle grandi cellule pre-B è espressa

all’interno della cellula e, in piccola quantità, sulla superficie cellulare,

combinata con un surrogato della catena leggera per formare il

recettore della cellula pre-B.

λ5

Le due catene proteiche e VpreB formano il surrogato della

catena leggera.

L’espressione del recettore della cellula pre-B è il segnale che induce

la cellula a interrompere sia il riarrangiamento del locus della catena

pesante che la produzione del surrogato della catena leggera, e a

duplicarsi diverse volte prima di dar luogo alla piccola cellula pre-B.

In questa ha inizio il riarrangiamento del locus della catena leggera.

IL RECETTORE PRE-B SOMIGLIA AL RECETTORE

DELLE CELLULE B

SVILUPPO DEI LINFOCITI B NEL MIDOLLO OSSEO

La trasmissione del segnale dal recettore della cellula pre-B

ha bisogno della molecola di trasmissione BLNK e della

tirosin chinasi di Bruton (Btk).

Nell’uomo, le mutazioni nel gene Btk causano una profonda carenza

immunitaria specifica della linea cellulare B, l’agammaglobulinemia

di Bruton legata al cromosoma X (XLA, Bruton’s X-linked

agammaglobulinemia), nella quale non sono prodotte cellule B

mature. RIARRANGIAMENTO DEI SEGMENTI GENICI E

SVILUPPO DEI LINFOCITI

Lo sviluppo di un linfocita è regolato in modo che ogni cellula

matura produca un singolo tipo di ciascuna catena, così che il

recettore che ne deriva sia unico.

La trasmissione del segnale da parte del recettore pre-B rinforza

l’esclusione allelica, ovvero solo uno dei due alleli di un gene

viene espresso in una cellula diploide.

Questo avviene sia per il locus della catena pesante sia per

quello della catena leggera.

Il recettore pre-B induce l’esclusione allelica riducendo l’attività

e i livelli di RAG-1 e RAG-2.

RIARRANGIAMENTO DEI SEGMENTI GENICI E

SVILUPPO DEI LINFOCITI

Allo stadio di cellula pre-B le cellule si dividono ripetutamente prima

che diventino piccole cellule pre-B quiescenti. Quindi una grande

cellula pre-B, con un determinato riarrangiamento della catena pesante,

dà luogo a una numerosa progenie.

Ciascuna delle cellule figlie può compiere un riarrangiamento diverso

per il gene della catena leggera. Quindi da una singola cellula pre-B se

ne possono generare molte, con diverse specificità antigeniche.

Un percorso simile avviene nel timo in modo che, durante lo sviluppo

α

dei linfociti T, molte e diverse catene siano espresse insieme ad una

β.

determinata catena

RIARRANGIAMENTI DELLA CATENA LEGGERA

RIARRANGIAMENTO DEI SEGMENTI GENICI E

SVILUPPO DEI LINFOCITI

Anche il riarrangiamento della catena leggera presenta l’esclusione

allelica.

Oltre all’esclusione allelica, le catene leggere possono anche

presentare l’esclusione isotipica, ovvero l’espressione di un solo tipo

di catena leggera da parte di una singola cellula B.

I riarrangiamenti non produttivi nel locus della catena leggera

porteranno a un numero molto minore di morti cellulari, rispetto a

quanto avviene per la catena pesante. κ λ

Questo è dovuto al fatto che ci sono due loci - e - da riarrangiare.

RIARRANGIAMENTO DEI SEGMENTI GENICI E

SVILUPPO DEI LINFOCITI

Una volta riarrangiati con successo i geni per la catena leggera, questa

viene sintetizzata e si combina con la catena pesante per formare una

IgM completa. Questa appare sulla superficie insieme ad Igα e Igβ.

Se il nuovo recettore appena formato incontra un antigene che riconosce

con alta affinità -vale a dire, se il linfocita B è fortemente reattivo verso

il self- lo sviluppo viene interrotto e la cellula non proseguirà nella sua

a cui

maturazione. Questo è il primo processo di selezione negativa

sono sottoposti i linfociti B. Invece, se la IgM non è reattiva verso il

self, la cellula continua la sua maturazione.

Non è ancora chiaro come, in assenza del legame con un antigene

specifico, la cellula possa percepire di avere espresso un recettore

funzionale, e come faccia a progredire nella maturazione.


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kalamaj

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DESCRIZIONE APPUNTO

Appunti di Immunologia sui seguenti argomenti: lo sviluppo e la sopravvivenza dei linfociti T e B rappresenta l’elemento di basa da cui nasceranno le progenie e i cloni cellulari che si occuperanno di prendersi cura delle difese dell’organismo umano in caso di infezioni o altri danni tissutali. Durante lo sviluppo i linfociti in fase di maturazione sono sottoposti ad una serie di controlli che ne devono garantire la tolleranza al self.


DETTAGLI
Esame: Immunologia
Corso di laurea: Corso di laurea magistrale in medicina e chirurgia (a ciclo unico - 6 anni)
SSD:
Università: Foggia - Unifg
A.A.: 2013-2014

I contenuti di questa pagina costituiscono rielaborazioni personali del Publisher kalamaj di informazioni apprese con la frequenza delle lezioni di Immunologia e studio autonomo di eventuali libri di riferimento in preparazione dell'esame finale o della tesi. Non devono intendersi come materiale ufficiale dell'università Foggia - Unifg o del prof Conese Massimo.

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