Immunologia - sistema MHC

Scoperta del sistema MHC

Nel 1930, Gorer scoprì l'antigene II, responsabile del rigetto dei trapianti nei topi. Nel 1948, Snell scoprì i geni H-2 utilizzando topi inbred. George D. Snell (1903-1996).

Il sistema maggiore di istocompatibilità

Il ruolo delle molecole MHC è quello di legare frammenti peptidici derivati dai patogeni ed esposti sulla superficie delle cellule in modo che vengano riconosciuti dagli appropriati linfociti T. Le conseguenze sono quasi sempre deleterie per le cellule infettate da virus o patogeni, in quanto queste cellule vengono uccise. Esiste quindi una forte pressione selettiva in favore di ogni patogeno mutato in modo da sfuggire alla presentazione da parte delle MHC.

Due caratteristiche delle molecole MHC rendono questa via di fuga difficile per i patogeni:

• Il sistema MHC è poligenico: il locus MHC contiene diversi geni MHC I e II.
• Il sistema MHC è polimorfo: vi sono molteplici varianti dello stesso gene.

Organizzazione del locus MHC

Il locus MHC è localizzato sul cromosoma 6 nell’uomo e contiene circa 200 geni. I geni che codificano per la catena delle molecole MHC I e per le catene α e β delle MHC II sono compresi all’interno di questo complesso. I geni per la β-microglobulina e per la catena costante Ii sono su cromosomi differenti.

Nell’uomo questi geni sono anche chiamati HLA (Human Leukocyte Antigen), essendo stati inizialmente scoperti attraverso differenze antigeniche nei globuli bianchi di individui diversi.

Dettagli del locus MHC

• Vi sono 3 geni della catena MHC I, chiamati HLA-A, -B e -C.
• Vi sono 3 paia di geni per le catene α e β (MHC II), chiamati HLA-DR, -DP e -DQ. Il cluster HLA-DR contiene un gene extra che può accoppiarsi con la catena DRα.
• Quindi tre set di geni possono dare luogo a 4 tipi di molecole MHC II.
• I due geni TAP si trovano nella regione MHC II in stretta associazione con i geni LMP del proteasoma.
• Sempre nella regione II, si trova il gene TAPBP per la tapasina, che si lega sia alle TAP che alle molecole MHC I vuote.

Le cellule stimolate da interferoni mostrano un forte aumento della trascrizione della catena dell’MHC I e del gene β-microglobulina, dei geni del proteasoma, della tapasina e della TAP. Questa induzione aumenta l’abilità delle cellule di processare proteine virali e di presentare i peptidi derivati dalla processazione sulla superficie cellulare. La regolazione coordinata dei geni che codificano per questi componenti viene facilitata dal legame genetico di molti di questi geni all’interno del locus MHC.

I geni per l’HLA-DM, la cui funzione è quella di catalizzare il legame del peptide alle molecole MHC II, sono correlati ai geni MHC II. I geni MHC II classici, insieme ai geni DMα e β e alla catena costante Ii, sono regolati in modo coordinato. La loro trascrizione viene stimolata dall’IFN-γ, prodotto dai linfociti T 1 attivati dalle cellule NK e da cellule CD8 attivate, permettendo ai linfociti di rispondere alle infezioni batteriche.