Immunologia - rigetto dei trapianti

MODI DI PRESENTAZIONE DEGLI ALLOANTIGENI DEL TRAPIANTO

Esistono due modi di presentazione degli alloantigeni del trapianto alle cellule T del ricevente:

• Le APC degli organi trapiantati lasciano il trapianto e migrano nei linfonodi regionali ("leucociti passeggeri"). Una volta attivate, le cellule T effettori migrano nel trapianto attaccandolo direttamente -> alloriconoscimento diretto - presentazione delle proteine allogeniche mediata dalle APC del ricevente attraverso molecole MHC self -> alloriconoscimento indiretto

ALLORICONOSCIMENTO DIRETTO

L'alloriconoscimento diretto sarebbe responsabile del rigetto acuto, specie in presenza di incompatibilità MHC, per cui la percentuale di cellule T del ricevente direttamente alloreattive è alta. Inoltre, un attacco delle cellule T citotossiche contro le cellule del trapianto può essere effettuato solo da parte di quelle cellule T che riconoscono...

Direttamente le molecole MHC del trapianto. L'alloriconoscimento indiretto possono contribuire al rigetto del trapianto mediante l'attivazione dei macrofagi (che causano danni tessutali e fibrosi) e probabilmente sono coinvolti nella risposta anticorpale contro il trapianto.

RIGETTO IPERACUTO DI TRAPIANTO

• E' causato da alloanticorpi preesistenti contro gli antigeni dei gruppi sanguigni, mediante una reazione complemento-dipendente che si attua nel giro di pochi minuti.
• Anticorpi AB0 possono legare tutti i tessuti e non solo gli eritrociti. Questi anticorpi sono preformati.
• Anticorpi contro altri antigeni possono essere prodotti in risposta a un precedente trapianto o a trasfusioni di sangue.

RIGETTO IPERACUTO DI TRAPIANTO

• La maggior parte dei trapianti sono organi vascolarizzati connessi direttamente al circolo del ricevente.
• Gli alloanticorpi possono determinare un rigetto rapido dei trapianti vascolarizzati in quanto reagiscono con gli antigeni.

dell'endotelio vascolare e avviano la cascata del complemento e della coagulazione, bloccando i vasi del trapianto e provocandone la morte immediata.

Per evitare questo problema -> compatibilità crociata tra donatore e ricevente: anticorpi nel ricevente contro globuli bianchi del donatore. RIGETTO IPERACUTO DI TRAPIANTO

Problema simile con gli xenotrapianti, cioè da specie diverse dall'uomo (per es. maiali).

Presenza di anticorpi nell'uomo e nei primati che reagiscono con un antigene di superficie ubiquitario di natura carboidratica (α-Gal) presente negli altri mammiferi.

Reazione di questi anticorpi con gli antigeni endoteliali -> rigetto iperacuto di trapianto di organi di maiale in uomo RIGETTO IPERACUTO DI TRAPIANTO

Poiché le proteine regolatrici del complemento (CD59, DAF e MPC) presentano una stretta specificità di specie, le proteine del maiale non potranno proteggere il trapianto dall'attacco

• Alcuni modelli mostrano che altre cause possono indurre una aterosclerosi accelerata negli organi trapiantati:
• anticorpi IgG alloreattivi
• ischemia-riperfusione: danno acuto ma anche danni tardivi
• tossicità cronica da ciclosporina o infezioni da citomegalovirus

ORGANI TRAPIANTATI IN CLINICA

• Tre motivi hanno permesso di diffondere il trapianto d'organo:
• capacità chirurgica che si è largamente diffusa
• reti di centri che tipizzano per HLA gli organi e li indirizzano al ricevente più adatto
• uso di potenti farmaci immunosoppressori come ciclosporina ed FK-506 (tacrolimus) che inibiscono l'attivazione delle cellule T e hanno aumentato la percentuale di sopravvivenza dei trapianti.

ORGANI TRAPIANTATI IN CLINICA

• Problemi connessi ai trapianti:
• difficoltà di avere donatori, soprattutto per organi vitali come cuore e

• La GVDH è particolarmente aggressiva quando c'è incompatibilità negli antigeni MHC di classe I o II.
• Comunque nella GVDH si può verificare una risposta contro gli antigeni minori di istocompatibilità, anche in presenza di un midollo osseo HLA-compatibile -> terapia immunosoppressiva anche in trapianto di midollo osseo

MALATTIA DEL TRAPIANTO CONTRO L'OSPITE

• La presenza di cellule T alloreattive può essere dimostrata sperimentalmente attraverso una reazione linfocitaria mista (MLR = mixed lymphocyte reaction): i linfociti del donatore sono coltivati con linfociti irradiati del potenziale ricevente. Se i linfociti del donatore contengono cellule T alloreattive si avrà come risposta una divisione cellulare.
• Viene usata talvolta per selezionare i donatori di midollo osseo, quando è essenziale che la risposta alloreattiva sia la più bassa possibile

• Anche se la GVDH è dannosa per il ricevente, potrebbe dare anche importanti benefici.
• La gran parte degli effetti benefici del trapianto di midollo osseo è da attribuire all'effetto trapianto verso leucemia, in cui il midollo allogenico riconosce antigeni minori di istocompatibilità o antigeni tumore-specifici espressi dalle cellule leucemiche, per cui le cellule del donatore uccidono le cellule leucemiche.

• Uno dei modi di impedire lo sviluppo della GVDH è quello di depletare il midollo osseo del donatore delle cellule T in vitro.
• Un altro modo è quello di trasdurre le cellule del midollo osseo ex-vivo con un gene che ne induce il suicidio quando viene iniettato un farmaco come il ganciclovir - herpes simplex virus-timidine kinase (HSV-TK) "suicide gene therapy".
• L'effetto della deplezione di cellule T e della soppressione della GVDH potrebbe

avere come effetto collaterale la ricaduta leucemica.

MALATTIA DEL TRAPIANTO CONTRO L'OSPITE

• Un'altra complicazione della deplezione di cellule T del donatore è l'immunodeficienza -> infezioni opportunistiche e morte
• Le cellule T del donatore rappresentano infatti una sorgente importante di cellule T in quanto le cellule T del ricevente sono state distrutte dalla chemioterapia e dalla radioterapia.
• Un modo per ovviare a questo senza eliminare le cellule T del donatore potrebbe consistere nell'eliminare le cellule APC del ricevente. In questo caso le cellule T del donatore non sono attivate durante l'infiammazione iniziale che accompagna il trapianto e quindi non promuovono la GVDH.

MALATTIA DEL TRAPIANTO CONTRO L'OSPITE

• Da questi esperimenti si evince che la presentazione crociata degli antigeni minori di istocompatibilità del ricevente sulle cellule dendritiche del donatore non è sufficiente a stimolare la GVDH

E' necessario che gli antigeni siano endogeni e presentati dalle APC del ricevente per stimolare le cellule T del donatore.

Si stanno mettendo a punto delle tecniche per eliminare nel ricevente le APC.

RUOLO DELLE CELLULE T REGOLATORIE NELLE RISPOSTE IMMUNITARIE ALLOREATTIVE

Nel trapianto di cellule staminali ematopoietiche allogeniche nel CD4 CD25 nel ricevente otopo, la deplezione di cellule Treg delle cellule T CD4 CD25 nel midollo osseo del donatore reg prima del trapianto-> accelerazione della GVHD e conseguente morte

Se al trapianto vengono aggiunte cellule T CD4 CD25 reg-> ritardo o prevenzione della morte da GVHD

Possibile terapia per la GVHD mediante arricchimento o generazione di cellule T nei trapianti di midollo osseo? reg

IL FETO COME ALLOTRAPIANTO

Il feto è un allotrapianto che è continuamente tollerato.

Il feto possiede gli antigeni MHC e gli antigeni minori di isto-compatibilità del padre, che sono diversi da quelli del ricevente.

della madre.

• Il rigetto, dunque, del feto è raro e quindi anche difficile da studiare.
• Anche se la madre ha più figli dello stesso padre, non si osservano segni di rigetto immunitario.

IL FETO COME ALLOTRAPIANTO

• Varie ipotesi per spiegare la tolleranza del feto:
• la placenta (tessuto di origine fetale) sembra capace di isolare il feto dalle cellule T della madre
• il trofoblasto (strato esterno della placenta) non esprime le classiche molecole MHC di classe I e II.

I tessuti che non esprimono MHC di classe I potrebbero però essere bersaglio delle cellule NK. Ma il trofoblasto esprime un