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MODI DI PRESENTAZIONE DEGLI ALLOANTIGENI DEL

TRAPIANTO

L’alloriconoscimento diretto sarebbe responsabile del rigetto acuto,

specie in presenza di incompatibilità MHC, per cui la percentuale

di cellule T del ricevente direttamente alloreattive è alta.

Inoltre, un attacco delle cellule T citotossiche contro le cellule del

trapianto può essere effettuato solo da parte di quelle cellule T che

riconoscono direttamente le molecole MHC del trapianto.

L’alloriconoscimento indiretto possono contribuire al rigetto del

trapianto mediante l’attivazione dei macrofagi (che causano danno

tessutale e fibrosi) e probabilmente sono coinvolti nella risposta

anticorpale contro il trapianto.

RIGETTO IPERACUTO DI TRAPIANTO

• E’ causato da alloanticorpi preesistenti contro gli antigeni dei

gruppi sanguigni, mediante una reazione complemento-dipendente

che si attua nel giro di pochi minuti.

• Anticorpi AB0 possono legare tutti i tessuti e non solo gli eritrociti.

Questi anticorpi sono preformati

• Anticorpi contro altri antigeni possono essere prodotti in

risposta a un precedente trapianto o a trasfusioni di sangue.

RIGETTO IPERACUTO DI TRAPIANTO

• La maggior parte dei trapianti sono organi vascolarizzati connessi

direttamente al circolo del ricevente.

• Gli alloanticorpi possono determinare un rigetto rapido dei trapianti

vascolarizzati in quanto reagiscono con gli antigeni dell’endotelio

vascolare e avviano la cascata del complemento e della coagulazione,

bloccando i vasi del trapianto e provocandone la morte immediata.

• Per evitare questo problema -> compatibilità crociata tra donatore

e ricevente: anticorpi nel ricevente contro globuli bianchi del

donatore. RIGETTO IPERACUTO DI TRAPIANTO

• Problema simile con gli xenotrapianti, cioè da specie diverse

dall’uomo (per es. maiali).

• Presenza di anticorpi nell’uomo e nei primati che reagiscono

con un antigene di superficie ubiquitario di natura carboidratica

(α-Gal) presente negli altri mammiferi.

• Reazione di questi anticorpi con gli antigeni endoteliali ->

rigetto iperacuto di trapianto di organi di maiale in uomo

RIGETTO IPERACUTO DI TRAPIANTO

• Poiché le proteine regolatrici del complemento (CD59, DAF e MPC)

presentano una stretta specificità di specie, le proteine del maiale

non potranno proteggere il trapianto dall’attacco del complemento

umano.

• Un progresso è stato compiuto producendo maiali transgenici che

α-Gal.

esprimono il DAF umano o che non esprimono

• Comunque il rigetto iperacuto di trapianto è solo il primo ostacolo

nel caso di trapianto xenogenico. I meccanismi mediati dai

linfociti T possono essere difficili da contrastare con le terapie

immunosoppressive attualmente in uso.

RIGETTO CRONICO DI TRAPIANTO

• La principale causa di fallimento del trapianto è il rigetto cronico

(anche dopo mesi o anni dal trapianto).

• L’infiltrazione di vasi e tessuti del trapianto da parte di macrofagi,

è un segno istologico di un rigetto tardivo di trapianto.

• Cellule T alloreattive infiltranti producono citochine e chemochine

come CCL5 (RANTES) che attraggono i monociti che poi si

differenziano in macrofagi.

• I macrofagi producono IL-1, TNF e la chemochina CCL2 (MCP-1)

la quale attrae nuovi monociti.

RIGETTO CRONICO DI TRAPIANTO

• Questi mediatori portano ad infiammazione cronica e cicatrizzazione,

con conseguente danno irreversibile dell’organo trapiantato.

•Alcuni modelli mostrano che altre cause possono indurre una

aterosclerosi accelerata negli organi trapiantati:

- anticorpi IgG alloreattivi

- ischemia-riperfusione: danno acuto ma anche danni tardivi

- tossicità cronica da ciclosporina o infezioni da citomegalovirus

ORGANI TRAPIANTATI IN CLINICA

• Tre motivi hanno permesso di diffondere il trapianto d’organo:

- capacità chirurgica che si è largamente diffusa

- reti di centri che tipizzano per HLA gli organi e li indirizzano

al ricevente più adatto

- uso di potenti farmaci immunosoppressori come ciclosporina ed

FK-506 (tacrolimus) che inibiscono l’attivazione delle cellule T e

hanno aumentato la percentuale di sopravvivenza dei trapianti.

ORGANI TRAPIANTATI IN CLINICA

• Problemi connessi ai trapianti:

- difficoltà di avere donatori, soprattutto per organi vitali come

cuore e fegato

-> xenotrapianti

- la malattia responsabile della distruzione dell’organo potrebbe

β

distruggere anche il trapianto (cellule pancreatiche nel diabete)

-> induzione di tolleranza trapianto-specifica

- immunosoppressione aumenta il rischio di tumori e infezioni

-> farmaci immunsoppressori più efficaci

MALATTIA DEL TRAPIANTO CONTRO L’OSPITE

• Il trapianto di cellule staminali ematopoietiche rappresenta oggi

un valido approccio terapeutico per:

-leucemie e linfomi (dopo ablazione del midollo osseo con

terapia citotossica aggressiva)

- immunodeficienze

- talassemie

• Una delle maggiori complicazioni nei trapianti allogenici di

midollo osseo è data dalla malattia del trapianto contro l’ospite

(GVDH=graft-versus-host disease)

dovuta alla presenza di cellule T infiltranti il midollo osseo del

donatore e che riconoscono i tessuti del ricevente come estranei

-> reazioni cutanee, diarrea, malattia epatica

MALATTIA DEL TRAPIANTO CONTRO L’OSPITE

• La GVDH è particolarmente aggressiva quando c’è incompatibilità

negli antigeni MHC di classe I o II.

• Comunque nella GVDH si può verificare una risposta contro

gli antigeni minori di istocompatibilità, anche in presenza di un

midollo osseo HLA-compatibile

-> terapia immunosoppressiva anche in trapianto di midollo osseo

MALATTIA DEL TRAPIANTO CONTRO L’OSPITE

• La presenza di cellule T alloreattive può essere dimostrata

sperimentalmente attraverso una reazione linfocitaria mista (MLR=

mixed lymphocyte reaction):

i linfociti del donatore sono coltivati con linfociti irradiati del

potenziale ricevente.

Se i linfociti del donatore contengono cellule T alloreattive si avrà

come risposta una divisione cellulare.

• Viene usata talvolta per selezionare i donatori di midollo osseo,

quando è essenziale che la risposta alloreattiva sia la più bassa

possibile

MALATTIA DEL TRAPIANTO CONTRO L’OSPITE

• Anche se la GVDH è dannosa per il ricevente, potrebbe dare

anche importanti benefici.

• La gran parte degli effetti benefici del trapianto di midollo osseo è

da attribuire all’effetto trapianto verso leucemia, in cui il

midollo allogenico riconosce antigeni minori di istocompatibilità

o antigeni tumore-specifici espressi dalle cellule leucemiche, per

cui le cellule del donatore uccidono le cellule leucemiche.

MALATTIA DEL TRAPIANTO CONTRO L’OSPITE

• Uno dei modi di impedire lo sviluppo della GVDH è quello di

depletare il midollo osseo del donatore delle cellule T in vitro.

• Un altro modo è quello di trasdurre le cellule del midollo osseo

ex-vivo con un gene che ne induce il suicidio quando viene iniettato

un farmaco come il ganciclovir

-> herpes simplex virus-timidine kinase (HSV-TK) “suicide gene

therapy”

• L’effetto della deplezione di cellule T e della soppressione della

GVDH potrebbe avere come effetto collaterale la ricaduta leucemica.

MALATTIA DEL TRAPIANTO CONTRO L’OSPITE

• Un’altra complicazione della deplezione di cellule T del donatore è

l’immunodeficienza

-> infezioni opportunistiche e morte

• Le cellule T del donatore rappresentano infatti una sorgente importante

di cellule T in quanto le cellule T del ricevente sono state distrutte

dalla chemioterapia e dalla radioterapia.

• Un modo per ovviare a questo senza eliminare le cellule T del

donatore potrebbe consistere nell’eliminare le cellule APC del

ricevente.

In questo caso le cellule T del donatore non sono attivate durante la

infiammazione iniziale che accompagna il trapianto e quindi non

promuovono la GVDH.

MALATTIA DEL TRAPIANTO CONTRO L’OSPITE

• Da questi esperimenti si evince che la presentazione crociata degli

antigeni minori di istocompatibilità del ricevente sulle cellule

dendritiche del donatore non é sufficiente a stimolare la GVDH

• E’ necessario che gli antigeni siano endogeni e presentati dalle

APC del ricevente per stimolare le cellule T del donatore.

• Si stanno mettendo a punto delle tecniche per eliminare nel

ricevente le APC.


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kalamaj

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+1 anno fa


DETTAGLI
Esame: Immunologia
Corso di laurea: Corso di laurea magistrale in medicina e chirurgia (a ciclo unico - 6 anni)
SSD:
Università: Foggia - Unifg
A.A.: 2013-2014

I contenuti di questa pagina costituiscono rielaborazioni personali del Publisher kalamaj di informazioni apprese con la frequenza delle lezioni di Immunologia e studio autonomo di eventuali libri di riferimento in preparazione dell'esame finale o della tesi. Non devono intendersi come materiale ufficiale dell'università Foggia - Unifg o del prof Conese Massimo.

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