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IL RIGETTO DEI TRAPIANTI E’ MEDIATO

PRINCIPALMENTE DA CELLULE T

• Le risposte immunitarie al trapianto distruggono il tessuto

trapiantato.

• Queste risposte possono essere mediate da cellule T CD8 e da

cellule T CD4.

• Anche gli anticorpi possono contribuire al rigetto dei tessuti

trapiantati.

LA COMPATIBILITA’ NELL’MHC TRA DONATORE E

RICEVENTE MIGLIORA L’ESITO DEL TRAPIANTO

• La frequenza delle cellule T specifiche per una determinata

molecola MHC non self è relativamente alta.

• Le molecole MHC sono altamente polimorfiche.

• Ne consegue che i loci MHC sono i più potenti fattori di rigetto di

trapianto.

LA COMPATIBILITA’ NELL’MHC TRA DONATORE E

RICEVENTE MIGLIORA L’ESITO DEL TRAPIANTO

• Sebbene la compatibilità MHC tra donatore e ricevente possa

aumentare la percentuale di successo, due fattori impediscono

di prevenire del tutto il rigetto:

1) La tipizzazione HLA non è precisa, a causa del polimorfismo e della

complessità dell’MHC umano:

Individui non imparentati, tipizzati come HLA identici mediante

l’uso di anticorpi raramente hanno un identico genotipo MHC.

2) Per individui consanguinei con HLA identico invece si può avere

una reazione di rigetto a causa di differenze tra antigeni minori

di istocompatibilità.

ANTIGENI MINORI DI ISTOCOMPATIBILITA’

• Se donatore e ricevente sono identici nell’MHC ma differiscono a

livello di altri loci genetici, il rigetto di trapianto non è così rapido.

ANTIGENI MINORI DI ISTOCOMPATIBILITA’

• I polimorfismi di tali antigeni sono responsabili del fatto che

diversi peptidi possono essere prodotti nei diversi individui di

una stessa specie.

• Questi peptidi provenienti da proteine endogene verranno presentati

legati a molecole MHC di classe I.

ANTIGENI MINORI DI ISTOCOMPATIBILITA’

• Un gruppo di proteine che inducono risposte di istocompatibilità

minore è codificato dal cromosoma Y

- risposte nelle femmine anti-maschio (anti H-Y).

• Un antigene H-Y è stato identificato nei topi e nell’uomo come

un peptide derivato dal gene Smcy.

(l’omologo del gene Smcy sul cromosoma X, chiamato Smcx, non

contiene le stesse sequenze peptidiche.)

• 10 geni che codificano antigeni minori di istocompatibilità sono

stati identificati a livello degli autosomi.

ANTIGENI MINORI DI ISTOCOMPATIBILITA’

• La risposta agli antigeni minori di istocompatibilità è analogo

alla risposta alle infezioni virali.

• Nelle risposte antivirali sono eliminate solo le cellule infettate,

mentre tutte le cellule del trapianto esprimono questi antigeni,

pertanto tutto il trapianto è distrutto da questa risposta.

MODI DI PRESENTAZIONE DEGLI ALLOANTIGENI DEL

TRAPIANTO

• Esistono due modi di presentazione degli alloantigeni del

trapianto alle cellule T del ricevente:

- le APC degli organi trapiantati lasciano il trapianto e migrano

nei linfonodi regionali (“leucociti passeggeri”). Una volta attivate

le cellule T effettrici migrano nel trapianto attaccandolo direttamente

-> alloriconoscimento diretto

- presentazione delle proteine allogeniche mediata dalle APC del

ricevente attraverso molecole MHC self

-> alloriconoscimento indiretto

ALLORICONOSCIMENTO DIRETTO

MODI DI PRESENTAZIONE DEGLI ALLOANTIGENI DEL

TRAPIANTO

L’alloriconoscimento diretto sarebbe responsabile del rigetto acuto,

specie in presenza di incompatibilità MHC, per cui la percentuale

di cellule T del ricevente direttamente alloreattive è alta.

Inoltre, un attacco delle cellule T citotossiche contro le cellule del

trapianto può essere effettuato solo da parte di quelle cellule T che

riconoscono direttamente le molecole MHC del trapianto.

L’alloriconoscimento indiretto possono contribuire al rigetto del

trapianto mediante l’attivazione dei macrofagi (che causano danno

tessutale e fibrosi) e probabilmente sono coinvolti nella risposta

anticorpale contro il trapianto.

RIGETTO IPERACUTO DI TRAPIANTO

• E’ causato da alloanticorpi preesistenti contro gli antigeni dei

gruppi sanguigni, mediante una reazione complemento-dipendente

che si attua nel giro di pochi minuti.

• Anticorpi AB0 possono legare tutti i tessuti e non solo gli eritrociti.

Questi anticorpi sono preformati

• Anticorpi contro altri antigeni possono essere prodotti in

risposta a un precedente trapianto o a trasfusioni di sangue.

RIGETTO IPERACUTO DI TRAPIANTO

• La maggior parte dei trapianti sono organi vascolarizzati connessi

direttamente al circolo del ricevente.

• Gli alloanticorpi possono determinare un rigetto rapido dei trapianti

vascolarizzati in quanto reagiscono con gli antigeni dell’endotelio

vascolare e avviano la cascata del complemento e della coagulazione,

bloccando i vasi del trapianto e provocandone la morte immediata.

• Per evitare questo problema -> compatibilità crociata tra donatore

e ricevente: anticorpi nel ricevente contro globuli bianchi del

donatore. RIGETTO IPERACUTO DI TRAPIANTO

• Problema simile con gli xenotrapianti, cioè da specie diverse

dall’uomo (per es. maiali).

• Presenza di anticorpi nell’uomo e nei primati che reagiscono

con un antigene di superficie ubiquitario di natura carboidratica

(α-Gal) presente negli altri mammiferi.

• Reazione di questi anticorpi con gli antigeni endoteliali ->

rigetto iperacuto di trapianto di organi di maiale in uomo

RIGETTO IPERACUTO DI TRAPIANTO

• Poiché le proteine regolatrici del complemento (CD59, DAF e MPC)

presentano una stretta specificità di specie, le proteine del maiale

non potranno proteggere il trapianto dall’attacco del complemento

umano.

• Un progresso è stato compiuto producendo maiali transgenici che

α-Gal.

esprimono il DAF umano o che non esprimono

• Comunque il rigetto iperacuto di trapianto è solo il primo ostacolo

nel caso di trapianto xenogenico. I meccanismi mediati dai

linfociti T possono essere difficili da contrastare con le terapie

immunosoppressive attualmente in uso.

RIGETTO CRONICO DI TRAPIANTO

• La principale causa di fallimento del trapianto è il rigetto cronico

(anche dopo mesi o anni dal trapianto).

• L’infiltrazione di vasi e tessuti del trapianto da parte di macrofagi,

è un segno istologico di un rigetto tardivo di trapianto.

• Cellule T alloreattive infiltranti producono citochine e chemochine

come CCL5 (RANTES) che attraggono i monociti che poi si

differenziano in macrofagi.

• I macrofagi producono IL-1, TNF e la chemochina CCL2 (MCP-1)

la quale attrae nuovi monociti.

RIGETTO CRONICO DI TRAPIANTO

• Questi mediatori portano ad infiammazione cronica e cicatrizzazione,

con conseguente danno irreversibile dell’organo trapiantato.

•Alcuni modelli mostrano che altre cause possono indurre una

aterosclerosi accelerata negli organi trapiantati:

- anticorpi IgG alloreattivi

- ischemia-riperfusione: danno acuto ma anche danni tardivi

- tossicità cronica da ciclosporina o infezioni da citomegalovirus


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AUTORE

kalamaj

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+1 anno fa


DETTAGLI
Esame: Immunologia
Corso di laurea: Corso di laurea magistrale in medicina e chirurgia (a ciclo unico - 6 anni)
SSD:
Università: Foggia - Unifg
A.A.: 2013-2014

I contenuti di questa pagina costituiscono rielaborazioni personali del Publisher kalamaj di informazioni apprese con la frequenza delle lezioni di Immunologia e studio autonomo di eventuali libri di riferimento in preparazione dell'esame finale o della tesi. Non devono intendersi come materiale ufficiale dell'università Foggia - Unifg o del prof Conese Massimo.

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