Immunologia - presentazione Ag

PROCESSAMENTO DELL'ANTIGENE

Gli agenti infettivi si possono replicare in due distinti compartimenti cellulari. I virus e alcuni batteri si replicano nel citoplasma, mentre molti batteri patogeni e qualche parassita eucariota si replicano negli endosomi e nei lisosomi del sistema vescicolare.

Le cellule infettate dai virus e dai batteri citosolici vengono eliminate dai linfociti T citotossici CD8. I patogeni ed i loro prodotti che si trovano nel sistema vescicolare vengono riconosciuti dai linfociti T CD4: TH1 e TH2.

Il riconoscimento di materiale estraneo proveniente dal citosol o dai compartimenti vescicolari avviene attraverso l'uso di molecole MHC di classe I e di classe II rispettivamente.

VIE DI PROCESSAMENTO DELL'ANTIGENE

TRASPORTO DEI PEPTIDI DI CLASSE I

Le molecole MHC, come tutte le proteine destinate alla superficie cellulare, vengono trasportate nel reticolo endoplasmico (RE) durante la loro sintesi. La parte della molecola MHC che lega il peptide viene ripiegata.

correttamente nel lume del reticolo e non viene mai esposta nel citosol. Il trasporto dei peptidi virali dal citosol nel lume del RE avviene mediante due proteine ATP-dipendenti della famiglia ABC (ATP-binding cassette): TAP1 e TAP2 (Transporter associated with Antigen Processing). Le due proteine TAP formano un eterodimero espresso sulla membrana del RE. I geni TAP1 e TAP2 sono presenti all'interno del gene MHC e vengono indotti dagli interferoni. RUOLO DEL PROTEASOMA NELLA GENERAZIONE DEI PEPTIDI DI CLASSE I La degradazione di molte proteine citosoliche è effettuata da un complesso enzimatico multicatalitico chiamato proteasoma. Esso è un grande complesso cilindrico formato da 28 subunità assemblate in 4 anelli, 7 subunità per anello. Due subunità del proteasoma, LMP2 e LMP7, sono codificate nella regione MHC vicino ai geni TAP1 e TAP2. Insieme alle molecole MHC I e TAP, sono indotte dagli interferoni. Una terza subunità, MECL-1, non è codificata.nella regione MHC ed è anch'essa indotta dagli interferoni. Queste tre subunità inducibili sostituiscono altre tre subunità costitutive e questo porta ad un cambio della specificità del proteasoma: il clivaggio è a valle dei residui idrofobici e basici, piuttosto che di quelli acidi (-> immunoproteasoma). PRESENTAZIONE CROCIATA Una cellula morente infettata da virus o da tessuti trapiantati può essere fagocitata da una cellula dendritica ed introdotta nel sistema vescicolare. Invece di essere presentata alle cellule T CD4, gli antigeni vengono presentati su MHC di classe I ai linfociti CD8. Le proteine esogene vengono trasportate nel citoplasma (retrotraslocazione) e degradate nel proteasoma. I peptidi vengono trasportati nel reticolo endoplasmico. La presentazione crociata avviene particolarmente in cellule dendritiche che esprimono CD8 e questo processo è importante nell'attivazione di linfociti T CD8 naive contro i virus chenoninfettano le cellule dendritiche. TRASPORTO DELLE MHC I SULLA SUPERFICIE CELLULARE

Il ripiegamento e l'assemblaggio delle molecole MHC I nel RE dipende dall'associazione della catena prima con la catena -microglobulina2 ed in seguito col peptide, e questo processo coinvolge numerose proteine accessorie con funzioni simili alle chaperonine. Solo in seguito al legame con il peptide la molecola MHC I viene rilasciata e può raggiungere la superficie cellulare, altrimenti rimane in forma parzialmente ripiegata. Se questo stato persiste, le molecole MHC I sono instabili e vengono ritrasportate nel citosol dove vengono degradate.

RUOLO DELLE PEPTIDASI NELLA GENERAZIONE DEI PEPTIDI DI CLASSE I

Molti dei peptidi generati dal proteasoma sono troppo lunghi per essere legati alle molecole MHC di classe I. Mentre le estremità carbossi-terminali sono prodotte dal taglio del proteasoma, le estremità amino-terminali sono prodotte da un altro meccanismo. I peptidi

Troppo lunghi possono essere trasportati nel lume del reticolo endoplasmico dove subiscono il taglio da parte della aminopeptidasi del reticolo endoplasmico associata con il processo dell'antigene (ERAAP). L'ERAAP è regolata positivamente dall'INFN-γ.