Immunologia - maturazione linfociti B

Delezione del DNA interposto tra i 2 segmenti

.differenziazioneriarrangiamento è produttivoSe il si ha la verso la in cuicellula pro-B tardivaunioneinizia sul primo cromosoma 14 caratterizzato dall’si verifica il cheriarrangiamento V-DJHtra un segmento genico V complesso genico DJ esone completo V-DJcon il , formando un inH HHcodificare per l’intera regione variabile della catena pesante μgrado di (IgM), infatti viene prodottaμcatena pesanteuna intatta.Attraverso il meccanismo dell’ riarrangiamento V-DJ sul primose ilesclusione allelicacromosoma 14 non è produttivo riarrangiamento V-DJ sul secondo cromosoma 14 sesi ha il eanche questo fallisce allora la cellula va incontro a morte per apoptosi non è in grado diperchéesprimere recettori funzionali .E’ stato dimostrato che in questo stadio 2 riarrangiamenti su 3 non sono produttivi e si hal’eliminazione del 45% delle cellule pro-B. cellulariarrangiamento V-DJ è

produttivo sul primo o sul secondo cromosoma

Se il allora la catena pesante μpro-B si differenzia espressa in (Igμ) verso la in cui la è grande cellula pre-B gran parte all’interno della cellula piccola quantità è espressa sulla superficie, mentre solo una cellulare surrogato di catena leggera associata ad un , cioè alla .catena leggera sostitutiva

Infatti, il BCR è formato da una catena pesante e una catena leggera, ma dato che viene riarrangiato prima il locus della catena pesante, per verificarne il corretto riarrangiamento, in assenza della catena leggera, i linfociti B producono delle catene leggere surrogate che si appaiono con la catena pesante dando origine ai dei pre-recettori che sono espressi sulla superficie cellulare, generando dei segnali che inducono la cessazione del riarrangiamento VDJ, seguiti da diversi cicli mitotici prima che la cellula proceda con il riarrangiamento VJ nel locus della catena leggera.

catena leggera sostitutiva

La proteina strutturalmente omologa λ5 è costituita dalle catene leggere VpreB e λ, identica in tutte le cellule pre-B. Queste formano il recettore delle cellule pre-B o pre-BCR, che viene espresso sulle cellule pre-B grazie all'intervento della molecola di trasmissione BLNK e della tirosin-chinasi di Bruton (Btk). Questo recettore trasmette un segnale che:

• blocca la produzione del surrogato della catena leggera
• inibisce il riarrangiamento del locus della catena pesante IgH sul secondo cromosoma
• induce l'esclusione allelica, riducendo l'attività e i livelli di RAG-1 e RAG-2, in modo che solo uno dei due alleli di un gene sia espresso in una cellula diploide

Per cui, attraverso l'esclusione allelica, l'linfocita che si sviluppa sarà munito di un recettore unico dotato di una catena.

Pesante e una catena leggera, stimola una serie di divisioni cellulari delle grandi cellule pre-B piccole fino a dare origine alle cellule pre-B riarrangiamento del locus genico della catena leggera in cui inizia il (IgL). È responsabile dell'mutazione del gene Btk agammaglobulinemia di Bruton X-linkedLa (XLA) deficit dello sviluppo di linfociti B maturi con riarrangiamento diverso dei geni. Nello stadio delle piccole cellule pre-B ogni piccola cellula pre-B avrà una diversa specificità antigenica, per cui riarrangiamento del locus genico per la catena leggera k localizzato sul cromosoma Si ha prima il 2 cromosoma 2 è privo di segmenti genici D, cioè un riarrangiamento V-J, dato che il , con associazione tra uno dei segmenti genici Vk e uno dei segmenti genici Jk scelti a caso, complesso L-VJ-C pre-mRNA oriarrangiamento VJ produttivo In caso di si forma il , cioè un trascritto primario splicing

rimozione degli introni che viene sottoposto a splicing, dando origine a un mRNA maturo catena leggera κ che viene tradotto nella proteina.

Riarrangiamento del locus κ non produttivo sul primo e sul secondo cromosoma 2. In caso di successo, il riarrangiamento del locus genico λ sul primo e sul secondo cromosoma 22 ha il ruolo di selezionare il recettore funzionale e se anche questo fallisce si ha la morte della cellula per apoptosis (selezione negativa). Inoltre, si ha anche l'esclusione allelica.

In pratica, nello stadio pre-B, oltre al meccanismo di esclusione allelica, il riarrangiamento del locus κ è produttivo e il riarrangiamento del locus λ è inibito perché se il riarrangiamento del locus κ è isotipico, l'infocita B rischia di esprimere un recettore dotato di una catena leggera κ viceversa e viceversa, consentendo alla cellula di esprimere solo una catena pesante e una catena leggera.

La catena leggera κ o λ prodotta viene immagazzinata nelle vescicole del R.E. dove viene assemblata alla catena pesante μ attraverso la molecola IgM formando una molecola IgM che viene trasportata verso la membrana cellulare e espressa sulla superficie della cellula.

superficie cellulare viene ed −Ig Ig +α β, insieme alle e dando origine alla (IgM IgD ). cellula B immatura. A questo punto il destino dei linfociti B immaturi dipende dalla specificità del loro recettore, infatti Tolleranza Centrale midollo osseo nel si verificano meccanismi di che consentono diselezionare solo i linfociti B tolleranti verso il self favorendo la loro completa maturazione, : sopravvivenza e maturazione dei linfociti B immaturi che  : favorisce la selezione positiva esprimono recettori funzionali riarrangiati in modo corretto tolleranti verso gli Ag self e cioè che bassa affinità per gli Ag self hanno (bassa avidità, legame debole). linfociti B immaturi autoreattivi, capaci di legarsi con alta affinità agli Ag  : iselezione negativa self morte per apoptosi o delezione clonale multivalenti, specie se , vanno incontro a . linfociti B immaturi  (receptor editing) in cui i editing recettoriale o revisione del recettore autoreattivi che

Esprimono recettori non funzionali, riarrangiati in modo scorretto sono ulteriori riarrangiamenti genici V-J delle catene leggere linfociti B sottoposti ad induzione di uno stato di latenza o paralisi funzionale, detto anergia. Cercando di ottenere linfociti B immaturi dotati di recettori funzionali e tolleranti per il self, evitando la morte cellulare ed entrano in uno stato di inattività permanente o anergia, non responsività all'Ag, cioè quando stabiliscono reazioni molto deboli con gli Ag autologhi solubili. Le cellule B anergiche, infatti, trattengono le IgM all'interno della cellula e ne trasportano in superficie solo una piccola quantità.

,blocco parziale della trasduzione del segnale recettoriale primabase dell’anergia c’è unper cui alladella fosforilazione delle Ig e Ig incapacità di trasporto dei recettori a raggiungere leα β, oppure l’regioni della cellula in cui segregano normalmente altre molecole importanti per la trasduzione delsegnale cellule anergiche possono incrementare il livello di molecole che inibiscono la. Inoltre, letrasduzione del segnale e la trascrizione .linfociti B anergici difficoltà a migrare verso irispetto ai linfociti B immunocompetentiI , , hannotessuti linfoidi periferici trattenuti nelle aree T dei tessuti linfoidi periferici tipiche dei linfociti, sonoT esclusi dai follicoli linfoidi durata di vita ridotta non ricevono i segnalie sono , ed hanno una perchédi sopravvivenza e attivazione da perte dei linfociti T pool di linfociti B, assicurando che ilperiferici di lunga vita sia privato di potenziali cellule auto-reattive .recettore

del linfocita B immaturo ha un'affinità nulla: si verifica quando ilignoranza antigenicao scarsa per l'Ag Ag viene sequestrato e non è più accessibile ai linfociti in corsol', oppure quandodi maturazione nel midollo osseo e nella milza bassa concentrazione non reagisce con il, è in erecettore del linfocita E'. probabile che questi linfociti auto-reattivi con bassa affinità possanoessere attivati in determinate circostanze causando malattie autoimmuni.lasciano il midollo osseo per via ematica migrano nellalinfociti B immaturi tolleranti al selfI epolpa rossa della milza solo una piccola % completa il processo di maturazione, dove .sviluppo di linfociti B maturi auto-reattiviIn realtà, è possibile lo che sono sottoposti a meccanismiTolleranza Periferica selezione negativa positiva anergia funzionaledi , cioè , e :delezione clonale o morte per apoptosi dei linfociti B maturi: determina laselezione

negativaautoreattivi linfociti Belevatà affinità per gli Ag self, autologhiche hanno , a differenza deiimmaturi presenti nel midollo osseo cercano di modificare il recettore mediante nuovicheriarrangiamenti . Forse le cellule B mature ricevono segnali diversi da parte delle cellule stromali(milza) rispetto ai segnali ricevuti dalle cellule B immature dalle cellule stromali del midollo.linfociti B attivati durante la fase di replicazione mutazioneInoltre, i che vanno in contro a oipermutazione somatica nei centri germinativi dei tessuti linfoidi periferici diventando auto-,reattivi vengono eliminati centro germinativo Ag self sono presenti a, . Dato che in un gliconcentrazioni più alte rispetto ai patogeni cellula B incontra a livello periferico un Ag, se unain grado di indurre una forte aggregazione del BCR morte per(cross-linking) si ha la suaapoptosi piuttosto che la sua iperproliferazione .sopravvivenza dei linfociti B maturi tolleranti al self : favorisce

La e il loro selezione positiva ingresso nei follicoli linfoidi attivati da Ag specifici dove possono essere dando origine a esprimono IgG, IgA e IgE plasmacellule linfociti B di memoria a lunga sopravvivenza e che .linfociti B maturi quando vengono in contatto con grandi quantità di Ag in:

• ianergia funzionale
• forma solubile entrano in uno stato