Immunologia - maturazione linfociti B

SVILUPPO e MATURAZIONE dei LINFOCITI B

Linfociti B o Cellule B uccelli maturano nella borsa di fabrizio

I sono cosiddetti perché negli ,

originano dalla differenziazione delle cellule staminali ematopoietiche

uomini

mentre negli che

linfociti B-1

prima della nascita avviene nel fegato fetale dando origine ai che esprimono la

molecola CD5 + sierosa peritoneale e pleurica mucosa

(CD5 ) e dopo la nascita popolano la , la

replicano

intestinale zona marginale dei follicoli linfoidi della milza

e la , dove si

secernono anticorpi IgM Ag polisaccaridici e lipidici

autonomamente e diretti contro (Ag timo-

Ab naturali secreti anche in assenza di Ag microbici

indipendenti) detti anche perchè sono .

cellule B-1 differenziarsi in plasmacellule secernenti IgA nella lamina propria della

Le possono

mucosa

. linfociti B

differenziazione delle cellule staminali dopo la nascita e nei soggetti adulti

La in

avviene nel midollo osseo producono vari fattori che

cellule stromali non linfoidi

dove le

regolano lo sviluppo dei linfociti B , cioè:

molecole di adesione VCAM-1 espresso sui linfociti B

− recettore VLA-4

che interagiscono con il .

citochina di membrana SCF o fattore per le cellule staminali

− recettore tirosin-

che si lega al

espresso sui linfociti B

chinasico kit .

IL-7 induce la differenziazione dei linfociti B stadio di

− fattore di crescita

: è un che fin dallo

progenitore linfoide comune .

chemochina CXCL12 o fattore 1 derivato dalle cellule stromali svolge un ruolo

− (SDF-1) che

importante nello stadio pre-B trattiene i precursori dei linfociti B nel midollo osseo

perché .

differenziazione della cellula staminale

Dalla origina la che rappresenta la

cellula pro-B precoce

cellula progenitrice più precoce limitata capacità di autorinnovarsi esprime

ed ha una , anche se

CD10 CD19

alcuni marcatori di superficie tipici delle cellule B mature , come e , ed esprime gli

enzimi ricombinasi Rag-1 e Rag-2 regolano il riarrangiamento dei geni della catena pesante

che

delle Ig (locus IgH). riarrangiamento dei segmenti genici V che codificano la regione

Infatti, in questo stadio si ha il H

variabile della catena pesante H delle Ig verifica su entrambi i

, detto che si

riarrangiamento D-J

H

unione tra un segmento genico D un segmento genico J

cromosomi 14 si ha l’

, in cui e e

H H

delezione del DNA interposto tra i 2 segmenti .

differenziazione

riarrangiamento è produttivo

Se il si ha la verso la in cui

cellula pro-B tardiva

unione

inizia sul primo cromosoma 14 caratterizzato dall’

si verifica il che

riarrangiamento V-DJ

H

tra un segmento genico V complesso genico DJ esone completo V-DJ

con il , formando un in

H H

H

codificare per l’intera regione variabile della catena pesante μ

grado di (IgM), infatti viene prodotta

μ

catena pesante

una intatta.

Attraverso il meccanismo dell’ riarrangiamento V-DJ sul primo

se il

esclusione allelica

cromosoma 14 non è produttivo riarrangiamento V-DJ sul secondo cromosoma 14 se

si ha il e

anche questo fallisce allora la cellula va incontro a morte per apoptosi non è in grado di

perché

esprimere recettori funzionali .

E’ stato dimostrato che in questo stadio 2 riarrangiamenti su 3 non sono produttivi e si ha

l’eliminazione del 45% delle cellule pro-B. cellula

riarrangiamento V-DJ è produttivo sul primo o sul secondo cromosoma

Se il allora la

catena pesante μ

pro-B si differenzia espressa in

(Igμ)

verso la in cui la è

grande cellula pre-B

gran parte all’interno della cellula piccola quantità è espressa sulla superficie

, mentre solo una

cellulare surrogato di catena leggera

associata ad un , cioè alla .

catena leggera sostitutiva

Infatti, il BCR è formato da una catena pesante e una catena leggera, ma dato che viene

riarrangiato prima il locus della catena pesante, per verificarne il corretto

riarrangiamento, in assenza della catena leggera, i linfociti B produdono delle catene

leggere surrogate che si appaiono con la catena pesante dando origine ai dei pre-recettori

che sono espressi sulla superficie cellulare, generando dei segnali che inducono la

cessazione del riarrangiamento VDJ, seguiti da diversi cicli mitotici prima che la cellula

proceda con il riarrangiamento VJ nel locus della catena leggera.

catena leggera sostitutiva proteine strutturalmente omologa

λ5

La è costituita dalle e ,

VpreB

alle catene leggere k e λ identica in tutte le cellule pre-B

invariante

ma cioè , formando il

espresso sulle cellule pre-B

recettore delle cellule pre-B o pre-BCR che viene dove grazie

trasmette

all’intervento della e della ,

molecola di trasmissione BLNK tirosin-chinasi di Bruton Btk

il segnale che:

blocca la produzione del surrogato della catena leggera

– .

inibisce il riarrangiamento del locus della catena pesante IgH sul secondo cromosoma

– , cioè il

recettore pre-B induce l’esclusione allelica riducendo l’attività e i livelli di RAG-1 e RAG-2 , in

solo uno dei due alleli di un gene sia espresso in