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catena leggera sostitutiva proteine strutturalmente omologa

λ5

La è costituita dalle e ,

VpreB

alle catene leggere k e λ identica in tutte le cellule pre-B

invariante

ma cioè , formando il

espresso sulle cellule pre-B

recettore delle cellule pre-B o pre-BCR che viene dove grazie

trasmette

all’intervento della e della ,

molecola di trasmissione BLNK tirosin-chinasi di Bruton Btk

il segnale che:

blocca la produzione del surrogato della catena leggera

– .

inibisce il riarrangiamento del locus della catena pesante IgH sul secondo cromosoma

– , cioè il

recettore pre-B induce l’esclusione allelica riducendo l’attività e i livelli di RAG-1 e RAG-2 , in

solo uno dei due alleli di un gene sia espresso in una cellula diploide avviene

modo che , e ciò

sia per il locus della catena pesante che per quello della catena leggera .

Per cui attraverso l’ esclusione allelica linfocita che si sviluppa recettore

il sarà munito di un

unico dotato di una catena pesante e una catena leggera

, .

stimola una serie di divisioni cellulari delle grandi cellule pre-B piccole

– fino a dare origine alle

cellule pre-B riarrangiamento del locus genico della catena leggera

in cui inizia il (IgL).

è responsabile dell’

mutazione del gene Btk agammaglobulinemia di Bruton X-linked

La (XLA)

deficit dello sviluppo di linfociti B maturi

con . riarrangiamento diverso dei geni

Nello stadio delle in ogni cellula si ha un

piccole cellule pre-B

della catena leggera ogni piccola cellula pre-B avrà una diversa specificità antigenica

, per cui .

riarrangiamento del locus genico per la catena leggera k localizzato sul cromosoma

Si ha prima il

2 cromosoma 2 è privo di segmenti genici D

, cioè un riarrangiamento V-J, dato che il , con

associazione tra uno dei segmenti genici Vk e uno dei segmenti genici Jk scelti a caso

, .

complesso L-VJ-C pre-mRNA o

riarrangiamento VJ produttivo

In caso di si forma il , cioè un

trascritto primario splicing rimozione degli introni

che viene sottoposto a con , dando origine ad un

mRNA maturo catena leggera k

che viene tradotto nella .

riarrangiamento del locus k non produttivo sul primo e sul secondo cromosoma 2

In caso di , si

riarrangiamento del locus genico λ sul primo e sul secondo cromosoma 22

ha il e se anche questo

fallisce morte della cellula per apoptosi

si ha la (selezione negativa). , si ha anche l’

esclusione allelica

In pratica, nello stadio pre-B, oltre al meccanismo di esclusione

riarrangiamento del locus k è produttivo inibito il riarrangiamento

perché se il viene

isotipica linfocita B di esprimere un recettore dotato di una catena

del locus λ viceversa

e , consentendo al

pesante e di una catena leggera

.

catena leggera k o λ prodotta immagazzinata nelle vescicole del R.E.

La viene dove viene

assemblata alla catena pesante μ apparato del

attraverso l’

molecola IgM

formando una che

Golgi trasportata verso la membrana cellulare espressa sulla superficie cellulare

viene ed −

Ig Ig +

α β,

insieme alle e dando origine alla (IgM IgD ).

cellula B immatura

A questo punto il destino dei linfociti B immaturi dipende dalla specificità del loro recettore, infatti

Tolleranza Centrale

midollo osseo

nel si verificano meccanismi di che consentono di

selezionare solo i linfociti B tolleranti verso il self favorendo la loro completa maturazione

, :

sopravvivenza e maturazione dei linfociti B immaturi che

 : favorisce la

selezione positiva

esrpimono recettori funzionali riarrangiati in modo corretto tolleranti verso gli Ag self

e cioè che

bassa affinità per gli Ag self

hanno (bassa avidità, legame debole).

linfociti B immaturi autoreattivi, capaci di legarsi con alta affinità agli Ag

 : i

selezione negativa

self morte per apoptosi o delezione clonale

multivalenti

, specie se , vanno incontro a .

linfociti B immaturi

 (receptor editing) in cui i

editing recettoriale o revisione del recettore

autoreattivi che esprimono recettori non funzionali, riarrangiati in modo scorretto sono

ulteriori riarrangiamenti genici V-J delle catene leggere linfociti B

sottoposti ad cercando di ottenere

immaturi dotati di recettori funzionali e tolleranti per il self evitando la morte cellulare

ed .

presenza di numerosi segmenti genici V e J nel locus della

Tutto ciò è possibile grazie alla

catena leggera usando quelli ancora disponibili per ulteriori riarrangiamenti

, , ricordando che le

cellule che hanno terminato le regioni Jκ possono riarrangiare il locus λ .

 linfociti B immaturi

, detto : i

induzione di uno stato di latenza o paralisi funzionale anergia

entrano in uno stato di inattività permanente o anergia non responsività all’Ag

, cioè di , quando

stabiliscono reazioni molto deboli con gli Ag autologhi solubili cellule B anergiche

, infatti le

trattengono le IgM all’interno della cellula ne trasportano in superficie solo una piccola quantità

e ,

blocco parziale della trasduzione del segnale recettoriale prima

base dell’anergia c’è un

per cui alla

della fosforilazione delle Ig e Ig incapacità di trasporto dei recettori a raggiungere le

α β, oppure l’

regioni della cellula in cui segregano normalmente altre molecole importanti per la trasduzione del

segnale cellule anergiche possono incrementare il livello di molecole che inibiscono la

. Inoltre, le

trasduzione del segnale e la trascrizione .

linfociti B anergici difficoltà a migrare verso i

rispetto ai linfociti B immunocompetenti

I , , hanno

tessuti linfoidi periferici trattenuti nelle aree T dei tessuti linfoidi periferici tipiche dei linfociti

, sono

T esclusi dai follicoli linfoidi durata di vita ridotta non ricevono i segnali

e sono , ed hanno una perché

di sopravvivenza e attivazione da perte dei linfociti T pool di linfociti B

, assicurando che il

periferici di lunga vita sia privato di potenziali cellule auto-reattive .

recettore del linfocita B immaturo ha un’affinità nulla

 : si verifica quando il

ignoranza antigenica

o scarsa per l’Ag Ag viene sequestrato e non è più accessibile ai linfociti in corso

l’

, oppure quando

di maturazione nel midollo osseo e nella milza bassa concentrazione non reagisce con il

, è in e

recettore del linfocita E’

. probabile che questi linfociti auto-reattivi con bassa affinità possano

essere attivati in determinate circostanze causando malattie autoimmuni.

lasciano il midollo osseo per via ematica migrano nella

linfociti B immaturi tolleranti al self

I e

polpa rossa della milza solo una piccola % completa il processo di maturazione

, dove .

sviluppo di linfociti B maturi auto-reattivi

In realtà, è possibile lo che sono sottoposti a meccanismi

Tolleranza Periferica selezione negativa positiva anergia funzionale

di , cioè , e :

delezione clonale o morte per apoptosi dei linfociti B maturi

 : determina la

selezione negativa

autoreattivi linfociti B

elevatà affinità per gli Ag self, autologhi

che hanno , a differenza dei

immaturi presenti nel midollo osseo cercano di modificare il recettore mediante nuovi

che

riarrangiamenti . Forse le cellule B mature ricevono segnali diversi da parte delle cellule stromali

(milza) rispetto ai segnali ricevuti dalle cellule B immature dalle cellule stromali del midollo.

linfociti B attivati durante la fase di replicazione mutazione

Inoltre, i che vanno in contro a o

ipermutazione somatica nei centri germinativi dei tessuti linfoidi periferici diventando auto-

,

reattivi vengono eliminati centro germinativo Ag self sono presenti a

, . Dato che in un gli

concentrazioni più alte rispetto ai patogeni cellula B incontra a livello periferico un Ag

, se una

in grado di indurre una forte aggregazione del BCR morte per

(cross-linking) si ha la sua

apoptosi piuttosto che la sua iperproliferazione .

sopravvivenza dei linfociti B maturi tolleranti al self

 : favorisce la e il loro

selezione positiva

ingresso nei follicoli linfoidi attivati da Ag specifici

dove possono essere dando origine a

esprimono IgG, IgA e IgE

plasmacellule linfociti B di memoria a lunga sopravvivenza

e che .

linfociti B maturi quando vengono in contatto con grandi quantità di Ag in

 : i

anergia funzionale

forma solubile entrano in uno stato di anergia

.

produzione giornaliera di nuovi linfociti B ammonta a ~ il 5-10% della popolazione totale

La

periferica in una situazione stazionaria mantenere la popolazione cellulare costante

: per ,

l’

afflusso dei nuovi linfociti prodotti bilanciato dalla morte di un ugual numero di

deve essere

cellule B periferiche .

A tal proposito i linfociti B maturi periferici sono distinti in 2 classi:

 linfociti B che dopo il processo di maturazione non

linfociti B periferici a vita breve, cioè

riescono ad entrare nei follicoli linfoidi linfociti B anergici linfociti B che non superano la

, e

selezione positiva .

 90% dei linfociti B maturi

linfociti B periferici a vita relativamente lunga: rappresentano il ,

solo un piccolo gruppo riesce a sopravvivere costituendo un pool di cellule periferiche a

ma

vita lunga . maggior parte dei linfociti B maturi periferici riesca a sopravvivere solo per

Il fatto che la competizione tra i linfociti per accedere ai

alcuni giorni (3 giorni) sembra essere correlato alla

follicoli nei tessuti linfoidi periferici follicoli forniscono ai linfociti B vergini i segnali essenziali

. I

per la sopravvivenza e forse per la maturazione linfociti non riescono ad entrare nei

, per cui se i

follicoli non circolano tra i tessuti periferici vanno incontro a morte

, e .

segnali di sopravvivenza forniti dai follicoli ai linfociti B

Tra i abbiamo:

appartenente alla famiglia TNF secreto dalle

– ,

citochina BAFF o fattore attivante la cellula B

cellule stromali espresso sulle cellule B

, che interagisce con il , favorendo la

recettore BAFF-R

sopravvivenza delle cellule B mature a lunga vita .

cellule follicolari dendritiche cellule stromali del

– prodotta dalle e dalle

chemochina CXCL13

follicolo espresso sulle cellule B

che interagisce con il , favorendo il

recettore CXCR5

reclutamento delle cellule B nei follicoli linfoidi primari (aree B).

specificità recettoriale rappresenta una tappa importante per la

Dobbiamo ricordare che la

selezione dei linfociti immaturi continua perdita e produzione di linfociti B assicura

, mentre la

un costante cambiamento del repertorio recettoriale per rispondere a nuove sollecitazioni

antigeniche .

specificità del recettore selezione di due popolazioni di linfociti

La è utile per spiegare anche la

cellule B-1 cellule B della zona marginale

B che non si localizzano nei follicoli , cioè le e le .

cellule B-1 cellule

linfociti B naïve maturi comprendono varie popolazioni cellulari

Per cui i , cioè ,

B della zona marginale cellule B follicolari

e .

cellule B-1 5% di tutte le cellule B

Le costituiscono il (prodotte nel fegato fetale), esprimono il

CD5 sulla superficie cellulare alti livelli di IgM bassi livelli di IgD presenti

, hanno e , sono

principalmente nella cavità pleurica e peritoneale .

cellule B della zona marginale seno marginale della

Le (MZB) sono localizzate nei pressi del

milza CD21 CD1 CR1 CR2

, esprimono , , e .

basso n° di riarrangiamenti dei segmenti genici V mediano le risposte T-

Inoltre, hanno un e

indipendenti plasmacellule a breve emivita secernenti IgM contro Ag

differenziandosi

, in

polisaccaridici o altri Ag non proteici Ag comuni ambientali Ag autologhi

cioè diretti contro e

giunti per via emativa nella milza .

cellule B-1 cellule B della zona marginale

Le e le

intervengono in una fase precoce non

probabilmente ,

acquisita risposta immunitaria ristretta

, della , data la loro

diversità recettoriale .

cellule B follicolari milza entrano nel

Le (FOB) che dalla mediano le

torrente ematico e ricircolano tra i linfonodi dove

risposte T-dipendenti contro gli Ag proteici cooperando con i

, plasmacellule

linfociti T 1 CD4 differenziandosi

+

, in

H

secernenti Ab specifici cellule B di memoria

e .

cellule B follicolari sono le cellule mature più abbondanti

Le ,

esprimono le IgM e IgD cellule B

, per cui sono dette anche


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kalamaj

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+1 anno fa


DESCRIZIONE APPUNTO

Appunti di Immunologia sui seguenti argomenti: sviluppo e maturazione dei linfociti B, linfociti B-1, cellule staminali, cellule pro-B precoci, cellule pro-B tardive, riarrangiamento genico D-J, esclusione allelica, grande cellula pre-B, recettore pre-B o pre-BCR, piccole cellule pre-B, esclusione isotipica, cellula B immatura, meccanismi di selezione delle cellule B che devono maturare, tolleranza centrale e periferica, popolazioni di linfociti B maturi.


DETTAGLI
Esame: Immunologia
Corso di laurea: Corso di laurea magistrale in medicina e chirurgia (a ciclo unico - 6 anni)
SSD:
Università: Foggia - Unifg
A.A.: 2013-2014

I contenuti di questa pagina costituiscono rielaborazioni personali del Publisher kalamaj di informazioni apprese con la frequenza delle lezioni di Immunologia e studio autonomo di eventuali libri di riferimento in preparazione dell'esame finale o della tesi. Non devono intendersi come materiale ufficiale dell'università Foggia - Unifg o del prof Conese Massimo.

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