Immunologia - maturazione linfociti B

Sviluppo e maturazione dei linfociti B

I linfociti B, o cellule B, negli uccelli maturano nella borsa di Fabrizio. Sono cosiddetti perché originano dalla differenziazione delle cellule staminali ematopoietiche. Negli uomini, invece, i linfociti B-1, prima della nascita, avvengono nel fegato fetale, dando origine ai che esprimono la molecola CD5.

Dopo la nascita, questi linfociti B-1 popolano il peritoneo e la pleura, secernendo anticorpi IgM diretti contro antigeni polisaccaridici e lipidici. Questi anticorpi sono autonomamente prodotti anche in assenza di antigeni microbici. Sono detti anche "anticorpi naturali" perché sono secreti indipendentemente. Queste cellule B-1 possono differenziarsi in plasmacellule secernenti IgA nella lamina propria della mucosa intestinale.

Differenziazione dei linfociti B

La differenziazione delle cellule staminali dopo la nascita e nei soggetti adulti avviene nel midollo osseo. Qui, le cellule stromali, che non sono linfoidi, producono vari fattori che regolano lo sviluppo dei linfociti B. Questi includono:

• Molecole di adesione: VCAM-1 espresso sui linfociti B, che interagisce con il recettore VLA-4.
• Citochina di membrana SCF: o fattore per le cellule staminali, che si lega al recettore tirosin-chinasico Kit espresso sui linfociti B.
• Fattore di crescita IL-7: induce la differenziazione dei linfociti B dallo stadio di progenitore linfoide comune.
• Chemochina CXCL12: o fattore 1 derivato dalle cellule stromali (SDF-1), che svolge un ruolo importante nello stadio pre-B, trattenendo i precursori dei linfociti B nel midollo osseo.

Dalla differenziazione della cellula staminale ha origine la cellula pro-B precoce, che rappresenta la cellula progenitrice più precoce e ha una limitata capacità di autorinnovarsi. Esprime alcuni marcatori di superficie tipici delle cellule B mature, come CD10 e CD19, ed esprime gli enzimi ricombinasi Rag-1 e Rag-2, che regolano il riarrangiamento dei geni della catena pesante delle Ig (locus IgH).

Riarrangiamento genico

In questo stadio, si ha il riarrangiamento dei segmenti genici V che codificano la regione variabile della catena pesante H delle Ig. Il riarrangiamento D-JH avviene su entrambi i cromosomi 14, in cui si ha l'unione tra un segmento genico D e un segmento genico J, con la delezione del DNA interposto tra i due segmenti. Se il riarrangiamento è produttivo, si ha la differenziazione verso la cellula pro-B tardiva, in cui inizia sul primo cromosoma 14 il riarrangiamento V-DJH, caratterizzato dall’unione tra un segmento genico V e il complesso genico DJH, formando un esone completo V-DJH in grado di codificare per l’intera regione variabile della catena pesante μ (IgM).

Attraverso il meccanismo dell’esclusione allelica, se il riarrangiamento V-DJ sul primo cromosoma 14 non è produttivo, si ha il riarrangiamento V-DJ sul secondo cromosoma 14. Se anche questo fallisce, allora la cellula va incontro a morte per apoptosi perché non è in grado di esprimere recettori funzionali. È stato dimostrato che in questo stadio, due riarrangiamenti su tre non sono produttivi e si ha l’eliminazione del 45% delle cellule pro-B.

Se il riarrangiamento V-DJ è produttivo sul primo o sul secondo cromosoma, allora la cellula pro-B si differenzia verso la grande cellula pre-B, in cui la catena pesante μ (Igμ) è espressa in gran parte all’interno della cellula, mentre solo una piccola quantità è espressa sulla superficie cellulare associata a una catena leggera sostitutiva, cioè alla catena leggera surrogato.

Infatti, il BCR è formato da una catena pesante e una catena leggera, ma dato che viene riarrangiato prima il locus della catena pesante, per verificarne il corretto riarrangiamento, in assenza della catena leggera, i linfociti B producono delle catene leggere surrogate che si associano con la catena pesante, dando origine ai pre-recettori che sono espressi sulla superficie cellulare. Questi generano segnali che inducono la cessazione del riarrangiamento VDJ, seguiti da diversi cicli mitotici prima che la cellula proceda con il riarrangiamento VJ nel locus della catena leggera.

La catena leggera sostitutiva è costituita dalle proteine strutturalmente omologhe λ5 e VpreB, che sono invarianti e identiche in tutte le cellule pre-B, formando il recettore delle cellule pre-B o pre-BCR espresso sulle cellule pre-B. Questo recettore trasmette, grazie all’intervento della molecola di trasmissione BLNK e della tirosin-chinasi di Bruton Btk, il segnale che:

• Blocca la produzione del surrogato della catena leggera.
• Inibisce il riarrangiamento del locus della catena pesante IgH sul secondo cromosoma, inducendo l’esclusione allelica, riducendo l’attività e i livelli di RAG-1 e RAG-2, in modo che solo uno dei due alleli di un gene sia espresso.