Immunologia – Immunologia e immunopatologia

IMMUNOPATOLOGIA

La reattività del sistema immunitario non è mai in funzione della potenziale nocività dell'agente estraneo ma dipende solo dalle sue caratteristiche fisico-chimiche. Il caso del rigetto dei trapianti è emblematico: non potendo riconoscere la non nocività, anziché l'utilità delle cellule trapiantate, il sistema immunitario in caso di incompatibilità tissutale, reagisce ugualmente con l'antigene estraneo, eliminandolo ed arrecando quindi inconsapevolmente danno all'organismo.

Sistema immunitario e tumori

Il sistema immunitario con i meccanismi dell'immunità cellulo-mediata, interviene nella difesa dell'organismo dalle cellule autologhe (provenienti dallo stesso individuo) che, trasformatesi in senso neoplastico, danno luogo allo sviluppo della neoplasia. Il concetto di immunosorveglianza dei tumori implica che il sistema immunitario tenga sotto controllo la crescita dei cloni neoplastici che

esprimono antigeni non-self, mediante un meccanismo di killing cellulare: la neoplasia insorge allorquando le difeseimmunitarie dell'ospite si dimostino inadeguate (trattamenti immunosoppressivi,deficit del sistema immunitario, congeniti o acquisiti).

Le cause dell'escape immunologico del tumore possono essere svariate:

• Non spiccata immunogenicità del tumore (specie nei tumori indotti da virus)
• Generazione insufficiente di linfociti citotossici a causa di una maggiore produzione di cellule o fattori soppressori
• Induzione di risposte immunitarie non efficaci contro i tumori: contro la cellula neoplastica si dimostrano efficaci solo i meccanismi dell'immunità cellulo-mediata. L'anticorpo può addirittura mascherare l'antigene non self della cellula neoplastica impedendo l'effetto citotossico

Danno immunologico: Le reazioni immunitarie causa di una malattia sono denominate immunoreazioni patogene o reazioni di

ipersensibilità. Gli stessi meccanismi effettori dell’immunità (umorali e cellulo-mediati) svolgono nel organismo, a seconda dei casi un’azione di protezione o possono provocare un danno tissutale che è causa di malattia.

I meccanismi umorali possono arrecare danno essenzialmente con tre modalità:

1. Azione effettrice diretta dell’Ig su recettori cellulari (generalmente per ormoni e neurotrasmettitori) o su molecole metabolicamente attive
2. Azione effettrice indiretta delle Ig, che dopo il legame ad antigeni cellulari, mediano l’attivazione di altri meccanismi effettori (complemento, fagocitosi ecc…)
3. Formazione di complessi antigene anticorpo (complessi immuni) che non vengono eliminati dall’organismo ma precipitano a livello tissutale innescando una serie di fenomeni flogistici che culminano nel richiamo di fagociti.

I meccanismo cellulari del danno immunologico sono dati dai linfociti T con due modalità.

fondamentali:Azione citolitica diretta esplicata essenzialmente dalla sottopopolazione CD8
Azione effettrice indiretta esplicata dalla sottopopolazione CD4 che, mediante
la produzione di citochine, recluta e attiva altri tipi cellulari (macrofagi,linfociti NK).È da precisare che i meccanismi cellulari possono essere potenziati ed indirizzati inmodo specifico dagli anticorpi con un meccanismo simile all’ADCC (Anti-Bo)

1. AZIONE EFFETTRICE DIRETTA DEGLI ANTICORPI
Protegge l’organismo neutralizzando le tossine batteriche, prevenendo l’interazionevirus-cellula, inibendo l’adesività batterica e la colonizzazione delle mucose.
Anticorpo anti-recettore
Gli anticorpi antirecettore, interagendo con gli epitopi di questo, provocanoun blocco allosterico per azione competitiva con il ligando fisiologico. Inquest’ottica si possono presentare due casi:
Azione antagonista (anticorpi bloccanti) : poiché le Ig sono bivalenti, si crea

Un'ampia interazione crociata tra anticorpi e recettore con la formazione di aggregati più grandi che facilitano l'internalizzazione dei complessi. Il risultato è un'accentuata degradazione recettoriale intracellulare e la scomparsa dei recettori dalla superficie.

Un classico esempio si ha nella miastenia grave in cui numerosi tipi di anticorpi bloccanti del recettore dell'acetilcolina alterano la trasmissione neuromuscolare fisiologica. L'eventuale attivazione del complemento e l'intervento di meccanismi cellulari può contribuire a danneggiare ulteriormente la situazione con meccanismi che descriveremo successivamente.

Un altro esempio è dato dal mixedema primitivo in cui si formano anticorpi bloccanti contro il recettore per il TSH delle cellule follicolari delle tiroide: si genera una riduzione della sintesi di ormoni tiroidei e atrofia della ghiandola.

Inoltre, anticorpi bloccanti che inibiscono l'interazione dell'ACTH

Sono stati descritti nella malattia di Addison idiopatica con il quadro sintomatologico dell'ipocorticosurrenalismo per diminuita produzione di ormoni gluco e mineralcorticoidi.

Nei soggetti con rinite allergica e soprattutto in quelli con asma bronchiale è stata dimostrata la comparsa di anticorpi anti-recettori 2B-adrenergici della muscolatura bronchiale la cui stimolazione fisiologica genera bronco dilatazione.

Azione agonista (anticorpi stimolanti): l'anticorpo, interagendo col recettore, mima l'azione del ligando fisiologico, attivando la funzione della cellula bersaglio con effetto stimolatorio. La stimolazione prodotta dagli anticorpi con attività agonista ha la grave caratteristica di essere protratta e non regolata: essa è dannosa per l'organismo in quanto induce un'esaltata secrezione ormonale.

Un'azione tipica agonista si ha nella malattia di Basedow-Graves (ipertiriodismo primitivo o tireotossicosi), causata dalla produzione

dianticorpi anti-recettore per il TSH, provoca un’esaltata secrezione di ormoni tiroidei. Anticorpi stimolanti del recettore per l’ACTH delle cellule cortico-surrenaliche sono stati descritti nella malattia di Cushing. La comparsa di vari autoanticorpi è stata osservata anche in molte forme di diabete mellito: L’azione di anticorpi contro gli antigeni di superficie eo citoplasmatici delle cellule B-pancreatiche genera una diminuita produzione di insulina. In alcuni pazienti si è evidenziata la presenza di anticorpio antirecettori per l’insulina delle cellule periferiche: questo causa una diminuita utilizzazione dell’ormone da parte di esse, iperinsulinemia e iperglicemia. Anticorpi contro le molecole biologicamente attive. Questa interazione provoca l’inattivazione della molecola e la perdita delle sue funzioni biologiche. Un tipico esempio è costituito dagli autoanticorpi anti-insulina (che si legano all’insulina rendendola non funzionale).

funzionale) che generano la sindrome insulinica autoimmune caratterizzata dalla triade (iperglicemia spontanea, iperinsulinemia e anticorpi anti-insulina).

Nell'anemia perniciosa è stata dimostrata la presenza di due autoanticorpi anti-Fattore intrinseco di Castle:

• Anticorpi che reagiscono con il sito di legame del fattore con la vitamina B12
• Anticorpi che interagiscono con il fattore modificandone la struttura tridimensionale in maniera tale da non poter essere più assorbito dalle membrane

3AZIONE EFFETTRICE INDIRETTA DEGLI ANTICORPI

2. L'attivazione del sistema del complemento e l'incremento dell'attività fagocitaria, tramite l'opsonizzazione, sono gli aspetti più significativi di questa azione effettoria mediata dagli anticorpi. Queste funzioni sono svolte dal tratto Fc della molecola immunoglobulinica, dopo il legame con l'antigene.

Attivazione del sistema del complemento e della fagocitosi

Il complemento nell'aspetto

negativo della sua azione è in grado di indurre l'alisi osmotica delle cellule specialmente circolanti (emazie, neutrofili, piastrine). Nell'azione effettrice indiretta degli anticorpi contro cellule incluse nei tessuti dell'organismo sono prevalenti gli effetti citotossici e le lesioni dovute ai frammenti flogogeni che si liberano durante l'attivazione del complemento. In altre parole l'attivazione del complemento da origine ad una serie di peptidi a basso PM che provocano: - Rilascio di amine vaso-attive ed aumento della permeabilità vasale - Contrazione della muscolatura liscia vasale - Richiamo di fagociti quali i Polimorfonucleati neutrofili e i monociti - Rilascio di enzimi lisosomiali da parte dei fagociti Nella malattia di Goodpasture per esempio si formano autoanticorpi contro la membrana basale del glomerulo renale: non dimentichiamo che nel glomerulo renale ci sono zone in cui la sola membrana basale separa il plasma dalla camera.

glomerulare. Attivazione di cellule citotossiche

L'interazione degli anticorpi con gli FcR di cellule citotossiche ha solo la funzione di indirizzare l'attività citolitica della cellula ma non di conferire proprietà citotossiche. Le cellule effettrici della citotossicità anticorpo-mediata sono: cellule fagocitarie come i macrofagi, i linfociti NK, eosinofili; questi producono tutta una serie di sostanze flogogene e lesive quali prodotti reattivi dell'ossigeno, enzimi lisosomiali, prostaglandine, leucotrieni ecc...

Il caso più tipico è dato dalla tiroidite di Hashimoto o tiroidite cronica linfocitaria autoimmune caratterizzata dalla comparsa di anticorpi anti-tireoglobulina e da una diffusa infiltrazione ghiandolare soprattutto linfocitaria (richiamata dal legame antigene-anticorpo) causa di gravi lesioni del parenchima ghiandolare.

Anche nella malattia di Addison è stata documentata un

a fagocitosi specifico per il complemento. La citotossicità anticorpo-mediata è un meccanismo di difesa del sistema immunitario che coinvolge l'interazione tra un antigene e un anticorpo. Durante questa interazione, si forma un complesso immune che svolge un ruolo fondamentale nel contrastare l'invasione da parte di agenti estranei. Successivamente, i complessi immuni devono essere eliminati dal corpo. Ciò può avvenire attraverso due meccanismi principali: la fagocitosi e l'attivazione del sistema del complemento. La fagocitosi consiste nell'assorbimento e nella distruzione dei complessi immuni da parte delle cellule fagocitiche. Il sistema del complemento, invece, permette la solubilizzazione dei complessi immuni da un lato e l'attivazione della fagocitosi dall'altro. L'attivazione del complemento è particolarmente importante, poiché nel caso in cui i complessi immuni si formino con classi di anticorpi che non fissano il complemento (come le IgA), non si verifica la loro solubilizzazione. Di conseguenza, i complessi immuni tendono ad accumularsi in specifiche sedi come il mesangio renale e l'interstizio polmonare. Questo accumulo può causare danni cronici, poiché la fagocitosi non è incrementata a causa della mancanza del recettore specifico per il complemento.