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neonato. Gli anticorpi IgG sono opsonizzati e fissano il complemento seppur con una

minore efficacia rispetto alle IgM.

IgM: esse sono formate dalla polimerizzazione di cinque subunità. La catena M

dell’uomo è suddivisa in cinque regioni omologhe e, anche se manca una vera e propria

regione cerniera, può flettersi a livello della giunzione CH2-CH3. La corretta

polimerizzazione delle IgM è assicurata dalla presenza di una peculiare catena

polipeptidica, sintetizzata dalla plasmacellula stessa che prende il nome di catena J la

quale si lega agli ultimi quattro aminoacidi del peptide s. Va sottolineato che

nonostante sia probabile che la polimerizzazione sia facilitata dalla catena J essa può

avvenire anche in sua assenza, pertanto secondo alcuni studiosi il suo ruolo andrebbe

rivalutato. Per esempio essa potrebbe essere importante per il legame con il

recettore per le Ig polimeriche. Le IgM sono quelle filogeneticamente più antiche e

sono anche le prime ad essere sintetizzate dall’embrione. Pertanto nell’adulto

rappresentano gli anticorpi della risposta primaria; per le loro dimensioni non passano i

tessuti e quindi nemmeno la placenta, mentre passano nelle secrezioni esterne grazie

al recettore poliIgR. La loro funzione principale è quella di protezione del circolo

sanguigno e di prevenzione delle setticemie: infatti essi sono i più efficaci

nell’attivare il complemento e quindi nel causare la crisi batterica, inoltre intervengono

nella neutralizzazione dei virus.

IgA: sono presenti nel siero sia in forma monomerica che polimerica (dimerica nella

maggior parte dei casi). Anche la polimerizzazione delle IgA è favorita dalla presenza

della catena J. Nell’uomo vi sono due classi di IgA di cui la seconda presenta

un’anomalia strutturale: una porzione peptidica è deleta e rappresenta un sito

specifico di riconoscimento per le proteasi prodotte da numerosi batteri intestinali: la

delezione ha reso le IgA2 più resistenti all’attacco della flora batterica intestinale e

ha pertanto rappresentato una mutazione vantaggiosa per la specie umana. Le IgA

rappresentano la principale classe di Ig presenti in alcune secrezioni ghiandolari; il

passaggio in queste secrezioni è permesso dalla presenza sulle cellule epiteliali

ghiandolari di un recettore per le IgA polimeriche. La molecola di IgA, legata dal

recettore sulla superfice baso-laterale della cellula, viene inglobata in una vescicola

endocitodica e trasportata al polo apicale della cellula. Durante tutto il trasporto la

porzione del recettore legata alla IgA viene scissa dal resto della molecola

recettoriale, cosicché nel lume ghiandolare vengono liberati dei complessi IgA-

recettore che costituiscono le cosiddette IgA secretorie o SIgA. Il pezzo del

recettore che rimane legato all’IgA viene detto componente secretorio SC. Anche le

IgM possono essere trasportate con lo stesso meccanismo: per tale motivo il

recettore viene più propriamente indicato come poli-IgR, ossia recettore delle Ig

polimeriche. Le IgA sono deputate principalmente alle difese delle superfici esterne

dell’organismo e un loro deficit si accompagna pertanto a frequenti infezioni

respiratorie e gastrointestinali. Sono i più efficaci neutralizzatori virali e possono

6

attivare il complemento tramite la via alternativa. Passando nel latte contribuiscono

alla protezione del neonato.

IgD: esse sono le uniche a presentare un solo ponte S-S tra le catene H: questa

peculiarità, assieme alla lunghezza della regione cerniera, rende le IgD

particolarmente flessibili e sensibili alla proteolisi. Esse sono presenti solo in tracce

nel siero e il loro ruolo è in parte misterioso. Si ritiene che il ruolo più importante sia

quello di fungere da recettori per l’antigene a livello dei linfociti B, soprattutto nella

risposta primaria.

IgE: sono le Ig presenti in minore quantità nel siero e presentano quattro regioni

omologhe nella regione costante che è priva di regione cerniera. La presenza di due

ponti disolfuro a monte e a valle della regione CH2 probabilmente conferisce una

certa rigidità alla molecola. Le IgE proteggono l’organismo dalle infezioni parassitarie.

Esistono tuttavia effetti spiacevoli delle IgE che si traducono in reazioni allergiche

dovute ad una risposta anticorpale IgE nei confronti di svariati antigeni ambientali.

Struttura tridimensionale

Ogni dominio è costituito da sette brevi segmenti peptidici (strands) ad andamento

più o meno rettilineo e parallelo, collegati tra loro da segmenti a struttura meno

organizzata. Si viene a formare così una struttura planare disposta su due piani.

β

I domini compatti della regione CH svolgono importanti funzioni biologiche:

Il dominio CH2 è responsabile del legame col fattore C1q del complemento e

 rappresenta un importante fattore nel controllo del catabolismo delle Ig

I domini CH3 e CH4 vengono riconosciuti dai recettori per il frammento FC

 delle Ig presenti sulla membrana di un gran numero di cellule ematiche

(monociti) e tissutali (macrofagi): essi quindi svolgono un ruolo molto importante

nelle risposte infiammatorie ed allergiche e probabilmente anche nella

regolazione della risposta immune.

I radicali glucidici favoriscono la secrezione delle Ig, mantengono i vari domini nella

corretta posizione reciproca, proteggono dalla proteolisi regioni particolarmente

sensibili e modulano il catabolismo e l’eliminazione epatica delle Ig tramite recettori

specifici presenti sugli epatociti.

I linfociti sintetizzano Ig di una sola specificità per il fenomeno dell’esclusione

allelica; il fenomeno evita anche la possibilità che le Ig sintetizzate abbiamo bivalenza

funzionale e consiste nel fatto che quando il riarrangiamento che interviene nella

produzione delle Ig, si verifica in un cromosoma, lo stesso processo viene inibito o

bloccato nel cromosoma omologo e questo evita, per esempio, che nella stessa cellula

siano prodotte contemporaneamente catene L di tipo k e λ. 7

Mentre la regione V rappresenta il sito per l’antigene, le funzioni biologiche delle Ig

sono legate alla regione C della catena H che ha caratteristiche diverse a seconda

della classe di Ig. È possibile però che lo stesso sito combinatorio per l’antigene sia

posseduto da Ig appartenenti a classi diverse e il fenomeno prende il nome di Switch

isotipico che si spiega col fatto che ogni singolo segmento VDJ può legarsi con un

differente gene C della catena H.

Da un punto di vista funzionale le Ig sono eterogenee. Infatti nonostante tutte

abbiano in comune la funzione anticorpale, questa capacità è strettamente legata

all’antigene specifico e tutt’al più a pochi altri antigeni dalla struttura molto simile,

detti antigeni cross-reattivi. Le Ig possono, inoltre, assolvere altre peculiari funzioni

biologiche caratteristiche per ogni classe.

Recettori per l’antigene

BCR

Il recettore per l’antigene dei linfociti B è una Ig di membrana (SIg) che ha la stessa

struttura delle Ig solubili con delle differenze date da:

Le SIg hanno sempre una struttura monometrica

 Le SIg possiedono una porzione detta intramembranosa poiché sono proteine

 integrali di membrana

Le classi di Ig e di SIg sono presenti in rapporti percentuali diversi ed in

 particolare le SIg più rappresentate appartengono alle classi D ed M, mentre le

IgG e le IgA sono gli anticorpi più frequenti rispettivamente nel sangue e nelle

secrezioni mucose TCR

Esso è costituito da due catene glicoproteiche che nella maggior parte dei casi sono

legate tra loro da ponti disolfuro. Ciascuna catena presenta un dominio V ed uno C

α/β,

con ponti disolfuro intracatenari. Il complesso eterodimerico è associato con il

α/β

marker CD3 che ha la funzione di trasmettere al linfocita T il segnale dovuto

all’interazione con l’antigene.

Oltre all’eterodimero è presente anche un eterodimero anch’esso associato al

α/β γ/δ,

CD3, la cui funzione non è del tutto definita: esso potrebbe essere importante

nell’immunosorveglianza dei tumori e nella discriminazione in self e non-self.

Riconoscimento, elaborazione e presentazione dell’antigene

Mentre le Ig e i linfociti B sono capaci di legare l’antigene solubile, i linfociti T

necessitano la presenza di cellule dette APC che espongono l’antigene in associazione a

8

particolari glicoproteine di membrana codificate dal complesso genico MHC che si

trova nel cromosoma 6 dell’uomo. Esistono diverse classi di MHC:

Le molecole di classe I sono essenziali per il riconoscimento da parte dei

 linfociti CTL, che esercitano una specificità di riconoscimento duplice; infatti,

una parte del loro TCR lega l’epitopo antigenico e un’altra lega le molecole MHC

self di classe I

Le molecole di classe II, detti anche antigeni Ia, perché associati ai geni Ir

 della risposta immune, intervengono nel riconoscimento degli antigeni da parte

dei linfociti Th

Le molecole di classe III hanno una funzione diversa dalle precedenti e

 comprendono molecole che si trovano nel siero e non sulle membrane

plasmatiche delle cellule

I linfociti T quindi, riconoscono solo l’antigene processato, ovvero captato ed

elaborato metabolicamente dalle APC; l’antigene proessato viene successivamente

esposto sulla membrana delle APC, associato alla molecola MHC e sottoforma di

peptide immunogeno. Eistono due forma di processazione dell’antigene:

Il pathway esogeno che comprende la captazione di antigeni estranei che

 vengono esposti insieme alle molecole prodotte dall’MHC di classe II,

prevalentemente ai linfociti T CD4

Il pathway endogeno che viene utilizzato per proteine ad esempio virali che

 sono sintetizzate dalla stessa cellula e sono esposte, in associazione con le

molecole di classe I, prevalentemente ai linfociti T CD8.

Tra le APC annoveriamo i macrofagi ed altre cellule che esprimono tutti sulla loro

superficie entrambe le molecole di MHC (di classe I e di classe II), ma che non sono

dotate, a differenza dei macrofagi, della funzione fagocitarla. Essi rappresentano

stadi diversi di differenziazione della stessa linea cellulare derivata dal midollo osseo

e sono dati da:

Cellule di Langherance dell’epidermide

 Cellule reticolari interdigitate che si trovano nei linfonodi e nella milza

 Cellule velate della linfa che rappresentano uno stato di differenziazione

 intermedio tra le prime due

Cellule dendritiche della milza e dei linfonodi facilmente distinguibili dai

 macrofagi, non solo morfologicamente (hanno una morfologia caratterizzata da

sottili estroflessioni citoplasmatiche dalle forme più svariate), ma anche perché

sono scarsamente aderenti, non fagocitanti e sprovvisti di recettori per il

complemento e per il frammento Fc delle Ig

Hanno funzione di APC anche i linfociti B che legano e concentrano in maniera

specifica l’antigene a mezzo delle SIg ed in seguito interiorizzano il complesso

antigene-SIg. 9

Il riconoscimento dei linfociti T è limitato ad un numero molto ristretto di siti

superficiali detti immunodominanti. Nel timo la differenziazione delle cellule staminali

linfoidi è regolata dagli antigeni MHC e il fenomeno prende il nome di adattamento

della differenziazione linfocitaria. I linfociti T prima dello sviluppo sono capaci di

adattarsi a qualunque molecole MHC, ma, successivamente alla differenziazione, essi

non sono in grado di riconoscere antigeni legati ad un’altra tipologia di MHC. Nel timo

inoltre i linfociti acquisiscono anche la capacità di discriminare le molecole dell’una o

dell’altra classe di MHC, dando vita alla linea citotossica in seguito all’interazione con

molecole di classe I e alla linea helper in seguito all’interazione con le molecole di

classe II. Il processo che abbiamo sin qui descritto prende il nome di restrizione da

MHC che consiste nella selezione positiva dei linfociti T in grado di interagire con le

molecole MHC proprie di un individuo. Il concetto di tolleranza immunologia, invece, si

instaura in una fase successiva della maturazione intratimica e consiste nella selezione

negativa dei linfociti T capaci di reagire contro antigeni self.

Nel timo noi distinguiamo una zona midollare ed una zona corticale e la maturazione

dei linfociti avviene in senso cortico-midollare: i linfociti presenti nella midollare, a

differenza della zona corticale timica, avranno un’alta densità di recettori per le

molecole MHC self. La selezione positiva è operata, quindi, prevalentemente nella

corticale e privilegia quelle cellule che hanno bassa densità di espressione dei

recettori che presentano anche una debole affinità di legame con l’MHC. Durante la

selezione negativa, invece, si ha l’eliminazione dei linfociti autoreattivi dotati di alta

reattività nei confronti delle molecole MHC, mentre restano intatte le molecole a

bassa affinità. Queste maturano e migrano negli organi linfoidi secondari formando il

repertorio periferico maturo, MHC ristretto.

Le molecole di MHC, sia di classe I che di classe II, hanno anch’essi una struttura

bicatenaria organizzata in domini. Le molecole di classe I sono formate da una catena

glicoproteica pesante (ancorata alla membrana e strutturata in tre domini α1 α2 α3)

associata con legame non covalente ad una catena leggera (β2-microglobulina), che non

è fissata alla membrana e non è codificata dall’MHC. La funzione della è quella di

β2-m

servire per il trasporto della catena pesante al Golgi e per la sua espressione sulla

membrana. Il dominio è quello che presenta maggiore variabilità, mentre il dominio

α1

e la rappresentano le parti più conservate nel corso dell’evoluzione. La

α3 β2-m

struttura cristallografica delle molecole di classe I ha dimostrato che la struttura

tridimensionale dei domini e è analoga a quella dei domini delle Ig con il classico

α1 α2

ripiegamento della molecola in segmenti aminoacidi ad andamento antiparallelo.

La molecola di classe II presenta due catene e associate con legame non covalente

α β

ed entrambe fissate alla membrana. Entrambe le catene constano di due domini e i

domini più esterni (α1 e sono i più polimorfi, mentre i domini più interni sono

β1),

costanti. 10

Le molecole MHC interagiscono con l’antigene processato formando il complesso

immunogeno; la reattività immunologia dipende quindi, da un lato dalla densità, affinità

e specificità del TCR per il complesso immunogeno e dall’altro dalla densità di

quest’ultimo sulla membrana delle APC. L’interazione delle APC con il linfocita T, da

luogo alla formazione di un complesso molecolare che rappresenta la prima tappa

fondamentale dell’attivazione linfocitaria nella quale possono essere distinti tre tipi di

interazione:

Epitopo-TCR

 Molecola MHC-TCR

 Agretopo-molecola MHC

La processazione dell’antigene permette la rottura della sua struttura terziaria con

messa in evidenza degli epitomi e degli agretopi. Nell’APC la selezione dell’agretopo da

parte della molecola MHC e la loro interazione reciproca è una fase essenziale che

precede il trasporto del complesso immunogeno sulla membrana e la sua esposizione su

essa.

Strutture di riconoscimento non clonotipiche dei linfociti T

Esse si dividono in antigeni di differenziazione CD4 e CD8 e nelle molecole di

adesione.

L’espressione del CD4 e del CD8 non si verifica nei linfociti T e nel timo precede

γ/δ

l’espressione del recettore Inoltre l’espressione del CD8 precede verosimilmente

α/β.

nell’ontogenesi quella del CD4. Da quanto detto ne consegue che da cellule che

esprimono il CD8 si passa a cellule che esprimono il CD4 ed il CD8

contemporaneamente, poi si aggiunge l’espressione del recettore ed in seguito si

α/β

differenziano delle sottopopolazioni linfocitarie CD4 e CD8 Il CD4 ed il CD8,

α/β α/β.

sono espressi dai linfociti T che riconoscono l’antigene nel contesto delle molecole di

classe II e I rispettivamente: la loro espressione è generalmente associata con la

funzione helper e con l’attività citotossica dei linfociti.

Il CD4 ed il CD8 non sono codificati dall’MHC per quanto la loro funzione sia però

connessa con il riconoscimento delle molecole di restrizione: essi infatti si legano ad

una porzione costante della molecola MHC, incrementando l’adesione cellulare e

rafforzando l’interazione del TCR con il suo ligando sulle APC o sulle cellule bersaglio.

Inoltre svolgono un ruolo importante nel mediare la trasduzione del segnale attivante.

11

Anche le molecole di adesione facilitano l’interazione del TCR con il complesso

immunogeno: esse agiscono come fattori non specifici di adesione cellulare

indipendentemente dalla funzione esplicata dal linfocita. Le principali molecole di

adesione sono l’LFA-1 e il CD-2 o LFA-2. I loro ligandi sono rispettivamente l’ICAM-1 e

l’LFA-3.

La successione degli eventi che intervengono nell’interazione tra APC e linfocita T

possono essere schematizzate nel modo seguente:

Il primo contatto tra le cellule avviene per azione delle cellule di adesione non

 specifiche

A questo contatto transitorio instabile segue l’interazione del CD4 con la

 porzione non polimorfa delle molecole MHC

Se l’APC espone un’antigene specifico il CD4 trasmette un segnale positivo che

 rinsalda l’adesione cellulare e si ha la formazione del complesso trimolecolare,

che rappresenta la prima tappa dell’attivazione linfocitaria.

Regolazione della proliferazione e della differenziazione dei

linfociti da parte dei mediatori solubili (citochine)

L’attivazione dei linfociti T, iniziata dal complesso immunogeno, è avviata e completata

da fattori solubili e richiede, inoltre, la stimolazione di molecole liberate dalle APC

che prendono il nome di costimolatori (il più noto è l’interleuchina 1). La formazione del

complesso trimolecolare, pur essendo la prima tappa è necessaria ma non è sufficiente

per l’espansione clonale dei linfociti T. Descriviamo l’attivazione dei linfociti T-helper:

l’interazione del TCR col complesso immunogeno fa entrare la cellula dalla fase di

riposo ad una fase G1; contemporaneamente nell’APC si ha la sintesi e la secrezione di

IL1 e nel linfocita si ha la sintesi e l’espressione dell’IL1R. l’interazione ligando-

recettore costituisce per il linfocita T un secondo segnale che si traduce

nell’attivazione genica che conduce alla sintesi delle linfochine e dei rispettivi

recettori di membrana. Le linfochine agiscono come fattori di crescita e

differenziazone ed inducono la proliferazione e la differenziazione dei linfociti in

cellule effettrici.

Le linfochine sono generalmente sintetizzate dai linfociti T CD4 ed agiscono con un

meccanismo paracrino su altri tipi cellulari, ad esempio:

Liberando IL4 cooperano con i linfociti B nella sintesi delle Ig

 Producendo IL2 inducono la differenziazione dei linfociti precitolitici in CTL e

 attivano anche i linfociti LAK

Secernendo IFNγ (interferone gamma), incrementano l’azione citotossica dei

 linfociti NK o attivano i macrofagi 12

I linfociti CD4 in base alle proprietà funzionali e alle linfochine prodotte possono

essere suddivise in due sottopopolazioni:

Th1, che produce IL2 ed IFNγ, e quindi è implicata nella generazione di cellule

 effettrici

Th2 funziona come classica cellula capace di attivare la cooperazione T-B,

 producendo IL4

Le linfochine prodotte dai linfociti CD4 sono necessarie anche per la proliferazione

degli stessi linfociti CD4 con un meccanismo di regolazione autocrino.

Un fattore di crescita derivato dallo stroma timico è stato descritto nella

proliferazione autocrina sia dei CD4 che dei CD8 e prende il nome di TSTGF.

Malgrado le notevoli differenze funzionali i recettori delle cellule immunocompetenti

e molte molecole in soluzione presentano una spiccata somiglianza e un’origine

evoluzionistica comune, tanto da essere raggruppabili in un’unica famiglia molecolare

denominata superfamiglia delle Ig dotata delle seguenti caratteristiche:

Tutte le molecole sono costituite da domini

 Ogni dominio ha una struttura terziaria caratterizzata dal ripiegamento

 immunoglobulinico in segmenti aminoacidici con andamento antiparallelo

Ogni dominio deriva da un gene ancestrale che si è precocemente duplicato in

 geni C e geni V

I geni C vanno incontro, nel corso dell’evoluzione a fenomeni di mutazione la cui

 bassa frequenza è responsabile della spiccata conservazione di questi tratti

aminoacidici

I geni V vanno incontro a riarrangiamento nei segmenti che codificano per le

 regioni V delle Ig e del TCR

Oltre alle molecole già descritte sono state incluse nella superfamiglia delle Ig le

seguenti strutture:

Il cosiddetto recettore poli-Ig, molto importante nel trasporto delle IgA e

 delle IgM nelle membrane mucose

CD1 marcatore di membrana dei linfociti T immaturi

 I recettori cellulari per l’IL1, per il CSF1 e per il PDGF

Processazione dell’antigene e la sua presentazione ai linfociti

T

Caratteristiche degli antigeni riconosciuti dai linfociti T

La maggior parte dei linfociti T (tranne le cellule NK-T e le cellule T riconoscono

γδ)

soltanto antigeni peptici, mentre i linfociti B possono riconoscere quelli peptici,

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proteici, acidi nucleici, polisaccaridi, lipidi e composti chimici di piccole dimensioni. I

linfociti T sono specifici per la sequenza del peptide a differenza dei linfociti B che

possono riconoscere particolari conformazioni presenti negli antigeni nella loro

configurazione nativa terziaria. Inoltre, mentre i linfociti T riconoscono e rispondono

ad antigeni estranei solo quando i peptidi da essi derivati sono presentati sulla

superfice delle APC, i linfociti B e gli anticorpi legano sia antigeni solubili sia antigeni

di membrana. In ogni individuo i linfociti T riconoscono gli antigeni estranei solo

quando i peptidi da essi derivati sono legati a molecole MHC dello stesso individuo,

autologhe (il fenomeno prende il nome di restrizione da MHC-self). In particolare i

linfociti Th CD4 riconoscono peptidi legati a molecole MHC di classe II, mentre i CTL

CD8 riconoscono peptidi legati a molecole di classe I; i linfociti T CD4 riconoscono

peptidi derivati principalmente da proteine extracellulari, mentre i linfociti CD8

riconoscono peptidi derivati da proteine citosoliche, solitamente sintetizzati dalla

cellula stessa.

In aggiunta alla presentazione dei peptidi MHC-associati, vi è un altro sistema di

presentazione dell’antigene che è specializzato nella presentazione di antigeni lipidici.

La molecola CD1 non polimorfa (simile all’MHC di classe I) è espressa da svariate APC

e dagli epiteli e presenta antigeni lipidici a rare popolazioni di linfociti T non ristretti

per MHC tra i quali abbiamo i linfociti T CD4-, CD8-, le cellule T e le cellule NK-T,

γδ

ovvero i linfociti T che esprimono i markers delle cellule NK.

Presentazione degli antigeni proteici ai linfociti Th CD4

Essi controllano praticamente tutte le risposte immunitarie agli antigeni proteici. Le

APC svolgono due importanti funzioni nell’attivazione dei linfociti T CD4. In primo

luogo trasformano gli antigeni proteici in peptidi e poi presentano i complessi peptidi-

MHC ai linfociti T. In secondo luogo forniscono ai linfociti T stimoli ulteriori rispetto

a quelli tradotti dal recettore per l’antigene dei linfociti T (TCR). Tali stimoli vengono

definiti segnali costimolatori che sono necessari per una completa risposta dei

linfociti T. La via di costimolazione meglio caratterizzata nell’attivazione dei linfociti

T coinvolge la molecola di membrana CD28, che lega molecole quali B7-2 espresse dalle

APC attivate. CD28 trasmette un segnale che amplifica molte risposte dei linfociti T

quali la sopravvivenza, la produzione di citochine (tra cui l’IL2) e la differenziazione

delle cellule T naive in cellule effettrici e della memoria. L’espressione delle molecole

costimolatorie è finemente regolata e garantisce che le risposte dei linfociti T siano

attivate nel momento opportuno e nel luogo giusto. I linfociti T attivati, inoltre

esprimono una molecola detta ligando del CD40, che interagisce con il CD40 espresso

dalle APC e promuove l’espressione delle molecole costimolatorie B7 sulle APC.

L’incontro con l’antigene stimola l’espressione di B7 anche sui linfociti B anche se tra

tutte le potenziali APC sono le cellule dendritiche mature quelle che esprimono i livelli

più elevati di molecole costimolatorie. I segnali intracellulari inviati dal CD28

prevedono tra gli altri la produzione del fattore di crescita autocrino dei linfociti T,

14

l’incremento dell’espressione di una proteina antiapoptodica e la stimolazione di alcune

citochine (IL10) per l’attivazione dei linfociti T effettori.

Per indurre una risposta T verso un antigene proteico in un vaccino o

sperimentalmente, l’antigene deve essere somministrato insieme a sostanze dette

adiuvanti. Queste provocano un’infiammazione locale che stimola sia l’afflusso di APC

che la loro espressione di molecole costimolatorie.

I tipi di APC per i linfociti Th meglio conosciuti sono le cellule dendritiche, i fagociti

mononucleati e i linfociti B; le diverse APC svolgono ruoli differenti nelle risposte

cellulari T. Le cellule dendritiche sono le APC più efficaci nel dare inizio alle risposte

T, mentre i macrofagi presentano gli antigeni ai linfociti T CD4 differenziati nella

fase effettrice dell’immunità cellulo mediata e i linfociti B presentano l’antigene ai

linfociti Th durante la risposta umorale.

Le cellule dendritiche sono presenti negli organi linfoidi, negli epiteli della cute,

 nel tratto gastro-intestinale e nelle vie aeree. Si ritiene che tutte le cellule

dendritiche derivino da precursori midollari e la maggior parte di esse,

chiamate cellule dendritiche mieloidi è correlata allo stipite dei fagociti

mononucleati. Le cellule dendritiche immature sono localizzate negli epiteli della

cute, nel tratto gastro-intestinale e del sistema respiratorio, che sono le

principali vie di accesso dei microrganismi. I prototipi delle cellule dendritiche

mature sono le cellule di Langherance della cute la cui funzione è quella di

catturare antigeni microbici di natura proteica e di trasportarli ai linfonodi

drenanti. Nel corso della loro migrazione verso i linfonodi, le cellule dendritiche

maturano per diventare estremamente efficienti nella presentazione degli

antigeni e nella stimolazione dei linfociti T naive; le cellule dendritiche mature

risiedono nelle aree T dei linfonodi ed in questo luogo presentato gli antigeni

alle cellule T. queste cellule sono chiamate cellule dendritiche interdigitate.

Differenti popolazioni di cellule dendritiche possono stimolare tipi diversi di

risposte mediate dai linfociti T-effettori e alcune sotto popolazioni possono

anche inibire l’attivazione dei linfociti T.

I macrofagi fagocitano particelle di grandi dimensioni e svolgono un ruolo

 importante nella presentazione di antigeni derivati da antigeni infettivi quali

batterie e parassiti. La maggior parte dei macrofagi esprime bassi livelli di

molecole di MHC di classe seconda che possono però essere aumentati dalla

citochina IFN prodotto dalle cellule NK durante la risposta immunitaria

γ,

innata o dai linfociti T durante la reazione immunitaria specifica. Con questo

meccanismo l’IFN incrementa la presentazione dell’antigene e l’attivazione dei

γ

linfociti T CD4; esso ha un effetto simile anche sull’espressione delle molecole

MHC di classe I e sull’attivazione dei linfociti T CD8.

I linfociti B utilizzano il loro recettore BCR per internalizzare antigeni proteici

 solubili processandoli e presentando ai Th i peptidi da essi derivati. 15

Nell’uomo le cellule endoteliali vascolari esprimono MHC di classe II e la loro

presentazione dell’antigene ai linfociti T contribuisce al reclutamento e all’attivazione

degli stessi linfociti nel corso delle reazioni immunitarie cellulo mediate.

Le risposte dei linfociti T CD4 iniziano negli organi linfoidi secondari in cui gli antigeni

proteici vengono trasportati dopo la loro captazione a livello della porta di entrata

nell’organismo; a tale proposito un linfonodo cattura gli antigeni che provengono

dall’epitelio e dal connettivo, mentre gli antigeni presenti nel sangue vengono

catturate dalle APC della milza. Le cellule dendritiche immature presenti negli epiteli,

nei connettivi e nei tessuti in genere, catturano, tramite i recettori per il mannosio e

toll-like e trasportano gli antigeni ai linfonodi. I microbi stimolano anche le reazioni

immunitarie innate durante le quali sono prodotte le citochine infiammatorie. La

combinazione di microbi e citochine attiva le cellule dendritiche che riducono le loro

estroflessioni, perdono la loro adesività per l’epitelio ed iniziano ad esprimere un

recettore per le chemochine le quali attraggono nell’area T dei linfonodi le altre

cellule dendritiche che presentano gli antigeni microbici insieme ai linfociti T naive. Le

cellule dendritiche immature, durante la loro migrazione maturano trasformandosi in

cellule che sono in grado di presentare gli antigeni alle cellule T naive. Le cellule

dendritiche sono le più efficaci APC nel dare l’inizio alla risposta primaria dei linfociti

T, per alcuni motivi. In primo luogo sono localizzate strategicamente nei siti più

comuni di ingresso dei microrganismi; in secondo luogo esprimono i recettori che

legano i microbi, in terzo luogo queste cellule migrano preferenzialmente nelle aree T

dei linfonodi attraverso cui i linfociti T naive ricircolano alla ricerca di antigeni,

quarto, esprimono le molecole costimolatorie.

Gli antigeni possono essere portati nei linfonodi anche in forma solubile; qi vengono

catturate dalle APC appartenenti alle tre classi di cui sopra. Nella fase effettrice

della risposta dei linfociti T CD4, cellule effettrici o cellule della memoria

precedentemente attivate, possono riconoscere gli antigeni a livello di tessuti non

linfoidi; infatti i linfociti T attivati migrano nei focolai di infezione o infiammazione

dove gli antigeni sono presentati dai macrofagi e da altre APC.

Presentazione degli antigeni proteici ai linfociti T CD8

Tutte le cellule nucleate possono presentare ai linfociti T CD8 peptidi associati

all’MHC di classe I, derivati da antigeni proteici del citosol, perché tutte le cellule

nucleate esprimono molecole MHC di classe prima. La maggior parte degli antigeni

proteici estranei presenti nel citosol è sintetizzata endogenamente come proteine

virali nelle cellule infettate da virus o proteine mutate nelle cellule tumorali. I linfociti

T CD8 sono capaci di riconoscere peptidi associati alla classe I e distruggere

qualunque cellula che esprimi un antigene (tutte le cellule nucleate sono suscettibili

all’infezione virale e a mutazioni che possono causare il cancro). Tuttavia, la cellula

infettata da virus o una cellula tumorale non è un APC e quindi non produce le molecole

16

costimolatorie necessarie per attivare i linfociti T. è probabile quindi che le cellule

tumorali o infettate da virus siano catturate dalle APC e che gli antigeni tumorali o

virali siamo presentati ai linfociti T CD8 naive da parte delle APC. Questo processo è

stato denominato cross-presentazione o cross-priming.

Biologia della processazione dell’antigene

Processazione degli antigeni endocitati e presentazione in associazione a molecole

MHC di classe II

La maggior parte dei peptidi associati alla classe seconda deriva da antigeni proteici

che sono stati catturati ed internalizzati negli endosomi che sono vescicole a pH acido

contenenti enzimi proteolitici. La via endosomiale comunica con i lisosomi che possono

fondersi con i fagosomi che contengono i microbi ed il materiale corpuscolato

diventando lisosomi secondari. Le proteine internalizzate vengono degradate

enzimaticamente in questi compartimenti subcellulari generando peptidi che possono

legarsi nelle tasche delle molecole MHC di classe II specifiche. Queste ultime sono

sintetizzate nel reticolo endoplasmatiche e trasportate agli endosomi in forma

associata ad una proteina denominata catena invariante che occupa la tasca di legame

per il peptide delle molecole di classe seconda neosintetizzate. Come risultato le

molecole di classe seconda non possono legare i peptidi presenti nel RE che restano

disponibili per l’associazione con le molecole di classe I. A livello delle vescicole la

catena invariante viene rimossa dalle molecole MHC di classe II per l’azione combinata

di enzimi proteolitici e della molecola HLA DM e i peptidi antigenici possono quindi

legarsi alle molecole di classe II formando il complesso immunogeno. I relativi

complessi sono trasportati alla membrana delle APC dove sono esposti per il

riconoscimento da parte dei linfociti T CD4. poiché le APC presentano continuamente

peptidi derivanti da tutte le proteine endocitate, soltanto una piccola frazione di

complessi MHC-peptide, contiene uno stesso tipo di peptide; tuttavia un numero molto

piccolo di questi complessi è sufficiente ad attivare un linfocita T specifico.

Processazione degli antigeni citosolici e presentazione in associazione a molecole

MHC di classe I

I peptidi presentati in associazione a molecole MHC di classe I derivano dalle proteine

presenti nel citosol, la maggior parte delle quali viene sintetizzata endogenamente. Il

meccanismo principale per la generazione di peptidi a partire da proteine presenti nel

citosol è la proteolisi mediata da protesomi. Il proteasoma fisiologicamente svolge

nelle cellule una funzione di manutenzione degradando molte proteine citoplasmatiche

invecchiate. È interessante notare che l’IFN aumenta la trascrizione e la sintesi di

γ

due proteine che vanno a rimpiazzare alcune subunità del proteasoma, questo provoca

una modificazione nella specificità di substrato del proteasoma che diventa più affine

nei confronti dei peptidi che entrano nella via di classe I. questo è un meccanismo

attraverso cui l’interferone potenzia la presentazione dell’antigene. I peptidi

γ 17

generati nel citosol sono trasportati da uno speciale trasportatore nel RE dove le

molecole MHC di classe I neosintetizzate sono disponibili per legare i peptidi. I

peptidi antigenici generati nel citoplasma vengono trasportati nel RE attraverso una

proteina che prende il nome di TAP, codificata dall’MHC, ovvero trasportatore

associato con la processazione dell’antigene i peptidi trasportati all’interno del

reticolo endoplasmatico si legano alle molecole MHC di classe I che sono legate al

dimero TAP. Le molecole MHC di classe I con i peptidi legati sono strutturalmente

stabili e sono espresse sulla superficie cellulare migrando prima attraverso il

complesso di Golgi. Diversi virus hanno sviluppato nel corso dell’evoluzione meccanismi

che interferiscono con l’assemblaggio delle molecole di classe I e col caricamento dei

peptidi. Interazioni tra linfociti B e T

Un’interazione tra cellule cooperanti e cellule effettrici caratterizza tutte le risposte

immunitarie, sia umorali che cellulari. I linfociti B non possono differenziarsi in cellule

effettrici se non interagiscono con una sottopopolazione di linfociti T; d’altra parte

anche i linfociti T, responsabili delle reazioni cellulari (rigetto dei trapianti,

citotossicità mediata dai CTL, immunità cellulare mediata dai T CD4 o ipersensibilità

ritardata e reazione linfocitaria mista o MLR) possono diventare cellule mature e

funzionali solo dopo avere agito con linfociti T cooperanti definiti “inducer”. La

popolazione helper/inducer è costituita da almeno due sottopopolazioni di cui ci

cinteressa particolarmente la Th2 che interviene nell’attivazione dei linfociti T.

Gli eventi cellulari e molecolari che portano alla sintesi di anticorpi possono essere

schematicamente distinti in:

Riconoscimento, processazione e presentazione dell’antigene ai linfociti Th

 Attivazione, proliferazione autocrina dei linfociti Th e secrezione di citochine,

 essenziali per la proliferazione e differenziazione dei linfociti B

Attivazione, proliferazione e differenziazione dei linfociti B con sintesi di

 anticorpi

Attivazione e proliferazione autocrina dei linfociti Th

Riconoscimento dell’antigene

L’attivazione dei linfociti Th dopo l’interazione con l’antigene, richiede un segnale di

avvio dato dai cosiddetti costimolatori, il più noto dei quali è IL1. una via alternativa di

attivazione è rappresentata dalla stimolazione dei markers di membrana dei linfociti

Th CD2 e CD28.

Trasduzione del segnale

Il complesso immunogeno, le molecole accessorie o di adesione e il costimolatore

costituiscono per il linfocita Th un segnale attivante che viene tradotto all’interno

18

della cellula tramite il CD3. nella trasduzione del segnale si possono distinguere

diverse fasi:

Attivazione della fosfolipasi C

 Generazione di secondi messaggeri quali IP3 e DAG che inducono un aumento

 del calcio intracitoplasmatico

Modificazioni biochimiche e morfologiche intracitoplasmatiche tra i quali

 l’innalzamento del pH, le variazioni del potenziale di membrana, la riorientazione

del centro di organizzazione dei microtubuli e dell’apparato di Golgi e la

ridistribuzione nella zona di contatto tra le due cellule. Questo permette di

secernere citochine in una porzione ben specifica della membrana del linfocita

Th

Attivazione genica

L’aumento del calcio nel citoplasma attiva la trascrizione di alcuni geni del linfocita Th

ed in particolare dei geni coinvolta nella proliferazione e differenziazione dello

stesso. L’attivazione del linfocita può essere distinta quindi:

Una fase precoce in cui è possibile osservare l’attivazione di oncogeni a

 funzione regolatrice

Una fase intermedia caratterizzata dalla trascrizione dei geni che codificano

 per le citochine e per i recettori di membrana specifici per esse

Una fase tardiva caratterizzata dall’attivazione dei geni coinvolti nella

 proliferazione del linfocita Th e nell’espressione di recettori di membrana tra

cui gli antigeni VLA1 e VLA2 che appartengono alla superfamiglia delle integrine

e probabilmente hanno un ruolo nella crescita, differenziazione e funzione dei

linfociti T dopo la loro attivazione

Proliferazione autocrina

Le fasi di stimolazione, costimolazione ed attivazione dei linfociti Th inducono

l’espansione clonale di queste cellule che si verifica con un meccanismo autocrino per

azione della IL-4 (ricordiamo che il Th2 sono dotati del recettore per questa

molecola). Dopo l’interazione con l’antigene il linfocita Th2 entra in fase G1: la

secrezione di IL-4 assicura la prosecuzione del ciclo cellulare che, attraverso le fasi S

e G2 entra rapidamente in mitosi cellulare. L’attivazione e la proliferazione autocrina

dei linfociti Th2 vengono attuate con modalità che ricordano quelle dell’altra

sottopopolazione Th con le dovute differenze:

I linfociti Th1 non richiedono una costimolazione da parte di IL1

 I linfociti Th1 esprimono, dopo la stimolazione antigenica, i recettori per IL2

 I linfociti Th1 producono IL2 e IFN e non IL-4

 γ

I linfociti Th1 hanno una proliferazione autocrina IL2 dipendente. Inoltre, IL2

 agisce, con effetto paracrino, sulle altre cellule quali i precursori delle CTL

inducendone la proliferazione 19

Attivazione dei linfociti B

L’interazione tra i linfociti Th e i linfociti B avviene attraverso una serie di tappe

successive che consistono in:

Attivazione iniziale dei due tipi cellulari da parte dell’antigene

 Interazione tra le cellule

 Presentazione dell’antigene ai linfociti Th da parte dei linfociti B

 Attivazione completa dei linfociti Th che li porta ad esprimere una serie di

 molecole di membrana e secrete in grado di legare ed attivare i linfociti T

Per quanto riguarda la cooperazione tra i linfociti T e B nell’attivazione dei linfociti B

esistono due modelli fondamentali.

Cooperazione per contatto cellulare diretto (cognate help)

Secondo questo modello la cooperazione del linfocita Th con il linfocita B è mediata da

un contatto diretto e specifico tra i due tipi cellulari. Il linfocita B, dopo avere legato

la porzione aptenica in maniera specifica a mezzo delle SIg, interiorizza e processa

l’antigene esponendo i determinanti carrier, in associazione con le molecole di classe

II al linfocita Th2 che, interagendo con il complesso immunogeno a mezzo del TCR e

delle altre molecole recettoriali non clonotipiche, stabilisce un contatto cellulare

diretto con i linfociti B. Il contatto cellulare diretto permette la trasmissione di un

segnale specifico di cooperazione a mezzo delle molecole MHC2 che fungono da

molecole di trasmissione; anche fattori di cooperazione antigene-specifici potrebbero

essere liberati in tale circostanza: essi sono stati descritti da alcuni autori, ma la loro

esistenza necessita di definitiva conferma. Tuttavia è più probabile che anche nel

caso del cognate help siano liberati mediatori solubili che mediano in modo aspecifico

una cooperazione cellulare che si instaura solo all’inizio con modalità di specificità.

Cooperazione mediata da fattori solubili (cognate help)

Secondo questo modello una cooperazione non specifica, e non MHC ristretta, è

effettuata con i linfociti B mediante la produzione di fattori solubili liberati dai

linfociti T dopo la loro attivazione. Secondo alcuni autori tuttavia i fattori solubili non

sono sufficienti ad indurre nei linfociti B realmente a riposo tutti i segnali necessari

per la loro risposta, ma che sono necessari segnali diretti da parte dei linfociti T; è

comunque indubbio che in vitro l’attivazione dei linfociti B può essere indotta per

aggregazione delle SIg: si formano sulla membrana linfocitaria dapprima aggregati

linfocitari detti Patchs, quindi la concentrazione ad un polo della cellula di tutti gli

aggregati (capping) e infine l’endocitosi dei complessi. Quest’ultima è seguita dalla

processazione dell’antigene e dall’esposizione dei complessi peptide-MHC II sulla

membrana. In tal cado sono le stesse Ig che fungono da molecole di trasduzione del

20

segnale e uno degli effetti osservabili è l’incremento delle molecole MHC II.

L’aggregazione a ponte delle SIg provoca però una proliferazione assai bassa, senza

alcuna produzione di anticorpi: essi tuttavia diventano estremamente sensibili

all’azione di fattori solubili elaborati dai Th. Tra questi spicca, nelle prime fasi

dell’attivazione linfocitaria l’IL-4 che agisce con i meccanismi già descritti.

Per quanto alcuni autori separano linfociti Th capaci di cooperazione cognate e non-

cognate, ciò non è aderente con la realtà biologica in vivo: è stato dimostrato che la

stessa linea cellulare T può esplicare le due modalità di cooperazione descritte in base

alle condizioni sperimentali e alla sottopopolazione B implicata; è stato rilevato inoltre

che le due modalità coesistono in rapporto alla concentrazione dell’antigene e al tipo di

cellula accessoria coinvolta nell’attivazione dei Th. Quando la concentrazione

dell’antigene è bassa i linfociti B fungono da APC e si attua un contatto cellulare

diretto. Quando la concentrazione dell’antigene invece è elevata altre APC esercitano

la loro azione cooperante, mediante la liberazione di fattori solubili senza la necessità

di contatto cellulare diretto con i linfociti B.

Proliferazione e differenziazione dei linfociti B

L’interazione dell’antigene con il linfocita B rappresenta un primo segnale per questa

cellula: il linfocita Th, a mezzo del contatto cellulare e mediante la produzione di

fattori solubili, gli fornisce il secondo segnale necessario per la sua attivazione. Le

fasi successive della risposta del linfocita B dipendono invece esclusivamente dai

fattori solubili elaborati dai linfociti B. i mediatori linfocitari solubili distinti dalla IL2

sono l’IL-4 (coinvolta nell’attivazione linfocitaria), l’IL5 (coinvolto nella proliferazione

dei linfociti B attivati), e l’IL6 che fa differenziare i linfociti B in plasmacellule. La

risposta dei linfociti B è inoltre influenzata da altre linfochine, come IL2 ed IFN γ,

che sono attive sulla proliferazione e differenziazione e sullo switch isotipico.

I linfociti Th attivati secernono inoltre citochine che agiscono contemporaneamente

per stimolare la proliferazione di anticorpi di diversi isotipi. In risposta agli stimoli

indotti da CD40 (marker espresso costitutivamente sulla membrana dei linfociti B) e

delle citochine un parte della progenie dei linfociti B attivati, esprimenti IgM e IgD,

va incontro al processo dello scambio di classe delle catene pesanti con produzione di

anticorpi di classi diverse. 21

IMMUNOPATOLOGIA

La reattività del sistema immunitario non è mai in funzione della potenziale nocività

dell’agente estraneo ma dipende solo dalle sue caratteristiche fisico-chimiche. Il caso

del rigetto dei trapianti è emblematico: non potendo riconoscere la non nocività, anzi

l’utilità delle cellule trapiantate, il sistema immunitario in caso di incompatibilità

tissutale, reagisce ugualmente con l’antigene estraneo, eliminandolo ed arrecando

quindi inconsapevolmente danno all’organismo.

Sistema immunitario e tumori

Il sistema immunitario con i meccanismi dell’immunità cellulo-mediata, interviene nella

difesa dell’organismo dalle cellule autologhe (provenienti dallo stesso individuo) che,

trasformatesi in senso neoplastico, danno luogo allo sviluppo della neoplasia. Il

concetto di immunosorveglianza dei tumori implica che il sistema immunitario tenga

sotto controllo la crescita dei cloni neoplastici che esprimono antigeni non-self,

mediante un meccanismo di killing cellulare: la neoplasia insorge allorquando le difese

immunitarie dell’ospite si dimostino inadeguate (trattamenti immunosoppressivi,

deficit del sistema immunitario, congeniti o acquisiti).

Le cause dell’escape immunologico del tumore possono essere svariate:

Non spiccata immunogenicità del tumore (specie nei tumori indotti da virus)

 Generazione insufficiente di linfociti citotossici a causa di una maggiore

 produzione di cellule o fattori soppressori.

Induzione di risposte immunitarie non efficaci contro i tumori: contro la cellula

 neoplastica si dimostrano efficaci solo i meccanismi dell’immunità cellulo-

mediata. L’anticorpo può addirittura mascherare l’antigene non self della cellula

neoplastica impedendo l’effetto citotossico

Danno immunologico

Le reazioni immunitarie causa di una malattia sono denominate immunoreazioni

patogene o reazioni di ipersensibilità.

Gli stessi meccanismi effettori dell’immunità (umorali e cellulo-mediati) svolgomo

nell’organismo, a seconda dei casi un’azione di protezione o possono provocare un

danno tissutale che è causa di malattia.

I meccanismi umorali possono arrecare danno essenzialmente con tre modalità:

Azione effettrice diretta dell’ Ig su recettori cellulari (generalmente per

 ormoni e neurotrasmettitori) o su molecole metabolicamente attive

Azione effettrice indiretta delle Ig , che dopo il legame ad antigeni cellulari,

 mediano l’attivazione di altri meccanismi effettori (complemento, fagocitosi

ecc…) 1

Formazione di complessi antigene anticorpo (complessi immuni) che non

 vengono eliminati dall’organismo ma precipitano a livello tissutale innescando una

serie di fenomeni flogistici che culminano nel richiamo di fagociti.

I meccanismo cellulari del danno immunologico sono dati dai linfociti T con due

modalità fondamentali:

Azione citolitica diretta esplicata essenzialmente dalla sottopopolazione CD8

 Azione effettrice indiretta esplicata dalla sottopopolazione CD4 che, mediante

 la produzione di citochine, recluta e attiva altri tipi cellulari (macrofagi,

linfociti NK).

È da precisare che i meccanismi cellulari possono essere potenziati ed indirizzati in

modo specifico dagli anticorpi con un meccanismo simile all’ADCC (Anti-Bo)

1. AZIONE EFFETTRICE DIRETTA DEGLI ANTICORPI

Protegge l’organismo neutralizzando le tossine batteriche, prevenendo l’interazione

virus-cellula, inibendo l’adesività batterica e la colonizzazione delle mucose.

Anticorpo anti-recettore

 Gli anticorpi antirecettore, interagendo con gli epitopi di questo, provocano

un blocco allosterico per azione competitiva con il ligando fisiologico. In

quest’ottica si possono presentare due casi:

Azione antagonista (anticorpi bloccanti) : poiché le Ig sono bivalenti,

 si crea un’ampia interazione crociata tra anticorpi e recettore con la

formazione di aggregati più grandi che facilitano l’interanalizzazione

dei complessi. Il risultato è un’esaltata degradazione recettoriale

intracellulare e la scomparsa dei recettori dalla superficie.

Un classico esempio si ha nella miastenia grave in cui numerosi tipi di

anticorpoi bloccanti del recettore dell’acetilcolina alterano la

trasmissione neuromuscolare fisiologica. L’eventuale attivazione del

complemento e l’intervento di meccanismi cellulari può contribuire a

danneggiare ulteriormente la situazione con meccanismi che

descriveremo successivamente.

Un altro esempio è dato dal mixedema primitivo in cui si formano

anticorpi bloccanti contro il recettore per il TSH delle cellule

follicolari delle tiroide: si genera una riduzione della sintesi di ormoni

tiroidei e atrofia della ghiandola.

Inoltre anticorpi bloccanti che inibiscono l’interazione dell’ACTH sono

stati descritti nella malattia di Addison idiopatica con il quadro

sintomatologico dell’ipocorticosurrenalismo per diminuita produzione

di ormoni gluco e mineralcorticoidi.

Nei soggetti con rinite allergica e soprattutto in quelli con asma

bronchiale è stata dimostrata la comparsa di anticorpi anti-recettori

2

B-adrenergici della muscolatura bronchiale la cui stimolazione

fisiologica genera bronco dilatazione.

Azione agonista (anticorpi stimolanti) : l’anticorpo, interagendo col

 recettore, mima l’azione del ligando fisiologico, attivando la funzione

della cellula bersaglio con effetto stimolatorio. La stimolazione

prodotta dagli anticorpi con attività agonista ha la grave

caratteristica di essere protratta e non regolata: essa è dannosa per

l’organismo in quanto induce un’esaltata secrezione ormonale.

Un’azione tipica agonista si ha nella malattia di Basedow-Graves

(ipertiriodismo primitivo o tireotossicosi), causata dalla produzione di

anticorpi anti-recettore per il TSH, provoca un’esaltata secrezione di

ormoni tiroidei.

Anticorpi stimolanti del recettore per l’ACTH delle cellule cortico-

surrenaliche sono stati descritti nella malattia di Cushing.

La comparsa di vari autoanticorpi è stata osservata anche in molte

forme di diabete mellito:

L’azione di anticorpi contro gli antigeni di superficie e

o citoplasmatici delle cellule B-pancreatiche genera una diminuita

produzione di insulina

In alcuni pazienti si è evidenziata la presenza di anticorpi

o antirecettori per l’insulina delle cellule periferiche: questo

causa una diminuita utilizzazione del’ormone da parte di esse,

iperinsulinemia e iperglicemia.

Anticorpi contro le molecole biologicamente attive

 Questa interazione provoca l’inattivazione della molecola e la perdita delle

sue funzioni biologiche.

Un tipico esempio è costituito dagli autoanticorpi anti-insulina (che si legano

all’insulina rendendola non funzionale) che generano la sindrome insulinica

autoimmune caratterizzata dalla triade (iperglicemia spontanea,

iperinsulinemia e anticorpi anti-insulina).

Nell’anemia perniciosa è stata dimostrata la presenza di due autoanticorpi

anti-Fattore intrinseco di Castle:

Anticorpi che reagiscono con il sito di legame del fattore con la

o vitamina B12

Anticorpi che interagiscono con fattore modificandone la struttura

o tridimensionale in maniera tale da non poter essere più assorbito dalle

membrane 3

AZIONE EFFETTRICE INDIRETTA DEGLI ANTICORPI

2. L’attivazione del sistema del complemento e l’incremento dell’attività fagocitaria,

tramite l’opsonozzazione, sono gli aspetti più significativi di questa azione

effettrice mediata dagli anticorpi. Queste funzioni sono svolte dal tratto Fc della

molecola immunoglobulinica, dopo il legame con l’antigene.

Attivazione del sistema del complemento e della fagocitosi

 Il complemento nell’aspetto negativo della sua azione è in grado di indurre la

lisi osmotica delle cellule specialmente circolanti (emazie, neutrofili,

piastrine).

Nell’azione effettrice indiretta degli anticorpi contro cellule incluse nei

tessuti dell’organismo sono prevalenti gli effetti citotossici e le lesioni

dovute ai frammenti flogogeni che si liberano durante l’attivazione del

complemento. In altre parole l’attivazione del complemento da origine ad una

serie di peptidi a basso PM che provocano:

Rilascio di amine vaso-attive ed aumento della permeabilità vasale

 Contrazione della muscolatura liscia vasale

 Richiamo di fagociti quali i Polimorfonucleati neutrofili e i monociti

 Rilascio di enzimi lisosomi ali da parte dei fagociti

Nella malattia di Goodpasture per esempio si formano autoanticorpi contro

la membrana basale del glomerulo renale: non dimentichiamo che nel

glomerulo renale ci sono zone in cui la sola membrana basale separa il plasma

dalla camera glomerulare.

Attivazione di cellule citotossiche

 L’interazione degli anticorpi con gli FcR di cellule citotossiche ha solo la

funzione di indirizzare l’attività citolitica della cellula ma non di conferile

proprietà citotossiche. Le cellule effettrici della citotossicità anticorpo-

mediata sono: cellule fagocitarie come i macrofagi, i linfociti NK, eosinofili;

questi producono tutta una serie di sostanze flogogene e lesive quali

prodotti reattivi dell’ossigeno, enzimi lisosomi ali, prostaglandine, leucotrieni

ecc…

Il caso più tipico è dato dalla tiroidite di Hashimoto o tiroidite cronica

linfocitaria autoimmune caratterizzata dalla comparsa di anticorpi anti-

tireoglobulina e da una diffusa infiltrazione ghiandolare soprattutto

linfocitaria (richiamata dal legame antigene anticorpo) causa di gravi lesioni

del parenchima ghiandolare.

Anche nella malattia di Addison è stata documentata un citotossicità

anticorpo-mediata.

FORMAZIONE DI IMMUNOCOMPLESSI

3. L’interazione antigene anticorpo e la formazione del complesso immune rappresenta

la tappa fondamentale attuata dal sistema immunitario per contrastare l’invasione

4

da parte di agenti estranei. Successivamente gli immunocomplessi devono essere

eliminati o attraverso la fagocitosi o attraverso il sistema del complemento (che ne

consente la solubilizzazione da una lato e l’attivazione della fagocitosi dall’altro).

L’importanza dell’attivazione del complemento è dimostrata dal fatto che nel caso

in cui i complessi immuni si formino con classi di anticorpi che non fissano il

complemento (come le IgA) non si verifica la loro solubilizzazione ed essi tendono

ad accumularsi in sedi come il mesangio renale e l’interstizio polmonare: il danno si

cronicizza perché la fagocitosi non è incrementata per la mancanza del recettore

per l’Fc delle IgA sulla membrana dei fagociti.

L’accumulo mesangiale di IgA può dare origine ad una particolare nefropatia,

debolmente proliferativa, detta Glomerulonefrite da IgA o di Beger.

Ci sono altri casi in cui i complessi immuni si formano con una classe di Ig, come le

IgG che fissa il complemento ma possono insorgere ugualmente gravi dannni

allorché gli immunocomplessi si rendono insolubili formando aggregati che attivano

il complemento, innescando gli effetti flogistici locali e il richiamo di fagociti.

Il rene è l’organo in cui più frequentemente è osservabile una patologia spontanea

da complessi immuni: le glomerulo nefriti da immunocomplessi possono essere

post-infettive (specialmente post-streptocciche) o possono insorgere in conrso di

svariate malattie autoimmuni, tumorali, ecc; nel lupus eritematoso sistemico (LES)

è frequente il passaggio in circolo e la deposizione sulla membrana basale del

glomerulo di immunocomplessi costituiti da autoanticorpi contro il DNA e il DNA

stesso. La localizzazione più tipica degli immunocomplessi è soprattutto in sede

sub-podocitica, sottoforma di depositi granulari che distorcono spesso i pedicelli.

La cronicizzazione delle lesioni renali è data dall’inspessimento della membrana

basale, dalla fusione dei pedicelli, dovute alla migrazione di neutrofili e di monociti.

Oltre che nel rene una patologia da complessi immuni è stata riconosciuta in molte

forme di vasculite e in alcune lesioni vascolari della cute.

4. MECCANISMI IMMUNITARI CELLULO-MEDIATI

Questi meccanismi sono addebitabili o ad un’azione citotossica diretta dei linfociti

CTL ed NK, o ad un’azione indiretta dei linfociti Th1. le reazioni che ne seguono

hanno un significato difensivo nella difesa contro i virus e i microrganismi

endocellulari facoltativi (bacillo tubercolare), ma sono un chiaro segno di danno

tissutale in condizioni in cui la reazione è rivolta contro sostanze chimiche semplici

(dermatite da contatto). Fenomeni immunitari cellulo-mediati, oltre che nelle

reazioni contro tumori e trapianti, sono riscontrabili in svariati stadi

autoimmunitari come le tiroiditi, l’insulite pancreatica, la miastenia grave ecc…

Meccanismi umorali e cellulari, diretti ed indiretti, specifici e aspecifici si

sovrappongono in modo più o meno vario nel corso di ogni singola affezione morbosa. 5

Immunodeficienze

Il normale sviluppo e la maturazione di ogni linea cellulare che dipende da fattori

genetici, da fattori cellulari e dalla presenza di fattori di crescita nei microambienti

midollare e timico, può subire delle alterazioni. Gli immunodeficit primitivi sono

geneticamente determinati. Gli immunodeficit secondari possono derivare da malattie

infettive (specialmente virali), degenerative o tumorali, o da trattamenti

immunosoppressivi chemioterapici.

Immunoreazioni patogene

Con il termine di anafilassi si indicano le reazioni immunitarie dannose che si

verificano in seguito all’inoculazione di un antigene, in contrapposizione al termine di

profilassi, utilizzato per le reazioni immunitarie aventi una reazione protettiva. Il

termine di allergia indica, invece, uno stato di alterata reattività immunologica che

può insorgere in un organismo dopo una precedente sensibilizzazione con lo stesso

antigene. Il meccanismo etiopatogenetico delle allergie è riconducibile alle IgE.

La classificazione delle immunoreazioni patogene è fatta secondo il meccanismo

patogenetico e secondo i principali quadri clinici provocati.

TIPO I: il tipo I comprende le classiche reazioni anafilattiche ed allergiche

predisposte geneticamente: il meccanismo patogenetico consiste nell’attivazione del

sistema mastociti/basofili. Quest’attivazione è indotta dall’antigene (allergene), ma è

mediata dalle IgE, la cui porzione FC è affine all’omologo recettore presente sui

mastociti. Il cross-linking che si forma provoca l’attivazione del mastocita e da inizio

al rilascio di numerose molecole farmacologicamente attive contenute in granuli:

queste determinano un aumento dell’attività basale e della secrezione mucosa

(specialmente di istamina) e successivamente vengono prodotte sostanze che

provocano bronco costrizione. La febbre da fieno, l’asma bronchiale, l’orticaria, le

allergie alimentari sono le più diffuse manifestazioni cliniche di questo tipo di

immunoreazioni patogene.

TIPO II: comprende le reazioni citotossiche e citolitiche, provocate dall’attivazione

del sistema del complemento e della fagocitosi, in seguito all’interazione dell’anticorpo

con antigeni cellulari dell’organismo. Le classi di anticorpi più direttamente

responsabili di queste reazioni sono le IgG e le IgM. La conseguenza è rappresentata

dalla lisi cellulare e da un danno tissutale che provoca malattie immunoematologiche

(distruzione di cellule ematiche sia allo- che auto-), la sindrome Goodpasture.

TIPO III: il tipo III comprende le reazioni patogene mediate da immunocomplessi

che precipitano nei tessuti attivando il complemento e liberando mediatori ad azione

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Sara F

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DETTAGLI
Esame: Immunologia
Corso di laurea: Corso di laurea magistrale in medicina e chirurgia (ordinamento U.E. - 6 anni)
SSD:
Università: Messina - Unime
A.A.: 2013-2014

I contenuti di questa pagina costituiscono rielaborazioni personali del Publisher Sara F di informazioni apprese con la frequenza delle lezioni di Immunologia e studio autonomo di eventuali libri di riferimento in preparazione dell'esame finale o della tesi. Non devono intendersi come materiale ufficiale dell'università Messina - Unime o del prof Ferlazzo Guido.

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