Immunologia ed Immunopatologia - Appunti

Immunologia - Lezione 1 - 03/03

Il termine immunologia deriva dall'immunità di alcuni romani a non pagare le tasse. I primi esempi di osservazione immunologica risalgono all'antica Grecia durante la peste di Atene. Altro esempio è il vaccino antivaiolo di Jenner. Pasteur lavora poi sul colera dei polli lavorando sul batterio che poi verrà chiamato pastorella. L'immunologia studia le cellule e le molecole implicate nel proteggere l'organismo dai microbi (virus e batteri). In soggetti particolari (allergie), vi possono essere reazioni anche verso molecole non patogene. In altri casi si scatenano patologie autoimmuni con una risposta errata verso il "self". Non tutti i microrganismi danno una patologia. Noi ci difendiamo continuamente dalla colonizzazione batterica tramite barriere, immunità innata ed adattativa. Le barriere rappresentano la cute e le mucose. La cute è un'ottima difesa contro l'aggressore grazie allo strato di creatina.grazie alle ghiandole sudoripare e sebacee che producono molecole con attività anti-microbica. I grandi ustionati, per l'assenza di cute, sono spesso soggetti ad infezione. Noi siamo comunque colonizzati a livello di superfici esposte: se ci si sottopone ad una terapia antibiotica c'è il rischio di danneggiare microrganismi commensali. Anche le cellule dell'uomo sono in grado di produrre molecole ad attività antibiotica: defensine e catelicidine. Queste molecole alterano la membrana batterica facendolo esplodere per osmosi (a livello della cute certe cellule producono defensine). Alcune defensine funzionano anche da anti-virali. Le cellule del sistema immunitario oltre ad attaccare gli invasori mandano segnali anche ad altre cellule. Le defensine attivano cellule del sistema immunitario. Le cellule del Paneth sono adibite principalmente alla produzione delle defensine. Le defensine vengono rilasciate a livello del muco che ricopre la cripta. I sistemi innato

ed adattativo non sono completamente separati. Le cellule del sistema innato ci difendono immediatamente dal microrganismo che cerca di colonizzarci. Le cellule dell' immunità adattativa hanno un certo periodo di latenza prima di attivarsi. Le cellule dell' immunità innata sono le più importanti poiché sono sempre presenti e rispondono alla stessa maniera ai microrganismi (senza memoria). Le cellule dell' immunità naturale hanno una capacità fagica e cercano di distruggere immediatamente l'invasore. In caso di virus che infetta direttamente una cellula le cellule NK (natural killer), sono in grado di eliminare le cellule infette. Le cellule capiscono cosa devono mangiare in base a recettori esposti sulla superficie. Per esempio un GRAM- presenta molto lipopolisaccaride in superficie che è esclusivo dei batteri. I recettori dell' immunità naturale riconoscono recettori che sono tipici di più tipi di batteri (come il LPS).

Altro esempio sono recettori che riconoscono la flagellina. Si tratta di recettori verso i PALP (strutture simili nei microrganismi diversi). Queste strutture sono fondamentali per la vita del microrganismo e sono presenti solo sui patogeni. La famiglia più conosciuta di questi recettori sono i TOLL-like receptor. Il TOLL è un gene della Drosophila. Si è osservato che in Drosophile con alterazione del gene TOLL si verificano più frequentemente infezioni. Il gene TOLL produce un agente antimicotico. Nel nostro genoma sono presenti 10 geni TOLL-like che codificano per recettori. Nel nostro organismo servono per identificare l'entrata di un batterio o di un virus ed identificare la tipologia di microrganismo. Questi permettono un'attivazione del sistema immunitario a seconda del tipo di microrganismo. I TOLL-like receptor sono anche all'interno della cellula. Anche molte cellule non immunologiche (cellule epiteliali), possono esprimere i TLR. I TLR sono i

piùimportanti recettori della cellula ma non sono i soli. Esistono recettori per il mannosio che è presente solo nei batteri. Oltre ai recettori sono presenti molecole solubili presenti nei liquidi interstiziali e nella linfa. Queste quando riconoscono qualcosa sui procarioti cambiano struttura ed interagiscono con il sistema immunitario. La proteina C reattiva è presente quando riconosce la fosfocolina batterica. Una categoria di cellule presenta in ogni suo elemento gli stessi recettori. Si tratta di strutture “non self” e quindi le cellule del sistema immunitario naturale non danno reazioni autoimmuni. Le cellule dell'immunità naturale, riconoscono anche qualcosa di “self”: sono molecole che normalmente non vengono prodotte dalle cellule ma solo in caso di infezione e si tratta dell'I-Shock protein. I polimorfonucleati neutrofili sono i più rappresentati nella formula leucocitaria. La loro emivita è al massimo di

12 ore e quindi il midollo si sforza per un continuo ricambio. I granulocitineutrofili vengono attivati nello spazio extravasale dalle citochine prodotte dalle cellule con TLR a seguito diriconoscimento con un microrganismo. Le cellule endoteliali sotto l'effetto delle citochine esprimono delleselettine sulla superficie che vengono riconosciute dal polimorfonucleato. In questo modo tramite dellechemochine le integrine interagiscono con il polimorfonucleato. In questo modo per diapedesi si passa nellospazio extracellulare. Il leucocito segue le chemochine fino al focolaio infiammatorio. Le chemochine sidiffondono per gradiente dall'endotelio.

LEZIONE 2 04/03

La produzione di granulociti neutrofili viene stimolata da un particolare fattore prodotta da varie celluleimplicate o meno nella difesa. Il fattore può essere utilizzato a livello farmacologico dopo un trapianto dimidollo osseo per una rapida crescita. I macrofagi sono cellule che escono dal midollo osseo come

monociti edopo alcuni giorni le ritroviamo nei vari tessuti. Nei tessuti svolgono un'azione di controllo; a livello dellamilza e del fegato eliminano tutte le cellule morenti. La loro attività è quella fagica andando ad inglobarequalcosa che hanno riconosciuto(tramite vari recettori). Le vescicole lisosomiali sono ricche di enzimi liticiche fondendosi con il fagosoma vanno a distruggere l'organismo inglobato. Nell'infiammazione cranica glienzimi lilosimiali vanno ad intaccare i tessuti a causa di una iperattivazione dei macrofagi. Il macrofago haanche la funzione di produrre citochine per il reclutamento dei polimorfonucleati. Ultima caratteristica diquesti macrofagi è la produzione di sostanze implicate nel rimaneggiamento del tessuto infiammato. Alcunimicrorganismi possono sfuggire alla digestione dei macrofagi a causa di una parete efficace(tubercolosi).L'HLA è il Human Leucocyte Antigens. Sono alloantigeni che differiscono trapiù individui presenti sui globulibianchi. La tipizzazione HLA si esegue su un normale prelievo di sangue. Successivamente si è osservato che gli antigeni di HLA sono presenti su tutte le cellule dell'organismo (poco presenti solo sui globuli rossi). Con l'arrivo dei trapianti di organo si osservano le reazioni di rigetto: i geni che determinano il rigetto sono gli HLA. Gli stessi antigeni chiamati HLA sono quindi implicati nel rigetto dei trapianti detti anche MHC. Nella realtà le HLA sono utili durante un'infezione virale: formano delle tasche sulla superficie delle cellule, le HLA portano le proteine virali. Le HLA non sono in grado di riconoscere i frammenti virali e per questo portano all'esterno tutte le proteine (frammenti) prodotte dalla cellula. Normalmente saranno peptidi "self". I globuli rossi non hanno le HLA in quanto non possiedono il nucleo. Esistono HLA di classe I e II. Le molecole di classe I hanno una catena α cheforma ripiegamenti(tre domini). Le α1 e α2 formano una tasca dove si va a posizionare il peptide. Le HLA possiedono dei peptidi che vengono riconosciuti dai linfociti T citotossici CD8. La molecola CD8 va a riconoscere una sequenza amminoacidica nella regione α3. Le HLA di classe II possiedono un eterodimero formato da una catena α ed una β. L'α1 e β1 servono a comporre la tasca che ospiterà il peptide. Il β2 del HLA II riconosce i linfociti T CD4 positivi. Le molecole HLA sono delle molecole poligeniche presenti in tre locus poligenici (MHCI a,b,c; MHCII dp, dq dr). I geni sono codominanti. Oltre che poligenici sono i geni più polimorfici conosciuti nell'uomo: questo rende difficili i trapianti di organo. Le diverse tipologie di HLA implicano che ad una stessa infezione virale vengano esposti differenti antigeni. Questo comporta una differente risposta risposta individuale alle infezioni virali. In ogni tipo di

tasca(6), possono entrare 1000 peptidi differenti. Le HLA vengono codificate dal cromosoma 6 che ha una frequenza di crossing over molto bassa. Questo implica una maggiore compatibilità tra fratelli: esiste un 25% di probabilità che un fratello erediti gli stessi aplotipi dai genitori. La compatibilità non è comunque completa poiché le HLA sono i fattori maggiori ma i minori non vengono ereditati in blocco. Le HLA di classe I sono presenti su tutte le cellule; le classe II sono invece presenti solo su alcune cellule APC (antigen presenting cells). Tutte le cellule sono in grado di presentare peptidi ma le APC sono in grado di presentare peptidi presi anche dall'esterno (esogeni). Si tratta dei linfociti B, i macrofagi e le cellule dendritiche. Le cellule atte alla vigilanza in presenza di un'infezione producono l'interferone γ che ha lo scopo di stimolare le cellule vicine alla produzione maggiore di MHC per migliorare l'esposizione.

degli antigeni. Chi ha determinati HLA ha una probabilità maggiore di sviluppare una patologia autoimmune (B27 per esempio). La tipizzazione può essere fatta in due diversi modi: sierologica o molecolare. La molecolare è la più nuova e viene utilizzata per il trapianto di midollo. La sierologica viene fatta per contatto diretto tra vari sieri. L'HLA-G sono importanti quando si ha in contatto con HLA diverse dalla proprie come in caso di gravidanza (non rigetto del feto nonostante abbia HLA differenti). Il trofoblasto presenta poche HLA di tipo I mentre presenta le HLA-G che hanno un'azione inibitori sulle cellule della madre che si potrebbero attivare. Sulle catene α e β delle HLA le zone soggette a polimorfismo sono quelle che formano le tasche. Le α3 e β3 sono invece stabili per il riconoscimento da parte di CD4 e CD8.

LEZIONE 3 10/03

Il complemento è un sistema effettore dell'immunità innata ma si può anche

attivare a seguito dell'attivazione dell'immunità adattativa. Il complemento è rappresentato da diverse proteine che si attivano tramite tre vie. Fuscoperto tramite l'esperimento di Bardet che dimostra che nel siero era presente una componente che si deattivava se riscaldata.