Immunologia e immunopatologia

Perché dobbiamo conoscere l’immunologia?

Clinica:

• Difese anti-infettive

• Difese anti-tumorali

• Immunodeficienze

• Malattie autoimmuni (artrite reumatoide, lupus eritematoso, sclerosi multipla...)

• Allergie

• Rigetto di trapianti e reazioni trasfusionali

Tecniche di laboratorio: sierologia, tipizzazione tessutale, ibridomi; supporti per la ricerca, diagnosi

e terapia.

Le funzioni del sistema immunitario

- Difesa contro le infezioni: se c’è un difetto temporaneo o persistente, consegue

un’immunodeficienza. La vaccinazione aumenta le difese immunitarie e aiuta a proteggersi

dalle infezioni. Per malattie comuni c’è stata una riduzione vicina al 100%.

Il vaiolo è stato eradicato con il vaccino. La riduzione delle complicanze avviene a distanza di

anni.

- Riconosce e risponde ai trapianti di tessuti e alle nuove proteine: le risposte immunitarie

costituiscono un ostacolo importante per i trapianti e la terapia genica.

- Difesa contro i tumori: costituisce un potenziale terapeutico per l’immunoterapia del cancro.

- Gli anticorpi sono reagenti altamente specifici per il riconoscimento di qualsiasi classe di

molecole: test immunologici di laboratorio sono largamente utilizzati nella pratica clinica e in

ricerca

I vertebrati hanno perfezionato un sistema di misure protettive che si basa sul riconoscimento a

livello molecolare di materiale potenzialmente pericoloso, estraneo (not self) o anche proprio (self).

Il sistema immunitario riconosce quindi le componenti dell’organismo che in alcuni momenti

Risposte Immuni

diventano pericolose, come le cellule danneggiate.

Cute e mucose

Barriere superfici rapidamente rigeneranti,

Invasione trasporto mucociliare, movimenti

e infezione peristaltici, vomito, flusso di urine/lacrime,

tosse

Immunità Innata Difese umorali e cellulari

lisozima, secrezioni sebacee, secrezioni

mucose, acido gastrico, organismi

commensali, complemento, citochine,

fagociti, cellule NK

Infiamma-

zione Difese umorali e cellulari

Immunità Adattativa anticorpi, citochine, linfociti T helper,

linfociti T citotossici

! 3

Il sistema immunitario è organizzato in 2 grosse branche:

Immunità innata (naturale o aspecifica) Immunità adattativa (acquisita o specifica)

• •

difese umorali difese umorali

• •

difese cellulari difese cellulari

• •

Sono due meccanismi in seconda linea rispetto ad una prima linea, costituita dalle barriere che con

mezzi fisici/chimici controllano il contatto con l’esterno (cute, mucose…).

Barriere

A livello di diversi distretti ci sono componenti diversificati.

Cute Intestino Polmoni Occhi/naso

Cellule epiteliali unite da giunzioni salde

Movimento di

Meccanica Lacrime

Flusso longitudinale aria o fluidi muco mediato da Cilia nasali

ciglia

Basso pH Enzimi nelle

Acidi grassi lacrime

Chimica Enzimi (lisozima)

Peptidi antibatterici

Microbiologica Flora normale Prima linea di difesa – L

Le cellule epiteliali hanno il ruolo principale di bloccare l’ingresso dei Agis

microrganismi. un p

- Agiscono in pochi secondi dal contatto con un patogeno Rap

sele

- Rappresentano una barriera meccanica, selettivamente permeabile, ins

tra outside e inside Prod

- catio

Producono antibiotici naturali - peptidi cationici antibatterici - cate

Outside

defensine e catelicidine Pos

- Possono essere dotate di ciglia Son

- Sono rinnovabili rapidamente Prod

inte

- Producono citochine - proteine che interferiscono con il cellu

Inside

comportamento di altre cellule Prod

attra

Il loro ruolo principale è bloccare

- Producono chemochine - proteine che attraggono altre cellule l’ingresso dei microorganismi Pos

- Possono produrre mucine Tras

- Trasportano anticorpi mediante transcitosi.

Peptidi antibatterici: sono costantemente prodotti, antibiotici naturali già di per sé in grado di

danneggiare/uccidere i microrganismi.

Gli antibiotici naturali sono una famiglia di molecole in grado di uccidere direttamente i patogeni o

di collaborare con il sistema immunitario, segnalando un’aggressione (ne vengono prodotte in

maggiore quantità in caso di infezione) e reclutano il sistema immunitario migliorando le risposte. 4

Risposte Immuni

Defensine:

• α, cellule di Paneth

• Immunità Innata Immunità Adattativa

β, prodotte dalle cellule epiteliali

•

Sono in grado sia di uccidere direttamente l’agente infettivo sia di inibire la replicazione nelle

cellule.

Catelicidine

•

Gli antibiotici naturali servono a tenere a bada inizialmente l’infezione. linfociti

! Immunità innata:

È in grado di intervenire subito, è costituita da componenti sempre presenti:

- Proteine solubili (componente umorale), la principale è il complemento

- Cellule: granulociti (neutrofili, eosinofili, basofili), cellule dendritiche, cellule natural killer

Immunità adattativa:

- Cellule: linfociti (T/B), alcuni si localizzano a livello delle barriere epiteliali. Una volta acquisita

la risposta, le cellule dell’immunità adattativa

- Proteine ematiche: anticorpi, prodotti dai linfociti B.

Dalla cellula staminale pluripotente ho la suddivisione in 2 precursori:

- Mieloide: cellule dell’immunità innata

- Linfoide: linfociti e cellule NK (dell’immunità innata)

Entrambe si basano sul riconoscimento di materiale potenzialmente pericoloso.

- Le componenti dell’immunità innata riconoscono componenti comuni degli invasori:

riconoscono che si tratta di un virus, ma non discriminano quale sia.

- L’immunità adattativa riconosce l’individualità molecolare dei singoli invasori: discriminano

quale tipo di virus sia.

C’è una strettissima collaborazione tra i due sistemi di immunità. 5

dell’immunità innata e adattativa. Il riconoscimento generale da parte

dell’immunità innata è fondamentale

nel primo momento per attivare quella

adattativa, ma poi i prodotti

dell’immunità adattativa sono

importanti per potenziare i meccanismi

dell’immunità innata.

All’inizio l’infezione viene solo

contenuta, poi eliminata.

Immunità innata e adattativa

La difesa contro i microbi è mediata dalle reazioni precoci dell’immunità innata e da altre più

tardive dell’immunità adattativa.

L’immunità innata consiste in meccanismi di difesa cellulare e biochimici preesistenti

all’infezione e pronti a reagire con rapidità. Questi meccanismi reagiscono solo ai microbi e non a

sostanze non infettive e reagiscono sostanzialmente in modo identico a infezioni ripetute. principali

componenti dell’immunità innata sono:

1. Le barriere fisiche e chimiche, come epiteli e sostante antimicrobiche prodotte dalle superfici

epiteliali.

2. Le cellule fagocitiche (neutrofili e macrofagi) e le cellule natural killer

3. Le proteine del sangue, tra cui i fattori del sistema del complemento e altri mediatori della

flogosi

4. Numerose proteine chiamate citochine che regolano e coordinano molte delle attività delle

cellule dell’immunità innata.

I meccanismi dell’immunità innata sono attivati in modo specifico da strutture molecolari comuni a

gruppi di microbi simili tra loro e non distinguono sottili differenze presenti tra sostanze estranee.

L’immunità innata è la prima linea di difesa contro i microbi.

Oltre all’immunità innata, esistono risposte immunitarie che aumentano in ampiezza e capacitò

difensiva a ogni successiva esposizione a un particolare agente infettivo. Poiché questa forma di

immunità si sviluppa in risposta a un’infezione e si adatta all’infezione stessa, viene definita

immunità adattativa (o acquisita o specifica). Le sue caratteristiche sono una spiccata specificità

per molecole diverse e la capacità di “ricordare” e di rispondere più vigorosamente a esposizioni 6

ripetute a uno stesso microbo. Il sistema immunitario adattativo è in grado di riconoscere e reagire

in risposta a un gran numero di sostanze microbiche e non. I principali componenti dell’immunità

adattativa sono i linfociti e i loro prodotti di secrezione, come gli anticorpi. Le sostanze estranee

che inducono una risposta immunitaria specifica o che di tali risposte sono bersaglio vengono dette

antigeni.

Vi sono due importanti collegamenti tra immunità innata e adattativa:

1. L’immunità innata ai microbi stimola e condiziona la natura della risposta immunitaria

adattativa

2. Le risposte immunitarie adattative usano, per eliminare i microbi, molti dei meccanismi

effettori dell’immunità innata e a tal fine agiscono aumentando l’attività antimicrobica

dell’immunità innata.

Caratteristiche distintive dei due tipi di immunità:

Caratteristiche distintive dei due tipi immunità

Specificità Capacità di riconoscere e di risponerre a molti microbi di diversa natura

Memoria Potenziamento delle risposte alle infezioni ricorrenti o persistenti

Espansione collane Capacità di fronteggiare la veloce proliferazione dei microbi

Specializzazione Le risposte sono ottimizzate per la difesa contro tipi diversi di patogeni

Non reattività verso Previene le risposte dannose nei confronti delle cellule e dei tessuti

gli antigeni autologhi dell’ospite.

Specificità

! L’immunità innata riconosce una molecola condivisa da più microbi di uno stesso gruppo: riconosce

i PAMPS (pathogen associated molecular patterns).

L’immunità adattativa è in grado di riconoscere in modo specifico ogni singolo microbo: riconosce

gli antigeni.

Un antigene è una molecola che può essere riconosciuta in modo specifico da molecole

dell’immunità adattativa.

Il riconoscimento è mediato da recettori.

I recettori per i pattern molecolari hanno una diversificazione limitata, sono espressi sulla superficie

delle cellule dell’immunità innata perché codificate geneticamente. 7

I recettori dell’immunità adattativa hanno

specificità elevatissima e quindi sono

Caratteristiche distintive dei due tipi immunità

estremamente diversificati.

C’è una ricombinazione casuale che

consente di avere una varietà ampia. Caratteristiche distintive dei due tipi immun

! La distribuzione dei recettori segue quindi regole diverse nei due tipi di immunità:

Distribuzione non clonale: ciascun macrofago (immunità innata) esprime tutto il repertorio di

• recettori per i pattern molecolari.

Distribuzione clonale: un linfocita

• (adattativa) ha recettori identici fra loro e

diversi rispetto a quelli degli altri linfociti.

Quando bisogna difendersi, servono molti

linfociti e per avere un numero adeguato di

linfociti con la specificità necessaria a attivare

una risposta immunitaria efficace è necessaria

una proliferazione clonale.

Nell’organismo ci sono tanti linfociti diversi

quanti sono gli antigeni riconosciuti, ma

vengono espansi i cloni solo nel momento in cui

avviene l’incontro con l’antigene riconosciuto.

Memoria

È prerogativa dell’immunità adattativa, non dell’innata. Implica che se un individuo incontra per

la prima volta l’antigene A, all’inizio non ha anticorpi, il sistema immunitario in qualche giorno

comincia ad attivarsi (mentre l’immunità innata tiene sotto controllo l’infezione). Avviene la

risposta, l’infezione è debellata e il sistema immunitario va incontro a una fase di riduzione. 8

La seconda volta che si incontra l’antigene A, la risposta sarà molto più rapida ed efficace (è il

principio su cui si basa la vaccinazione).

Espansione clonale

Serve per fronteggiare la proliferazione. Quando il linfocita specifico incontra l’antigene, serve un

certo periodo di tempo per la proliferazione, durante il quale agisce l’immunità innata.

Solo il linfocita interessato va incontro a espansione.

Quando avviene l’espansione clonale, si ha un differenziamento diversificato:

- Parte delle cellule generate dal clone diventano effettrici e andranno incontro a apoptosi dopo

aver svolto il loro lavoro

Le fasi della risposta immune adattativa

- Parte costituisce i linfociti della memoria e sono ingaggiati in un secondo incontro con l’antigene

Fasi della risposta immune adattativa:

! Specializzazione

È diverso dalla specificità. Le risposte immuni non sono tutte uguali, servono meccanismi effettori

diversi in base al tipo di patogeni con cui si viene a contatto.

Linfociti B:

• Effettori: producono anticorpi

• Regolatori: mettono un freno alla risposta immune (regolazione negativa)

•

Linfociti T:

• T helper: collaborano con altri tipi cellulari per mettere in atto risposte difensive appropriate.

• Possono attivare anche i macrofagi attivando l’eliminazione di microrganismi fagocitati.

T citotossici: uccidono la cellula bersaglio infettata da patogeni intracellulari.

• Regolatori: mettono un freno alla risposta immune (regolazione negativa)

• 9

Le risposte difensive dell immuni

Immunità umorale: produzione di anticorpi proteici (dai linfociti B) rilasciati nello spazio

extracellulare, non sono in grado di reagire ai microbi interni alle cellule ma solo a quelli

extracellulari.

Immunità cellulare: vede coinvolti linfociti T helper e

citotossici.

Anche nell’immunità innata c’è una diversificazione delle

risposte, in base alle diverse categorie di microrganismi.

Parassiti: eosinofili, basofili, mastociti

• Batteri: neutrofili, monociti

• Virus: NK, pDC/IPC

•

Discriminazione fra self e not self

I tessuti autologhi vengono risparmiati con meccanismi diversi:

- Innata: le cellule dell’ospite non sono riconosciute oppure esprimono molecole che prevengono

le reazioni dell’immunità innata Liu, Annu Rev Immunol 2005;23:275

- Adattativa: basata sulla selezione contro i linfociti autoreattori; può essere imperfetta (fenomeni

di autoimmunità).

Immunità innata: Immunità adattativa:

Presente dalla nascita Plasmata dall’esperienza

• •

Non antigene-specifica Conferisce immunità patogeno-specifica

• •

Non amplificata da una seconda reazione Amplificata da una seconda esposizione

• •

Non ha memoria Dotata di memoria

• •

Usa componenti umorali e cellulari Utilizza componenti umorali e cellulari

• •

Scarsamente efficace senza immunità Scarsamente efficace senza immunità innata

• •

adattativa Il repertorio anticorpale di ogni individuo

•

Sia le risposte innate che quelle adattative sono

Coinvolta anche nella induzione/ riflette le infezioni a cui l’individuo stesso è

• composte da più fasi:

amplificazione stato esposto.

immunità immunità

INNATA ADATTATIVA

invasori

riconoscimento e riconoscimento e

attivazione attivazione

espansione

clonale

risposta risposta

effettrice effettrice

rimozione degli rimozione degli

invasori invasori

! 10

un sistema integrato

I

antigeni e

s

L’immunità innata e quella adattativa formano un sistema p

APCs processazione e

integrato. linfociti p

presentazione d

Ci sono cellule dell’immunità innata che fungono da APC, degli antigeni -

cellule presentanti l’antigene che fagocitano i v

microrganismi, li digeriscono e li presentano alle cellule d

dell’immunità adattativa. -

anticorpi m

Quelle dell’immunità innata cominciano a tenere a bada citochine

l’infezione e c’è uno scambio di informazioni con scambio

reciproco di mediatori solubili (citochine) il cui risultato è Il sistema adattativo focalizza la risposta im

l’attivazione della risposta dei linfociti. specifico materiale antigenico selezionato

L’immunità innata costituisce, nei mammiferi, la prima linea di difesa

presentazione da parte delle cellule dell’im

Le APC:

contro gli invasori: essa è pronta, aspecifica, non inducibile

- Selezionano il materiale verso cui i linfociti devono dirigere la risposta

- Orientano la risposta modulandone intensità e qualità

L’immunità adattativa costituisce la seconda e più specifica linea di

difesa: essa è relativamente tardiva, specifica, inducibile

Il sistema adattativo focalizza la risposta immune sullo specifico materiale antigienico selezionato

dalla presentazione da parte delle cellule dell’immunità innata.

! Innata Adattativa

Caratteristiche

Per strutture condivise da microbi di Per antigeni microbici e per antigeni non

Specificità uno stesso gruppo microbici

Limitata; codificata nella linea Molto ampia; i recettori sono prodotti per

Diversificazione germinativa ricombinazione somatica di segmenti genici

Memoria Sì

Nessuna

Non reattività al self Sì Sì

Componenti

Barriere cellulari e Cute, epiteli delle mucose Linfociti intraepiteliali; anticorpi secreti a livello

chimiche Sostanze antimicrobiche delle superfici epiteliali

Proteine ematiche Complemento, altre Anticorpi

Fagociti (macrofagi, neutrofili), cellule

Cellule Linfociti

natural killer 11

Tipi di risposte immunitarie adattative

Esistono due tipi di risposta immunitaria adattativa, denominati immunità umorale e immunità

cellulare. Esse sono mediate da componenti diversi del sistema immunitario e hanno il compito di

eliminare tipi diversi di microbi.

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