Immunologia - domande e risposte

I toll-like receptors

I toll-like receptors sono un tipo di pro lo recettoriale deputato al riconoscimento dei patogeni. ITLR sono speci ci per di erenti componenti microbiche. Possono essere extracellulari cioè sullasuper cie cellulare, dove riconoscono i prodotti dei microbi. Questi sono associati al TIR domain,responsabile della trasduzione del segnale, che permette l'interazione con adattatori comeMYD88 e MAL, che interagiscono con TF come TRAF6, portando all’attivazione di TF coinvoltinella segnalazione dipendente da citochine (si ha la formazione di citochine pro in ammatorie)I TLR possono anche essere intracellulari nel caso in cui i microbi siano stati internalizzati; inquesto caso si trovano sulla membrana dell’endosoma, con la porzione TIR verso il citoplasma.Agli amatori si aggiunge la molecola TRIF, che può interagire con TRAF3; tutte le vie comunqueinsistono su fattori di trascrizione che portano alla produzione di interferoni di tipo I, ad

Azione prevalentemente antivirale. Oltre alla produzione di citochine proinflammatorie si formano gli inflammasomi, complessi di proteine organizzati che contribuiscono alla produzione di citochine coinvolte nella risposta infiammatoria, la cui funzione ultima è l'attivazione di una caspasi per indurre apoptosi. (Esempio: LPS batterico riconosciuto da TLR extracellulare grazie a una LPS binding protein)

Fagocitosi: Rappresenta il risultato di un riconoscimento di un patogeno con un recettore. Il primo step è rappresentato dall'endocitosi del microbo, quindi dalla modifica della membrana conformazione di una tasca con dentro il materiale riconosciuto. Si è dunque formato il fagosoma, che inizia a darci acidi carsi grazie alle pompe protoniche e si fonde con un lisosoma, dando quindi origine a un fagolisosoma. L'eliminazione da parte del fagocita del materiale internalizzato avviene attraverso meccanismi ossigeno indipendenti e meccanismi ossigeno dipendenti.

Nel primo caso si ha l'azione di enzimi lisosomiali e molecole lisosomiali che alterano l'equilibrio idroelettrolitico sulla cellula batterica, come idrolasi acide, lisozima, lattoferrina, ma che non sono sufficienti ad indurre citotossicità. Sono quindi necessari i meccanismi ossigeno dipendenti, dove l'enzima chiave è l'ossidasi fagocitica. Questo si trova sulla membrana del fagolisosoma e producendo ROS contribuisce all'induzione di stress ossidativo.

Se la degradazione non è totale, rimarranno dei peptidi che verranno resi target dei linfociti.

Fase tissutale dell'infiammazione acuta

Cellule dell'infiammazione

Manifestazioni sistemiche dell'infiammazione (Pentrassine)

Modificazioni/variazioni del microcircolo nell'infiammazione acuta:

L'infiammazione acuta si può dividere in due fasi, quella tissutale e quella vascolare. In quest'ultima si ha innanzitutto una vasodilatazione, quindi un aumento del calibro vascolare.

La vasodilatazione determina un aumento del flusso ematico (iperemia). La vasodilatazione infatti è una delle prime manifestazioni dell'inflamazione acuta e può far seguito a una vasocostrizione transitoria delle arteriole precapillari, ed è dovuta all'effetto cumulativo dei mediatori vasoattivi e degli stimoli nervosi. Durante la vasodilatazione infatti la pressione osmotica nei vasi si riduce, quella oncotica, ovvero che trattiene l'acqua nei vasi si riduce, mentre quella idrostatica, che spinge i liquidi all'esterno del vaso, aumenta. Alla vasodilatazione segue dunque l'aumento di permeabilità vascolare del microcircolo, con fuoriuscita di liquido ricco in proteine dai vasi. Dunque la perdita di plasma determina un aumento di concentrazione dei globuli rossi (insieme la vasodilatazione si aggregheranno nel vaso formando i rouleaux contribuendo a spingere i leucociti a lato e dunque alla fase tissutale), della viscosità del sangue e del rallentamento del flusso.

L'aumento di permeabilità è accompagnato da modificazioni a carico della parete dei vasi quali la contrazione delle cellule endoteliali, la riorganizzazione del citoscheletro, il danno alle cellule endoteliali (che può dunque lasciare delle aperture nella parete) e infine la formazione di nuovi vasi, ovvero l'angiogenesi. Questi fenomeni contribuiranno alla formazione dell'edema che, in base al fenomeno infiammatorio, potrà avere diversi aspetti e caratteristiche.

Differenze tra infiammazione acuta e cronica:

Entrambe sono risposte del sistema immunitario innato. L'infiammazione acuta (o angiogosi) comprende eventi prevalentemente vascolari ed è caratterizzata da un rapido esordio e da una durata complessiva breve (da minuti ad alcuni giorni). Comprende una fase vascolare, in cui avviene vasodilatazione e un aumento della permeabilità vascolare, ed è una fase tissutale.

di fuoriuscita dei leucociti dai vasi verso la lesione o il danno. Comprende mediatori esogeni come Pamp oppure endogeni, di tipo plasmatico o cellulare (sistema del complemento, della coagulazione, delle chinine). Le cellule dell'inflamazione acuta sono principalmente leucociti neutrofili, il cui numero può variare di molto rispetto a quello fisiologico. Manifestazioni sistemiche dell'inflamazione acuta sono infatti la leucocitosi e la febbre. L'inflamazione cronica può avere propria origine da un'inflamazione acuta persistente, oppure può essere di tipo primario, cioè avere caratteristiche croniche sin dall'inizio. In quest'ultimo caso le cellule prevalentemente presenti sono i monociti e dunque i macrofagi, che vengono reclutati di continuo e proliferano localmente, senza venire smaltiti. Altre cellule sono i linfociti T che producono citochine che a loro volta stimolano altri linfociti. Mediatori chimici dell'inflamazione acuta:

Mediatori chimici dell'inflammazione acuta possono essere esogeni, come ad esempio PAMPs di origine batterica, oppure endogeni e in quest'ultimo caso possono essere plasmatici oppure cellulari. Quelli endogeni di origine plasmatica sono generalmente prodotti da precursori inattivi nel plasma (come il sistema del complemento, sistema delle chinine, il sistema della coagulazione) e si attivano a cascata. Questi sistemi hanno come punto comune di attivazione il fattore XII di Hageman. I mediatori endogeni cellulari invece possono essere preformati, come istamina e serotonina o insieme lisosomiali, quindi contenuti in organuli cellulari rilasciati sotto stimolazione, oppure possono essere di nuova sintesi e prodotti al momento della risposta infiammatoria. Questi ultimi sono gli eicosanoidi, e quindi i metaboliti dell'acido arachidonico prodotti da lipossigenasi o da cicloossigenasi, PAF (fattore attivante le piastrine).

le specie reattive dell'ossigeno e dell'azoto, le citochine pro-infiammatorie ed antinfiammatorie e le molecole di adesione. Mediatori endogeni plasmatici: Vengono prodotti da precursori inattivi nel plasma e si attivano a cascata. Sono il sistema del complemento, delle chinine e della coagulazione, tra i quali c'è una regolazione reciproca e che hanno un punto di attivazione e interrelazione comune (fattore XII di Hageman). Il sistema del complemento ha un ruolo fondamentale sia nell'immunità innata sia nell'acquisita ed è formato da 9 fattori proteici, che si attivano a cascata con 3 modalità diverse e che termina con il complesso di attacco alla membrana. Contribuisce a vasodilatazione, chemiotassi e adesione leucocitaria, fagocitosi, azione diretta sui linfociti B e rilascio di mediatori dell'infiammazione. Il sistema delle chinine invece contiene proteine ad attività enzimatica con azione di infiammazione, controllo della pressione.

coagulazione e dolore; le chinine derivano dalle bradichinine grazie allacallicreina. Il sistema coagulativo brinolitico invece può essere innescato per via intrinseca (dall'autoattivazione del fattore XII in seguito a contatto con super ci a carica negativa) o estrinseca (attivazione da danno tissutale). Con questo sistema si instaura un loop a feedback positivo col sistema delle chinine.

Mediatori endogeni cellulari: Sono prodotti da neutro li, piastrine, macrofagi, cellule muscolari lisce ed endoteliali. Possono essere preformati, conservati in granuli e rilasciati sotto stimolo oppure sintetizzati sul momento. I primi sono amine vasoattive come istamine e serotonina, ed enzimi lisosomiali. L'istamina viene liberata in seguito a lesioni siche, chimiche, da reazioni immuni e altri mediatori chimici. Agisce su contrazioni delle cellule muscolari lisce, produzione di dolore, di chemochine, sintesi di ossido nitrico, dilatazione e permeabilizzazione. La serotonina ha effetti

simili all'istamina, agendo su una grande varietà di recettori. Quelli di nuova sintesi sono: eicosanoidi (metaboliti dell'acido arachidonico) prodotti dalle ossigenasi e ciclossigenasi, come leucotrieni, prostaglandine; PAF fattore attivante le piastrine, specie reattive dell'ossigeno e dell'azoto; citochine come TNF-alfa, IFN-gamma, IL-1. Guarigione/risoluzione del processo infiammatorio: Il processo di risoluzione inizia con: cessazione di reclutamento dei neutrofili, la trasformazione dei macrofagi M1 in M2, cioè con fenotipo pro-risolutivo, e con sintesi di citochine come il TGF-beta, uscita dei macrofagi tramite sistema linfatico. Ora possono avere inizio i fenomeni di guarigione. Col termine guarigione si intende la capacità di rimpiazzare le cellule danneggiate e riparare i tessuti; può quindi avvenire per rigenerazione (ricostruzione dei tessuti lesi con cellule)

La guarigione delle ferite può avvenire attraverso due processi principali: rigenerazione (riparazione delle cellule danneggiate con cellule dello stesso tipo) o riparazione (inserimento di tessuto connettivo per il ripristino delle strutture lese, con formazione di cicatrici). La cicatrizzazione è infatti il processo di formazione del tessuto di granulazione, che riguarda la proliferazione di fibroblasti e di vasi grazie alle citochine e i fattori di crescita liberati. La guarigione è dunque suddivisibile in diverse tappe: 1. risoluzione dell'infiammazione e rimozione dei detriti cellulari, 2. proliferazione e migrazione di cellule parenchimali, 3. formazione del tessuto di granulazione, 4. contrazione della ferita, 5. acquisizione della resistenza.

Con il termine DAMPs si intende damage-associated molecular patterns, ovvero i profili molecolari associati al danno. Queste sono molecole che vengono rilasciate da cellule danneggiate o necrotiche. Sono riconosciute dai fagociti come segnali di pericolo. I PAMPs invece sono i profili molecolari associati ai patogeni.

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