Gonadi maschili

Sistema urogenitale

Capitolo 1: prostata

Istopatologia generale

Anatomia

La prostata è un problema serio per il clinico perché, essendo indovata nello scavo pelvico, è un organo difficile da valutare clinicamente (l'esplorazione può avvenire solo tramite esplorazione rettale). Anche l'approccio che il chirurgo deve avere in caso di prostatectomia radicale è problematico, per via dei seguenti rapporti:

• Rapporti interni. La prostata è attraversata dall'uretra (=qualsiasi intervento deve garantire la continuità della via escretrice); è attraversata inoltre dai dotti eiaculatori, che versano il liquido seminale nel lume. È strettamente legata inoltre alla struttura sfinteriale vescicale, perché il muscolo liscio sfiocca nella base prostatica (considerare la prostata come un cono rovesciato, e la base del cono è la regione che contrae rapporti con la vescica). Inoltre, c'è una muscolatura sfinteriale striata che passa anteriormente alla prostata: nel suo decorso alcune cellule muscolari striate penetrano e si ancorano alla "faccia anteriore" prostatica.
• Piani di clivaggio. La prostata è indovata nello scavo circoscritto dalle ossa della pelvi e dal piano perineale. A separarla dalle strutture circostanti vi è un tessuto connettivo con adipociti, vasi, tronchi nervosi, che però è molto scarso. L'unica separazione netta che ha con ciò che la circonda è un piano di clivaggio rispetto al retto chiamato fascia di Denonvillier.
• Dimensione: varia negli anni. Nel giovane adulto pesa 20g, è piccola; con l'andare avanti degli anni, invece, si assiste a un aumento del volume (ipertrofia prostatica benigna). Verso i 50-55 anni può arrivare a un peso di 30-40g, fino a 60g e oltre —> diventa quindi una grande struttura, schiacciata fra le ossa pelviche, cosa che rende ancor più difficoltoso l'approccio chirurgico (ma la rende palpabile all'ispezione rettale).
• I fasci neuro-vascolari prostatici (con nervi che vanno a fornire l'innervazione ai corpi cavernosi del pene) decorrono vicino alla prostata, al limite fra la faccia posteriore e la faccia laterale; è chiaro che in alcuni interventi chirurgici, come la prostatectomia radicale vera (non sparing), queste strutture nervose vengono recise, quindi le complicanze sono impotenza e incontinenza urinaria. Ci sono numerose modalità alternative di terapia che evitano questa complicanza, ma è chiaro che nel caso di trattamento di una persona relativamente giovane queste possibili complicanze rappresentano un serio limite per la cura del carcinoma prostatico.

La prostata è divisa in zone:

• La zona centrale, che forma la base (o "cuneo") della prostata, è situata posteriormente all'uretra ed è penetrata dai dotti eiaculatori;
• Ai bordi dell'uretra, troviamo la zona di transizione.

Tutta la prostata è avvolta posteriormente dalla zona periferica (divisa in laterale destra e sinistra). C'è una sola parte della prostata -o dell'uretra- che resta scoperta, ovvero la zona anteriore. È la zona in cui non c'è parenchima ghiandolare, ma sono presenti solo cellule muscolare lisce, fibroblasti e la muscolatura sfinteriale.

Guardando le sezioni coronali istologiche, questo schema è più difficile da riconoscere. È riconoscibile la zona di transizione, che è nodulare; l'iperplasia prostatica si caratterizza proprio per un aumento di volume di questa zona; istologicamente la intravedo ma non c'è nulla che la separi in modo netto dalle altre zone. Un dato importante è che il 70-75% dei carcinomi ha origine in zona periferica.

Volumi relativi:

• La zona di transizione nel giovane adulto rappresenta il 5%
• La zona periferica rappresenta il 65%
• La zona centrale il 30%.

Ghiandole prostatiche: caratteri morfologici

Le ghiandole della prostata sono lievemente diverse da zona a zona (differenze lievi riguardanti la morfologia ghiandolare e la quantità di stroma in cui le ghiandole sono immerse), ma in realtà seguono un modello unico. Abbiamo una membrana basale ai limiti della ghiandola e uno strato di cellule basali appoggiate sulla membrana; infine, appoggiate alle cellule basali, rivolte verso il lume, troviamo le cellule secretorie.

Un criterio usato dal patologo per distinguere le lesioni benigne e quelle maligne è considerare se lo strato di cellule basali è preservato. Nel caso non sia preservato, esso costituisce un indizio di lesione maligna.

La prostata è un organo ormono-dipendente: la crescita -sia della prostata normale che del carcinoma- dipende dal controllo esercitato dagli androgeni. Le cellule secretorie (che possono essere marcate con l'immunoistochimica), posseggono un recettore per gli androgeni.

Il recettore prostatico per gli androgeni ha meno affinità per il testosterone rispetto al di-idrotestosterone. Solitamente il rapporto dei due androgeni nel siero è di 10:1, rispettivamente. La prostata però possiede l'enzima di conversione 5-alfa-reduttasi (enzima deputato alla conversione del testosterone in di-idrotestosterone) —> è presente sia nelle cellule stromali che nei nuclei secretori e basali.

Il di-idrotestosterone in utero determina la differenziazione della prostata e dei genitali esterni maschili, quindi è un ormone fondamentale per il fenotipo maschile. In età pre e post puberale è un fattore determinante la crescita della prostata.

Il legame con il recettore per androgeni agisce nella stessa maniera nelle cellule normali e neoplastiche, provocando la crescita dell'epitelio e inibendo la morte cellulare: il fatto che più aumentino le cellule prostatiche più la conversione testosterone-diidrotestosterone messa in atto dalla 5-alfa-reduttasi aumenti determina un loop positivo che spiega la tendenza maschile all'iperplasia prostatica.

La prostata è una ghiandola esocrina, di 20 g, che circonda il collo della vescica e l’uretra: di forma piramidale, ha una base rivolta verso l’alto di 4 cm ed un apice rivolto verso il basso arrotondato; ha, inoltre, una lunghezza di circa 3 cm. È rivestita da una capsula fibromuscolare e, secondo il modello di McNeal, si distinguono:

• Zona di transizione: circonda l’uretra. In questa zona si ha la transizione dall’urotelio al tessuto ghiandolare, qui espresso per il 5% del totale
• Zona centrale: contiene il 25% del tessuto ghiandolare e qui sboccano i dotti eiaculatori
• Zona periferica: esprime il 70% del tessuto ghiandolare

Queste 3 zone possono essere interessate con maggior frequenza da specifici processi patologici: ad esempio, l’ipertrofia è tipica della zona transizionale, mentre i carcinomi sono più frequenti nella zona periferica.

Riguardo, invece, al parenchima prostatico, esso presenta uno stroma fibromuscolare, costituito da tessuto connettivo fibroso misto a fibrocellule muscolari lisce: in questo stroma si trovano le ghiandole prostatiche, con aspetto tubulo-alveolare. Talvolta, in alcune ghiandole possono riscontrarsi delle secrezioni accumulate, sferiche, ricche di glicogeno e polisaccaridi, che possono calcificare ed aumentare con l’età, i cosiddetti corpora amylacea.

Le strutture ghiandolari, inoltre, sono rivestite da un epitelio cubico/colonnare semplice mucoide, che poggia su di uno strato di cellule basali cubiche o piatte, che sono cellule mioepiteliali, positive per la p63 e per la CK ad elevato PM. Queste cellule sono molto importanti, in quanto la loro presenza sta ad indicare che la lesione è benigna: viceversa, un’alterazione della loro disposizione indica la malignità di una lesione.

Tipi di cellule staminali

• I tipo: hanno un maggior potenziale maturativo/differenziativo (ossia possono evolvere in più tipi cellulari) e sono ormono-indipendenti. Si trovano negli acini
• II tipo: sono androgeno-dipendenti ed esprimono, infatti, recettori per questi ormoni. Quest’espressione recettoriale è molto importante per la terapia. Si trovano nei dotti.

Si trovano, poi, cellule neuroendocrine, a fianco od interposte alle cellule staminali.

Patologie principali della prostata

• Iperplasia nodulare fibro-leiomio-adenomatosa
• Prostatite
• Carcinoma

La clinica dipende da qual è la zona coinvolta dal processo, qualunque esso sia:

• Ci sarà un quadro clinico di ostruzione o irritazione sulla via escretrice qualora ci sia qualcosa che coinvolga zona centrale o zona di transizione (soprattutto l'iperplasia nodulare).
• Possibile avere una sintomatologia irritativa sulla via escretrice spermatica con dolore pelvico cronico (questo spiega una parte della clinica delle prostatiti croniche).
• In caso di tumore nella zona di transizione, con la sola esplorazione rettale non è possibile distinguerlo dall'iperplasia nodulare (perché quello che si apprezza è solo una nodularità di consistenza aumentata). È possibile palpare eventuali aree che potrebbero corrispondere a carcinomi nella zona periferica posteriore, ma tutto ciò che è anteriore o laterale non sarà solitamente apprezzabile.
• Spesso e volentieri non c'è clinica; se ad esempio il carcinoma è periferico ci vorrà molto tempo prima che possa dare una sindrome ostruttiva o irritativa.
• A volte quello che capita di vedere sono gli effetti di metastasi linfonodali regionali o a distanza (può esserci un linfedema all'arto inferiore da metastasi ai linfonodi pelvici regionali, oppure una sindrome da metastasi a distanza con tumore primitivo sconosciuto).

La clinica quindi è assolutamente subdola e aspecifica; è problematico riconoscere le tre entità.

Patologia prostatica non neoplastica

Prostatiti

- Acute: spesso sono complicanza di cisto-uretrite acuta

- Croniche: tipiche sono quelle legate a microrganismi (batteri, virus, miceti) ed ad autoimmunità, ma stanno emergendo forme particolari legate allo stress (od a disturbi pelvici neuromuscolari: prostatodinia). Queste forme presentano disturbi della minzione e dell’erezione, ma non è chiaro se sono forme vere e proprie di prostatiti. Le prostatiti sono molto diffuse e difficilmente curabili: la ghiandola, infatti, presenta uno scheletro fibromuscolare difficilmente penetrabile dagli antibiotici (si utilizzano in questi casi trattamenti molto cruenti che prevedono l’iniezione diretta nella prostata).

Inoltre, si è accertato, in molti casi di prostatite, un ruolo dell’intestino: infatti, in caso di stipsi cronica (legata ad abitudini alimentari sbagliate, a stress, etc.), ad esempio, si determina un ipertono degli sfinteri anali che può determinare un’inversione del flusso ghiandolare, con stasi intraghiandolare e favoreggiamento dell’infiammazione.

Altro aspetto importante riguardo le prostatiti, è la presenza, in condizioni normali, di batteri all’interno della prostata: pertanto, occorre una certa attenzione nell’analisi dell’esame dell’urine, in quanto urine non asettiche possono semplicemente indicare la presenza di quei microrganismi che normalmente risiedono nella prostata. Indice di prostatite è, invece, la presenza di anelli infiammatori nella vescica.

- Malacoplachia: è una particolare lesione, che può colpire vescica o prostata. Legata alla presenza massiva di E.Coli, determina una serie di alterazioni che possono simulare un tumore. La sintomatologia è caratterizzata da disturbi della minzione ed eiaculazione dolorosa, fino all’impotenza. Quel che è importante è che questa patologia determina un aumento del PSA, scatenando il sospetto di carcinoma prostatico. Inoltre, anche la RM mostra un aspetto dubbio e simil-tumorale, caratterizzato da una struttura disomogenea con presenza di aree di edema, di infiammazione e di atrofia ghiandolare.

Infine, l’atrofia può evolvere in fibrosi: tale fibrosi determina, di conseguenza, disturbi urinari e dell’erezione.

- Prostatite granulomatosa

• Specifiche: come quella tubercolare
• Aspecifica: costituisce una reazione a tossine batteriche, detriti cellulari e secrezioni, risultando secondaria anche a tumori prostatici ed altri traumi
• Eosinofila: è su base allergica

Altre alterazioni

• Atrofia: è un reperto frequente dopo i 50 anni, solitamente come insieme di aree di atrofia e di iperplasia. Può essere:
  • Semplice: è soprattutto periferica e può essere:
    • Cistica: si hanno dotti ed acini con lume aumentato, ricoperti da epitelio appiattito
    • Non cistica: sono presenti piccoli acini attorno ad un dotto dilatato
  • Sclerotica: tipicamente presente nelle aree di transizione, è costituita da acini distorti da aumento del connettivo fibroso e da lobuli alterati
• Metaplasie: sono numerose e frequenti:
  • Squamosa: è costituita da epitelio cheratinizzante e può essere secondaria a prostatiti acute, infarto, terapie ormonali e posizionamento di catetere fisso
  • Uroteliale: è costituita da cellule cupoliformi, p63+ e PSA-
  • Mucinosa: è positiva al PAS

Ipertrofia prostatica benigna

L’iperplasia fibro-leiomio-adenomatosa (o iperplasia/ipertrofia prostatica, è uguale) colpisce tutti gli uomini a partire dai 40 anni in su; si caratterizza per un aumento di volume della ghiandola, che però non è simmetrico —> la ghiandola può diventare asimmetrica. L'iperplasia nodulare (ennesimo modo di definire l'iperplasia prostatica benigna), insorge preferenzialmente a partire dalla zona di transizione.

Si ha crescita di tutte le componenti tissutali: cellule muscolari lisce, fibroblasti e ghiandole: ci saranno quindi aree di consistenza diversa. Al processo iperplastico, infatti, si accompagna una reazione flogistica periferica della prostata che determina fibrosi (rilevabile alla palpazione all'esame rettale) e liberazione di PSA nel sangue in seguito al danno cellulare. Spetta al medico valutare in base alla clinica del paziente e al risultato dell'esame bioptico se l'aumento di PSA è compatibile con diagnosi di iperplasia prostatica o di cancro (tenendo presente che comunque è possibile che il cancro insorga sulla iperplasia prostatica).

Conseguenze:

• Progressiva stenosi dell'uretra prostatica
• Sintomi bassa via escretrice: flusso debole, intermittente, urgenza, nicturia, aumentata frequenza.
• Complicanze: ritenzione urinaria acuta, vescica ipotonica, ematuria, infezioni urinarie, calcoli urinari, nefropatia ostruttiva.

Nell'iperplasia è possibile riscontrare ghiandole di diverso calibro, alternate a variabile quantità di stroma, che può essere anche notevole. Una delle cose che accompagna quasi sempre l'iperplasia prostatica, è l'accumulo di secreto all'interno delle ghiandole con formazione di cristalloidi (corpora amilacea), e la presenza di flogosi alla periferia: si associa quindi un doppio danno, sia dovuto alla crescita sia alla flogosi che altera i dati clinici ed ecografici.

È una patologia prostatica molto diffusa, legata all’invecchiamento (il 75% dei soggetti con più di 70 anni ne è affetto) ed all’androgeno-dipendenza.

Il termine tecnico sarebbe iperplasia fibroleiadenomatosa, in quanto coinvolge i tessuti fibroso, muscolare e ghiandolare. Quindi, anche se taluni la chiamano adenoma, non è solo un adenoma, in quanto, come visto, coinvolge anche tessuto fibroso e muscolare. Inoltre, è chiamata ipertrofia, non per indicare un’ipertrofia cellulare, ma per indicare un aumento volumetrico della ghiandola.

Nel 95% dei casi interessa la zona transizionale o quella mediana: proprio questa localizzazione è la causa del disturbo, in quanto riguarda le regioni periuretrali, con conseguenti disturbi dell’urinazione (pollachiuria, nicturia, esitazione minzionale, flusso ridotto, senso di svuotamento incompleto).

Patogenesi

È legata all’androgeno-dipendenza. Infatti, gli androgeni possono non solo aumentare la proliferazione cellulare, ma anche inibire la morte cellulare. Principale androgeno prodotto dalla prostata, e principale responsabile della crescita ghiandolare, è il DHT (diidrotestosterone), che si forma dal testosterone per azione del 5α-reduttasi di tipo 2. Questo enzima è presente solo nelle cellule stromali e non in quelle epiteliali: in sostanza, le cellule stromali sono responsabili della crescita ormono-dipendente della prostata, che dipende dal legame del DHT ai suoi recettori, con conseguente stimolazione della sintesi di fattori di crescita (FGF, EGF)

Aspetti istologici

• Macroscopici: il peso aumenta e raggiunge i 60-100 g. Interessa, come visto, soprattutto la zona transizionale o quella mediana. Si presenta con cisti/noduli di varie dimensioni
• Microscopici: si hanno iperplasia ed ipertrofia della componente stromale e di quella ghiandolare, con aspetto nodulare. Le ghiandole risultano comunque rivestite dal tipico doppio strato di cellule cilindriche secretorie e cellule basali mioepiteliali. Altre caratteristiche sono la formazione di cisti e di corpora amylacea e di infiltrati infiammatori

Terapia

• TURP: resezione prostatica transuretrale: è il gold standard per ridurre i sintomi, aumentare il flusso urinario e diminuire il residuo post-minzionale
• Medica
  • Sintomatica: si utilizzano α1-antagonisti (prazosina, doxazosina), che riducono il tono della muscolatura prostatica (soprattutto a livello del collo vescicale)
  • Endocrina: prevede l’utilizzo di sostanze che riducono la sintesi di DHT

Il problema dell’infarto prostatico: viene, solitamente, a seguito della compressione dei vasi prostatici causata dalla fibrosi. L’infarto determina una necrosi prostatica. L’aspetto è quello di un infarto ischemico con margini emorragici e possibili aree di metaplasia squamosa

Focus su prostatite ed elevazione del PSA

Quando il patologo segnala sulle ago-biopsie prostatiche "flogosi con componente cronica attiva" indica un quadro che può appartenere al gruppo delle prostatiti croniche asintomatiche.