Glomerulonefriti primarie e secondarie

Glomerulonefriti processi infiammatori

Le glomerulonefriti sono processi infiammatori che colpiscono i glomeruli. Gli agenti eziologici delle glomerulonefriti sono in parte sconosciuti, ma si ritengono essere infettivi, tossine, farmaci o auto-antigeni che determinano l’attivazione di risposte immunitarie.

Struttura del glomerulo

Il glomerulo è costituito, dall’interno all’esterno, da:

• Mesangio: costituito da cellule mesangiali, disposte nella matrice mesangiale fra le anse glomerulari. Presentano:
  • Capacità contrattile, per la presenza di actina e miosina: sono capaci di regolare la circolazione sanguigna del glomerulo
  • Attività fagocitica
• Matassa glomerulare fenestrato: capillari glomerulari rivestiti da endotelio. L’endotelio è dotato di cariche negative per la presenza di podocalicina. È diviso in:
  • Arteriola afferente che entra nel glomerulo tramite il polo vascolare
  • Anse glomerulari
  • Arteriola efferente che fuoriesce dal polo vascolare
• Membrana basale: presenta cariche negative determinate dalla presenza di glicosamminoglicani ricchi di eparan-solfato, impedisce la fuoriuscita di cellule. È costituita di tre strati:
  • Lamina densa interna, in contatto con l’endotelio
  • Lamina rara
  • Lamina densa esterna, in contatto con l’epitelio viscerale
• Capsula di Bowman: costituita da
  • Epitelio viscerale: avvolge i capillari glomerulari con l’interposizione della membrana basale. È costituito dai podociti con pedicelli che avvolgono i capillari e formano diaframmi. Impediscono il passaggio delle proteine per la presenza di cariche negative
  • Epitelio parietale: Si continua con il parietale a livello del polo vascolare, mentre a livello del polo opposto si continua con l’epitelio del tubulo prossimale

Patogenesi delle glomerulonefriti

• Immunità cellulo-mediata: Si attiva tramite presentazione degli antigeni, anche self, a livello dell’HLA. Sono coinvolti i linfociti Th1 e Th2. I linfociti Th1 producono IFN-y, IL-2, TNF: modulano la risposta immunitaria di ipersensibilità ritardata cellulo-mediata, tipica di alcune GN. I linfociti Th2 producono IL-4, IL-5, IL-13: coordinano la risposta umorale anticorpi.
• Immunità umorale: determina la produzione di IC con gli antigeni. IC circolanti che si depositano a livello glomerulare, in diverse sedi (sotto-epiteliale, sotto-endoteliale, mesangiale). Solitamente si depositano IC di più piccole dimensioni, con carica positiva. È il caso di:
  • GN acuta post-infettiva
  • GN membrano-proliferativa tipo 1
  • GN a depositi mesangiali di IgA
• IC in situ si formano direttamente a livello del glomerulo per presenza di antigeni glomerulari o antigeni rimasti adesi alla membrana basale. È il caso di:
  • GN membranosa
  • Sindrome di Goodpasture
• Sistema del complemento: attivato dagli immunocomplessi, determina:
  • C5b-9 Aumentata permeabilità dei capillari glomerulari e proteinuria: tramite che media cambiamenti della barriera glomerulare soprattutto per la produzione di ROS.
  • Richiamo di cellule pro-infiammatorie: C3 determina aderenza dei PMN
• Cellule dell’immunità innata:
  • Monociti/macrofagi:
    • Producono citochine che agiscono sulle altre cellule
    • Rilasciano enzimi quali proteasi, idrolasi, proteinasi che denaturano la membrana basale.
    • Hanno attività pro-coagulante, che determina la deposizione di fibrina nel glomerulo
  • Neutrofili: richiamati dal C5, aderiscono all’endotelio del capillare glomerulare e producono:
    • Citochine che agiscono su piastrine e monociti
    • Enzimi quali catepsina ed elastasi, che distruggono la membrana basale
• Sistema della coagulazione: attivato dal danno endoteliale, determina il richiamo di piastrine e la formazione di coaguli di fibrina.
• Sistema prostaglandinico: contribuisce, insieme al complemento, alla proteinuria.

Il decorso solitamente prevede:

• Riconoscimento di antigeni da parte dei linfociti Th, attivazione della risposta anticorpale
• Formazione dell’immunocomplesso, in situ o in circolo con conseguente deposizione a livello glomerulare
• Attivazione del complemento
• Attivazione della risposta infiammatoria: Produzione di citochine e chemochine con richiamo di cellule dell’infiammazione
• Rilascio di enzimi litici che contribuiscono al danno e all’eliminazione degli elementi cellulari
• Produzione di fattori di crescita da parte di cellule residenti e non residenti

Questo causa:

• Iniziale deplezione delle cellule glomerulari
• Sclerosi dell’area mesangiale o poi sclerosi glomerulare globale (perdita di elasticità per ispessimento e indurimento delle pareti vascolari)
• Invasione da parte di fibroblasti e deposizione di tessuto fibroso

A seguito del danno glomerulare, il processo infiammatorio interessa anche il compartimento tubulo-interstiziale, con infiltrato e possibile progressione in GN cronica. Il processo infiammatorio diviene responsabile del danno, causando:

• Proteinuria
• Riduzione della filtrazione glomerulare
• Ematuria (sindrome nefritica)

Classificazione

Classificazione in base alla patogenesi

• Glomerulonefriti primitive: colpiscono in prima istanza il glomerulo
  • Idiopatiche: causa sconosciuta
  • Vere
• Glomerulonefriti secondarie: sono prima patologie sistemiche che poi colpiscono il glomerulo

Classificazione in base a criteri isto-patologici

• Proliferative: caratterizzate dalla proliferazione delle cellule, solitamente associate a sindrome nefritica. Sono:
  • GN membrano-proliferative
  • Nefropatia da IgA o sindrome di Berger
  • GN rapide progressive, al cui interno si distinguono:
    • Sindrome di Wegener (vasculite)
    • Sindrome di Goodpasture
  • GN post-infettiva
• Non proliferative: senza proliferazione, associate solitamente a sindrome nefrosica. Sono:
  • GN membranosa
  • GN a lesioni minime
  • GN focale segmentale

Classificazione in base alle manifestazioni cliniche

• Associate a sindrome nefritica:
  • GN post infettiva
  • GN rapida progressiva
  • Nefropatia da IgA o sindrome di Berger
• Associate a sindrome nefrosica:
  • GN membrano-proliferative
  • GN membranosa
  • GN a lesioni minime
  • GN focale segmentale
• Anomalie urinarie isolate
• Insufficienza renale

Classificazione in base al tipo di attacco immunitario

• Senza deposito immunologico a livello del glomerulo:
  • Glomerulonefriti a lesioni minime
  • GN sclerosante segmentaria focale
  • GN pauci-immune
• Con formazione intra-renale di IC:
  • GN extra-capillare di tipo I (malattia di Goodpasture)
  • GN membranosa
• Con intrappolamento nel glomerulo di IC o complemento
  • GN endo-capillare
  • GN extra-capillare di tipo II
  • GN membrano-proliferativa
  • Da depositi mesangiali di IgA

Sindrome nefritica

La sindrome nefritica si può presentare in tre forme:

1. Forma acuta: può guarire o evolvere in forma cronica
2. Forma rapidamente progressiva: porta a IR in settimane o mesi
3. Forma cronica: porta a IR in anni (da 6 a 10)

Le manifestazioni principali sono:

• Ematuria
• Proteinuria
• Oliguria e anuria
• Ipertensione ed edema

Fisiopatologia

La presenza di anticorpi e antigeni che si trovano a livello dei capillari glomerulari (già in situ o trasportati dal torrente circolatorio) determina la formazione di IC. Gli IC attivano il complemento e quindi una risposta pro-infiammatoria, con richiamo di leucociti. La presenza di cellule dell’immunità determina il danno endoteliale e la fuoriuscita delle cellule ematiche e componenti del plasma. Questo causa:

• Ematuria: micro o macro ematuria, associata alla presenza di cilindri ematici nel sedimento urinario
• Proteinuria (< 2 gr/die), selettiva

La diminuzione della filtrazione glomerulare per la presenza di infiltrato e infiammazione a sua volta determina:

• Oliguria/anuria
• Iperazotemia e ipercreatinemia
• Riduzione dell’escrezione di Na⁺
  • Aumento NaCl riassorbito, attivazione RAAS per alterata risposta del tubulo distale
  • Ritenzione idrica, ipervolemia ed edemi e aumento della pressione arteriosa, fino allo scompenso cardiovascolare e congestione polmonare

Diagnosi

• Esame emocromocitometrico: iper-azotemia e iper-creatininemia
• Esame delle urine: proteinuria, ematuria
• Ecografia: permette di valutare solo l’aumento di volume e l’ecogenicità della corteccia, permette di escludere la sindrome ostruttiva
• Biopsia renale: miglior esame per la valutazione del rene nefritico. Il reperto bioptico può essere analizzato a M.O, M.E o tramite immunofluorescenza. Non è essenziale nella GN post-streptococcica.

Glomerulonefrite post-infettiva

La glomerulonefrite post-infettiva associata a sindrome nefritica si sviluppa a seguito di una infezione che può essere causata da:

• Streptococco β-emolitico di tipo A: nella quasi totalità dei casi
• Altri batteri, virus (HEV, HAV, HIV, Varicella, Morbillo), parassiti (Toxoplasma, Malaria)

Glomerulonefrite post-streptococcica

L’infezione da streptococco β-emolitico riguarda soprattutto i bambini (6-10 anni) maschi (2:1), ma ultimamente anche gli adulti. Causa inizialmente tonsilliti, ma può determinare la formazione di IC a causa di antigeni del batterio quali:

• Proteina M
• Streptolisina
• Esotossina B

Questi antigeni vengono riconosciuti da anticorpi e formano IC che si depositano a livello glomerulare:

• Sede sotto-epiteliale
• Sede mesangiale

La deposizione degli IC a livello sotto-epiteliale, in “humps”, causa:

• Attivazione del complemento, attivazione della risposta infiammatoria
• Infiltrazione di cellule dell’immunità
• Danno e distruzione tissutale
• Depositi di fibrina, fenomeni di fibrosi

Come conseguenza della risposta infiammatoria abbiamo perdita di eritrociti (ematuria), perdita di proteine (proteinuria), riduzione della filtrazione glomerulare, oliguria/anuria, aumento creatininemia e azotemia. La sintomatologia si manifesta 7-21 giorni dopo l’infezione da Streptococco. Per quanto riguarda i quadri clinici, se ne individuano di due tipi:

• Infantile:
  • Sintomatologia: pluri-sintomatica
    • Ematuria
    • Edema al viso e agli arti inferiori: peri-orbitale soprattutto al mattino
    • Ipertensione arteriosa
  • Decorso:
    • 95% remissione totale
    • 1-5% GN a rapida progressione
    • <1% IR cronica
• Adulta:
  • Sintomatologia: mono-sintomatica
  • Decorso:
    • 60% remissione totale
    • 40% GN a rapida progressione IR cronica

Diagnosi

• Anamnesi: indagine su tonsilliti pregresse.
• Esami di laboratorio:
  • Esame ematochimico:
    • Aumento degli immunocomplessi
    • Diminuzione del C3: permette di fare diagnosi differenziale con il LES, nel quale si trova diminuzione di C3 e C4
    • Aumento degli indici di flogosi: VES, PCR, TAS, leucocitosi neutrofila
    • Titolo anti-streptolisinico
    • Aumento della creatininemia
  • Esame delle urine:
    • Proteinuria non nefrosica
    • Micro/macro ematuria
    • Amento del peso specifico
    • Presenza di cristalli ematici nel sedimento urinario
  • Biopsia renale: non richiesta nei bambini con anamnesi positiva ad infezione. Richiesta negli adulti
    • Analisi al M.O.:
      • Glomeruli ingranditi
      • Ipercellularità, sia di cellule infiammatorie che di cellule endoteliali, mesangiali, epiteliali
      • Obliterazione del lume capillare
      • Depositi di fibrina nei lumi, determinano la riduzione della filtrazione. Possibile formazione di semilune se va avanti nel tempo
      • Cilindri ematici nei tubuli
    • Analisi al M.E:
      • Presenza di “humps”, IC depositati a livello sotto-epiteliale
    • Analisi Immuno-fluorescenza:
      • Depositi granulari di IgG, IgM e C3 (i lineari si vedono quando si gli antigeni sono a livello della membrana basale, già in situ)

Trattamento

• In fase infettiva: antibiotico
• In fase di GN: trattamento sintomatico con riposo, dieta, controllo del bilancio idroelettrico e pressione arteriosa.

Glomerulonefrite a depositi mesangiali di IgA: Malattia di Berger

La glomerulonefrite primitiva associata a sindrome nefritica è tipica negli individui di sesso maschile con età compresa tra 20 e 40 anni, è molto diffusa in Europa e può portare a insufficienza renale cronica (IRC). È caratterizzata dalla produzione di anticorpi anti-IgA modificate. Può essere idiopatica o secondaria.

Patogenesi

• Iper-reattività del sistema immunitario ad antigeni di varia natura (agenti infettivi, vaccini, alimenti), che attivano i linfociti Th, che causano attivazione dei linfociti B
• Produzione esagerata di immunoglobuline di tipo IgA1, sia a livello mucosale che midollare (per aumento dei linfociti B sotto stimoli proliferativi) contro gli antigeni.
• Le IgA alterate: sono rilasciate in forma dimerica e presentano un ridotto grado di glicosilazione, cariche anioniche e maggiore tendenza all’aggregazione. Questo determina la produzione di anticorpi di tipo IgG e IgM contro le stesse IgA, riconosciute come non self.
• Si formano IC tra IgG/IgM e IgA modificate, i quali vanno a depositarsi a livello del mesangio, che presenta recettori per la porzione Fc delle Ig.
• La deposizione degli IC attiva la risposta infiammatoria che causa:
  • Lisi delle cellule mesangiali, a cui segue una proliferazione indotta dal PDGF
  • Accumulo di matrice mesangiale
  • Sclerosi fibrosa: motivo principale dell’evoluzione verso IRC
• L’infiammazione può raggiungere la capsula di Bowman, con passaggio di cellule e di proteine plasmatiche in seguito alla rottura della parete dei capillari glomerulari. Qui avviene la proliferazione dell’epitelio sia parietale che viscerale, con formazione di semilune.

Forme

• Forma familiare: se si presenta in più membri della stessa famiglia. Per diagnosticarla si effettuano esami delle urine a tutti i componenti, indagando, se possibile, almeno 3 generazioni. Ha una prognosi peggiore
• Forma sporadica: se si presenta in un solo membro della famiglia.

Sintomatologia

• Ematuria associata o meno a proteinuria
• Ematuria microscopica, solitamente persistente. Può essere isolata o associata a proteinuria modesta (< 1-2g/die). Nel 50-60% dei casi è accompagnata da macro-ematuria.
• Ematuria macroscopica, accompagnata da sintomi simil influenzali quali malessere, artralgie, dolori addominali. Può essere di durata variabile, presentarsi una sola volta o recidivante in rapporto alla carica antigenica. Può essere contemporanea o seguire a distanza di pochi giorni una infezione delle vie aeree, gastro-enterica, macro-ematuria intra-infettiva, uno sforzo fisico intenso, una vaccinazione.
• Nel 10-20% dei casi si riscontra sindrome nefrosica.

Esami di laboratorio

• Esami ematochimici:
  • Aumento degli indici di flogosi
  • Aumento persistente di IgA nel 30-50% dei casi
  • Aumento IC nella fase acuta della malattia
  • C3 e C4 normali (componente infiammatoria minore rispetto alla GN post-streptococcica)
• Esami delle urine:
  • Micro-ematuria/macro-ematuria
  • Proteinuria lieve, moderata o grave, fino a sindrome nefrosica
  • Cilindri ematici

Diagnosi

• Biopsia renale: La diagnosi è bioptica.
• Al M.O:
  • Anomalie del glomerulo: ipercellularità mesangiale, glomerulosclerosi focale, formazione di semilune, invasione di fibroblasti
  • Lesioni tubulari: atrofia tubulare, ispessimento della membrana basale
  • Lesioni interstiziali: edema, infiltrato, fibrosi
  • Lesioni vascolari: fibrosi intimale, ialinosi arteriolare
• Immunofluorescenza:
  • Depositi mesangiali di IgA1
• Al M.E:
  • Depositi densi in sede mesangiale e paramesangiale.

Decorso

• 40% insufficienza renale terminale (cronica e lenta): dopo 15 anni il 40% dei pazienti è in dialisi
• 7-15% remissione persistente

Fattori prognostici sfavorevoli

• Reperto bioptico con ipercellularità del mesangio, estesa glomerulosclerosi, fibrosi interstiziale, atrofia tubulare
• Proteinuria superiore a 1g/die
• Insufficienza renale con FG < 70 mL/min
• Ipertensione arteriosa (>130/80)
• Età adulta, sesso maschile

Terapia

• Steroidi + immunosoppressori (forme rapide)
• Ace inibitori, controllo ipertensione

Glomerulonefrite rapidamente progressiva con semilune

La GN rapidamente progressiva, detta anche “a semilune” per la presenza di immagini a semiluna all’interno dello spazio di filtrazione, è una condizione di rapido deterioramento della funzione renale. Sia la sindrome di Berger che la GN post streptococcica possono divenire GN rapidamente progressive. Esistono però GN che iniziano direttamente come GN rapidamente progressive e si manifestano in pochissimo tempo (settimane/mesi), per cui i pazienti devono essere sottoposti a dialisi.

Manifestazione

• Sindrome nefritica acuta:
  • Riduzione rapida del filtrato glomerulare, a volte preceduta da episodio infettivo delle vie aeree e classica sindrome influenzale
  • Oliguria/anuria
  • Incremento della creatininemia
  • Macro-ematuria
• Rapida e progressiva perdita della funzione renale: perdita di più del 50% dei nefroni. Se non trattata porta a IR terminale.

Caratteristiche istologiche

• Proliferazione delle cellule extra-capillari, infiltrato di cellule infiammatorie e materiale fibroso a livello della capsula di Bowman, che forma semilune.