Le glomerulonefriti

Le glomerulonefriti

Definizione

È un processo infiammatorio del glomerulo che può avere varie cause. Nell'organismo abbiamo l'immunità innata e l'immunità acquisita, di cui gli anticorpi sono il cardine. Quando c'è un antigene, abbiamo un'attivazione del complemento e dei TOLL-like receptors o dei NOD-like receptors. Il fine della risposta immune è liberarsi di quell'antigene. Tuttavia, quando i processi durano troppo a lungo, si sviluppa la malattia. È un'infiammazione dovuta a un eccesso o a un'incontrollata risposta dell'organismo. L'attivazione del complemento porta alla frammentazione dello stesso per cui si forma il C5P9 che ha un'azione litica e scatena l'infiammazione. Tutte queste vie sono collegate. Le glomerulonefriti con il complemento più basso sono quelle su base autoimmune. La sindrome nefrosica può essere dovuta a sindromi glomerulonefritiche diverse. La proteinuria è dovuta a danni patogenetici diversi, che poi per comodità chiamiamo con le varie glomerulonefriti.

Classificazione

Ci sono vari tipi di glomerulonefriti. Il criterio che si basa sulla patogenesi divide 3 forme:

• Da immunocomplessi circolanti → c'è un antigene che circola e un anticorpo che si forma. Al livello del glomerulo, gli immunocomplessi passano al di sotto dell'endotelio, vanno in sede subendoteliale e formano una malattia da immunocomplessi. Il prototipo è la glomerulonefrite post streptococcica.
• Glomerulonefrite membranosa → c'è un antigene nativo. L'immunocomplesso attraversa la membrana basale e si ha fluorescenza granulare periferica.
• Glomerulonefrite → l'antigene invece di essere nativo, si forma in questa zona e si ha una fluorescenza granulare. Poi c'è l'immunofluorescenza lineare che è la glomerulonefrite di Good-pasteur.

Patogenesi

Vi sono molte patologie glomerulari che hanno meccanismi patogenetici diversi:

• Mutazioni genetiche
• Infezioni
• Tossine
• Autoimmunità
• Aterosclerosi
• Ipertensione
• Embolia
• Trombosi
• Diabete mellito

Comunque, la causa resta spesso sconosciuta e la lesione viene definita idiopatica.

Mutazioni genetiche

1. La sindrome nefrosica congenita, dovuta a mutazioni dei geni NPHSl (nefrina) e NPHS2 (Podocina), colpisce le membrane porose, e le mutazioni del gene del canale cationico TRPC6 provocano in età adulta la glomerulosclerosi focale segmentaria.
2. La lipodistrofia parziale, dovuta a mutazioni dei geni che codificano per la lamina A/C o PPArgamma, causa una sindrome metabolica che può essere associata a glomerulonefrite membranoproliferativa.
3. La sindrome di Alport, provocata da mutazioni del gene che codifica per le catene alfa3, alfa4 e alfa5 del collagene di tipo IV, causa delaminazione delle membrane basali porose associata a glomerulosclerosi.
4. Le malattie da deposito lisosomiale, come il deficit di alfa-galattosidasi A, che provoca la malattia di Fabry, e la carenza di acido N-acetilneuroaminico idrolasi, che determina la nefrosialidosi, causano la FSGS.

Ipertensione e aterosclerosi

Possono produrre stress pressori, ischemia o sostanze ossidanti che conducono allo sviluppo di glomerulosclerosi cronica. L'ipertensione maligna può complicare rapidamente la glomerulosclerosi, con necrosi fibrinoide di arteriole e glomeruli, microangiopatia trombotica e insufficienza renale acuta. La nefropatia diabetica rappresenta una lesione sclerotica acquisita.

Reazioni immunitarie

La maggior parte degli antigeni glomerulari o mesangiali coinvolti nella glomerulonefrite immuno-mediata è ignota. Le cellule glomerulari epiteliali o mesangiali possono rilasciare o esprimere epitopi che mimano proteine immunogeniche; oppure batteri, funghi e virus possono infettare direttamente il rene, producendo i propri antigeni. La MGN o MGNP sono confinate al rene, mentre malattie infiammatorie sistemiche come la nefrite lupica e la granulomatosi di Wegener si estendono al rene provocando un danno glomerulare secondario: per esempio nella sindrome di Goodpasture, gli anticorpi anti-membrana basale danneggiano principalmente i polmoni e i reni perché sono diretti contro il collagene di tipo IV.

Gli antigeni presentati dalle molecole del complesso maggiore di istocompatibilità di classe II sui macrofagi e sulle cellule dendritiche, attivano il repertorio di cellule T CD4/8. Inoltre, l'attivazione dei TLR, la deposizione degli immunocomplessi e il complemento attirano cellule mononucleate. Linfociti T e monociti rilasciano una grande quantità di citochine che danneggiano mesangio, capillari e la GBM.

• Immunodepositi lungo la GBM → glomerulonefrite post-streptococcica, nefrite lupica, mefrite membranosa.
• Anticorpi anti-GBM → malattia anti-GBM.

Progressione della malattia glomerulare

La glomerulonefrite persistente è sempre accompagnata da nefrite interstiziale, fibrosi renale e atrofia tubulare. Tuttavia, dal punto di vista istologico, l'insufficienza renale nella glomerulonefrite è correlata più alla nefrite tubulointerstiziale che al tipo di danno glomerulare iniziale. Questo può essere spiegato con diversi meccanismi:

1. Il flusso di urina viene impedito da un'ostruzione tubulare provocata da infiammazione e fibrosi interstiziale → l'ostruzione dei tubuli da parte di detriti o come conseguenza di compressione determina la formazione di nefroni aglomerulari.
2. I cambiamenti interstiziali, compresi l'edema e la fibrosi interstiziale, alterano l'architettura tubulare e interstiziale e quindi compromettono il normale trasporto tubulare di soluti e acqua, provocando isotenuria e poliuria → i meccanismi di adattamento correlati al feedback tubulo-glomerulare falliscono, provocando una riduzione della liberazione di renina da parte dell'apparato iuxtaglomerulare infiammati → l'azione vasocostrittice locale dell'angiotensina II sulle arteriole glomerulari diminuisce e la filtrazione crolla, portando alla riduzione generalizzata del tono arteriolare.
3. Variazioni della resistenza vascolare causate dal danno ai capillari peritubulari. Queste alterazioni strutturali della resistenza vascolare influenzano la funzionalità renale attraverso due meccanismi.
   • Le cellule tubulari sono molto attive dal punto di vista metabolico e, di conseguenza, una riduzione della perfusione può portare a un danno ischemico.
   • L'alterazione della filtrazione glomerulare provoca un aumento dell'ipertensione intraglomerulare nei glomeruli meno coinvolti; questa ipertensione intraglomerulare selettiva aggrava la sclerosi mesangiale e la glomerulosclerosi, che si estendendono ai glomeruli meno coinvolti.

Il danno persistente ai capillari glomerulari si diffonde all'interstizio tubulare insieme alla proteinuria. Un aumento della gravità della proteinuria, con il trasporto di citochine attivate e lipoproteine che producono specie reattive dell'ossigeno, stimola una cascata infiammatoria a valle nelle cellule epiteliali che delimitano la parte tubulare del nefrone e intorno a esse. Questi effetti determinano l'infiltrazione degli spazi interstiziali a opera di linfociti T e macrofagi, con fibrosi e atrofia tubulare.

I tubuli scompaiono in seguito al danno diretto della membrana basale che porta alla dissoluzione e alla transizione epiteliale-mesenchimale, con aumento del numero di fibroblasti interstiziali nel sito della lesione. Il TGF-beta e il fattore di crescita 2 dei fibroblasti sono fondamentali in questa fase. Persistendo la nefrite, i fibroblasti si moltiplicano e depongono impalcature di tenascina e fibronectina per la polimerizzazione di nuovo collagene interstiziale di tipo I/III. Questi eventi danno luogo alla formazione di tessuto cicatriziale. Quando i fibroblasti non si trovano più nel raggio d'azione dei loro fattori di sopravvivenza vanno incontro ad apoptosi e la cicatrice renale permane.