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Esempi di malattie AR

• Fibrosi cistica

• Deficit di Alpha 1-antitripsina

• Talassemia

• Fenilchetonuria

• Malattia di Tay-Sachs

Malattie genetiche dell’emoglobina

• varianti strutturali della proteina (emoglobinopatie)

• anemia a cellule falciformi

• codone 6 della β-globina

• GAG (acido glutamico) a GTG (valina)

• falcizzazione dei globuli rossi

• anemia da emoglobina C

• codone 6 della β-globina

• GAG (acido glutamico) a AAG (lisina)

• moderata anemia emolitica

• talassemie (diminuita sintesi delle - o -globine)

α β

•persistenza ereditaria dell’emoglobina fetale (HPFH)

Malattie legate al cromosoma X

• Dovute a mutazioni in geni presenti sul

cromosoma X.

• Possono essere recessive o dominanti.

Caratteristiche dell’ereditarietà XR

• Incidenza della malattia molto più alta nei maschi.

• Donne eterozigoti di solito sane.

• I geni mutati sono trasmessi dal padre malato alle

figlie che possono trasmetterli ai propri figli nel

50% dei casi.

• Impossibilità di trasmettere la malattia da padre a

figlio maschio.

• In una famiglia, tutti gli affetti sono tra loro

collegati da donne .

• Possibilità di nuove mutazioni.

Mutazioni puntiformi

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 12 13 14 15 17 19 21 23 25 26

11 16 18 20 22 24

Esempi di malattie XR

• Distrofia muscolare di Duchenne

• Haemophilia A

• X Fragile

• Amelogenesi imperfecta

• Deficit di G6PD

• Malattia di Fabry

Caratteristiche dell’ereditarietà XD

• Maschi affetti con partner sani hanno figli

maschi sani e figlie femmine non normali.

• Tutti i figli di donne affette hanno il 50% di

probabilità di essere affetti.

• Le donne malate possono mostrare un

fenotipo più lieve di quello presete nei

maschi.

Esempi di malattie XD

• X-linked hypophosphataemic rickets

• Incontinentia pigmenti

• Sindrome Orofaciodigitale di tipo 1

Dominance

• Dominance relationship of alleles is determined by the phenotype of

the heterozygote Phenotypic scale

A A A A

1 1 2 2

| | | | | | |

A A A A A A

1 2 1 2 1 2

A dominant Codominant A dominant

1 2

• Dominance, recessive, co-dominant inheritance are not absolute

categories: depends on the level of observation of the phenotype.

– Clinical level: disease vs. no-disease (D vs. R)

– Biochemical level: often co-dominant (e.g. many “genetic markers”).

• Simplest model: full dominance of one allele.

Autosomal dominant diseases

I

II

III

– Affecteds usually have at least one affected parent (vertical transmission). Exceptions:

IV

new mutations and reduced penetrance.

– Affects both sexes

– Transmitted by either sex

– A child of an affected and an unaffected individual usually has a 50% chance of being

affected (If the disease is rare, almost all affecteds are heterozygotes)

– Normal children of an affected parent have only normal offpring (as well as further

descendants). Exception: reduced penetrance.

Some complications…

• New mutation:

– Occasionally an affected person is detected with no prior family members

affected.

• In benign conditions, most cases will be transmitted.

• In conditions seriously affecting reproduction an increasing proportion will

appear as new mutations:e.g. ~ 80% of achondroplastic dwarfs are due to new

mutations

• Late age of onset (Age-dependent penetrance)

– In HD by age 45 only about 50% of the individuals carrying the mutation

have manifested the disease. By age 70, almost all will have manifested it.

– This can lead to the presence of unaffected carrier individuals which make

the disease skip a generation.

• Expressivity

– Is the extent to which a trait is manifest in an individual.

e.g. Neurofibromatosis type 1 (NF1) is a dominant disease with complete

penetrance but with highly variable clinical manifestations even within a

family.

Autosomal Recessive Diseases

I

II

III

IV

– Affecteds within a single sibship (“horizontal” transmission)

– Affected individuals are usually born to unaffected (carrier) parents –

With a 1/4 probability of being affected.

– Increased probability of parental consanguinity

– Affects either sex.

Autosomal Recessive inheritance

• Consanguinity in recessive disorders:

– These diseases often appear among the progeny of consanguineous

matings, particularly for the rarer disorders (e.g. in xeroderma

pigmentosa about 25% of cases come from first cousin marriages).

• Pseudodominance: offspring of the mating between an affected

individual and a carrier have a 1/2 chance of being affected.

• Compound heterozygotes: at the molecular level there can be a series

of recessive mutants.

• Genetic heterogeneity: the same disorder can be caused by mutations

in different genes. Offspring of affected individuals carrying different

mutant genes are phenotypically normal (e.g. sensorineural deafness)

Mendelian pedigree patterns

further complications

non penetrance (NP)

Mendelian pedigree patterns

further complications

variable expression

Mendelian pedigree patterns

further complications

imprinting

Mendelian pedigree patterns

further complications

germinal mosaicism

I

II

III III- 1 new mutation

II-1 new mutation

II-1 germline mosaicism

I-2 germline mosaicism

Mendelian pedigree patterns

further complications

anticipation = phenotypic severity increases

with each generation

I

II

III

Age of onset grandmother < father

Affected fetus diagnosed prenatally

Mendelian pedigree patterns

molecular pathology

one gene

genetic variability:

severity of phenotype depends upon

type of mutation

different mutations cause different

(related) syndromes

Mendelian pedigree patterns

molecular pathology

one gene

loss of function vs gain of function

RET gene = receptor

lof - Hirschsprung’s disease

gof - fam. medullary thyroid ca

MEN2

Mendelian pedigree patterns

molecular pathology

one phenotype, several genes

profound deafness

compound heterozygosity

Ereditarietà non Mendeliana

Ereditarietà Mitocondriale

Malattie da triplette

Imprinting

Disomia Uniparentale

Ereditarietà Digenica

Mitochondrial

DNA

•~ 16.5 kb on a

double-stranded

circular molecule

•encodes:

22 tRNAs

2 rRNAs

13 polypeptides

(subunits of enzymes)

involved in OXPHOS)

Mitochondrial DNA

• Several hundred mitochondria per cell

• 5-10 mtDNA molecules per mitochondrion

• mutation rate 10x that of nuclear DNA

target size of coding DNA

!large

protected by histones

!not many more rounds of replication that

!undergoes

nuclear DNA

Mitochondrial DNA

• Nuclear genes:

other 74 polypeptides of the OXPHOS

!Encode

complex

the integrity and quantity of mtDNA

!Affect of these genes are inherited in

!Defects

classical Mendelian modes

• Autosomally transmitted deletions in mtDNA

• AR mtDNA depletion syndrome

Maternal Transmission

• Diseases due to defects in the

mitochondrial genome are transmitted as

the mitochondria themselves - from the

mother to all of her children, regardless of

sex.

• Males inherit mtDNA from their mothers

but cannot transmit it to their offspring

Phenotypic Expression in

Mitochondrial Disease

– the presence of only

!Homoplasmy

one type of mtDNA in each cell

- the presence of more

!Heteroplasmy

than one genetically distinct mtDNA per

cell

Heteroplasmy = different % of

normal & abnormal mitochondria in

single cells or tissues

x x x x x

x o o o o

o o o o o

o o o

x x o o o x x x x

x x x x o o o

o o o o o o o o o o

o o o o o o o o o o

O o o

o o o o o o

o o o o o o o o o o

Phenotypic Expression in

Mitochondrial Disease

expression depends on the

!Phenotypic

proportion of normal and mutant mtDNA

molecules in the cells of different

tissues, therefore,

penetrance

!reduced expression

!variable

!pleiotropy

are typical of mitochondrial disorders.

Ripetizioni di Trinucleotidi (triplette)

• I più comuni nel genoma umano sono:

CAG, CGG, CAA, TAA, GAG

• il numero di ripetizioni, e perciò la loro lunghezza, è variabile

nel genoma umano (VNTR: variable number of tandem repeats)


PAGINE

88

PESO

5.88 MB

AUTORE

kalamaj

PUBBLICATO

+1 anno fa


DESCRIZIONE APPUNTO

Appunti di Genetica umana sui seguenti temi: mutazioni monogeniche, determinanti dell'espressione del fenotipo, malattie autosomiche dominanti, caratteristiche delle malattie AD, malattie autosomiche recessive, caratteristiche dell'ereditarietà AR, malattie legate al cromosoma X, ereditarietà non mendeliana.


DETTAGLI
Corso di laurea: Corso di laurea magistrale in medicina e chirurgia (a ciclo unico - 6 anni)
SSD:
Università: Foggia - Unifg
A.A.: 2012-2013

I contenuti di questa pagina costituiscono rielaborazioni personali del Publisher kalamaj di informazioni apprese con la frequenza delle lezioni di Genetica Umana e studio autonomo di eventuali libri di riferimento in preparazione dell'esame finale o della tesi. Non devono intendersi come materiale ufficiale dell'università Foggia - Unifg o del prof Margaglione Maurizio.

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