Genetica umana

MALATTIE MITOCONDRIALI non mendeliane

Il mitocondrio è trasmesso tramite via materna (viene trasmesso dalla madre a tutti i figli) e non segue la segregazione familiare. Non è detto che la prole sarà malata, dipende da quanto il genoma è mutato. Il genoma mitocondriale (mtDNA) comprende solo 37 geni, meno del cromosoma Y. Ci sono circa 1500 geni nucleari che codificano per proteine mitocondriali.

Le malattie poligeniche sono determinate dall'espressione di più geni, mentre le malattie multifattoriali sono influenzate sia dai geni che dai fattori ambientali.

Le malattie monogeniche possono essere autosomiche dominanti o recessive, X-linked dominanti o recessive, o Y-linked. Sono malattie mendeliane, spesso monofattoriali, causate sia da fattori genetici che ambientali.

Il locus è la posizione di un gene sul cromosoma, mentre gli alleli sono le forme alternative di un gene, comprese le forme mutate.

tti tt tti titi fi fi tt ff tiomozigote: 2 alleli = su un locus
eterozigote: 2 alleli ≠ su un locus
eterozigote composto: 2 alleli entrambi muta (mutazioni ≠)- PORTATORE SANO: eterozigote feno picamente sano
PROBANDO: individuo a e o da cui si scopre la presenza della mala a nella famiglia
GENOTIPO: cos tuzione gene ca di un individuo
FENOTIPO: cara eris ca osservabile di un individuo/cellula
DOMINANTE: è su ciente una copia mutata del gene x avere la mala a
RECESSIVO: feno po che si esprime solo nell’omozigote
CODOMINANZA: entrambi gli alleli manifestano il loro feno po nell’eterozigote

MALATTIE DOMINANTI
causate da:
APLOINSUFFICIENZA: in eterozigosi il 50% dei geni sani (corredo aploide) non riesce amantenere un feno po normale
basta una copia mutata del gene x far sviluppare la mala a
es: ipercolesterolemia (dife o nel rece ore x LDL)
ECCESSO DI FUNZIONE: sovraespressione di un gene e quindi della proteina
la sovraespressione è causa di feno pi

malaes: mala a di Charcot-Marie-Tooth (duplicazione errata del DNA3 copie) DOMINANTE NEGATIVO: prodo o mutato inibisce/interferisce la funzione di quello sanodi solito nelle proteine mul meriche es: osteogenesi imperfe a: 1 delle 3 catene del collagene I mutata a volte limitate dal sesso (es: mutazione dominante ormoni maschili si presentano solo nei maschi) • MALATTIE RECESSIVE di solito sono mutazioni che causano perdita di funzione APLOSUFFICIENZA: il 50% del prodo o è su ciente a svolgere una funzione normale omozigo a e : non producono proteina o la producono mutata es: anemia falciforme EREDITÀ MONOFATTORIALE - AUTOSOMICA DOMINANTE: si manifesta in = misura nei due sessi un individuo a e o di solito ha almeno un genitore a e o *individui non a e non trasme ono la mala aun glio di un a e o ha il 50% di probabilità di essere a e o la mala a è probabilmente presente in tu e le generazioni - AUTOSOMICA RECESSIVA: si manifesta in = misura nei due sessi gli a e sono

omozigo : di solito gli di portatori sanimala a rara = è probabile che l’a e o sia glio di consanguineiindividui a e e non a e = solo gli eterozigo sani- X-LINKED DOMINANTE: femmine a e e il doppio delle volte dei maschipadri a e = tu e le glie femmine a e e, gli maschi nofemmine spesso a e e + lievemente, con + variabilità(x l’inattivazione del cromosoma X o Lyonizzazione)spesso letale nei maschi emizigo- X-LINKED RECESSIVA: colpisce + frequentemente i maschimaschio malato e genitori sani = mamma portatrice sana4ti tt ti ffi ti ff tt ti ti tt ff ttitti ff tti tti ff fi tt ff tti ti tti tt tti ff ti tti ffi tt ff ffti ff ff tt tttt tt fitti tt ti ff ti tti ti tititt ff tt ttfi fi ff ti tt tti fi tti fi tt tti titti ff ff tt ttnon è trasmessa da padre a gliole femmine portatrici sono sane- Y-LINKED: solo maschi a e (trasmissione padre- glio)de novo: glio malato, padre sano ma i suoi game sono mutaVARIABILITÀ TRASMISSIONE/ESPRESSIONE GENICA* ci sono

delle variazioni in come viene espresso o trasmesso il gene malato

PENETRANZA: probabilità che un gene possa far esprimere un fenotipo

INCOMPLETA: soggetti portatori della mutazione che non esprimono fenotipo malato, ma la malattia si manifesta in una proporzione < di quella attesa

ESPRESSIVITÀ: indicazione della natura e gravità del fenotipo a parità di genotipo; individui né con lo stesso fenotipo possono essere affetti in misura + o - grave

PLEIOTROPIA: un gene si manifesta in molteplici fenotipi

ETEROGENEITÀ GENICA: stesso fenotipo causato da mutazioni di geni differenti (genitori malati, gli sani)

ETEROGENEITÀ ALLELICA: lo stesso fenotipo causato da mutazioni differenti (alleli differenti) dello stesso gene

IMPRINTING: alcuni geni sono espressi solo via materna/paterna (metilazione citosine promotore); è un processo fisiologico ma se l'unico gene funzionante è perso = patologia

ANTICIPAZIONE: la malattia insorge più precocemente e in forma più grave

MALATTIA MULTISISTEMICA: ha effetti su più sistemi

organi/tessu ≠MUTAZIONIin base alla regione che colpiscono: - GENICHE (pun formi): di una singola base- CROMOSOMICHE: di una regione di un cromosoma- GENOMICHE: corredo cromosomicoin base a natura molecolare: -pun formi: sos tuzioni (transizione pu-pu trasversione pu-pi)inserzioni (+ 1 base)delezioni (- 1 base)- cromosomiche: stru ura e n° dei cromosomiin base all’e e o: - silen : triple a ≠, amminoacido =- missenso: triple a ≠, nuovo amminoacidoconserva ve: nuovo amminoacido ≈ all’originale (funzione ≈)non conserva ve: nuovo amminoacido con nuova funzione (+ pericolose)- non senso: nuova triple a è codon di stop, proteina tronca- frameshi : delezioni/inserzioni causano scivolamento cornice le urascivolamento introduce codon stop (proteina tronca)- splicing: perdita di esoni (proteine tronche)in base al po cellulare: - germinali: colpiscono le gonadi (trasmesse alla prole)- soma chein base al feno po: - morfologiche: nuove cara eris che feno

piche- letali- condizionali: condizionano feno po solo in date condizioni ambientali- auxotro che: impediscono sintesi di un nutriente- loss of func on: proteina mutata è non funzionante- gain of func on: acquisizione di una nuova funzionein base alla natura del gene mutato: - amor ca: è ina vo- ipomor ca: - a vo di quello selva co (no mala a)- ipermor ca: + a vo di quello selva co- an mor ca: e e o opposto rispe o al gene selva co- neomorifca: esprime un nuovo cara ere5ti ff tt ti fi tttti tti ti ff tti fiftfi ti ti ttti ti ti ti ttti ti ff titi ttiti ti tifitt tiff tt tti fi fifi tt fi titi tifitti ff ti tti ttiti tt ff ti ti ti tti ti ti tt ti ttti ti titt ti tt ttiti tti fi ti

MALATTIE AUTOSOMICHE DOMINANTIgenitori sani ma glio malato = mutazione de novo• ACONDROPLASIA: nanismo (accorciamento degli ar )80% sono mutazioni de novo (acondroplasia sporadica)il gene mutato in omozigosi è spesso letale• SINDROME DI MARFAN: mala a del tessuto conne

vomutazione del gene della brillina I (componente matrice extracellulare): ina va TGF-Be e o pleiotropico: il conne vo si trova in tu o il corpo, colpisce tessu ≠e e o + grave sui vasi sanguigni: dissecazione dell’aortae e o dominante nega vo: la brillina interagisce con altre proteine

OSTEOGENESI IMPERFETTA: 1 delle 3 catene del collagene I mutatadominanza nega va: basta un elica mutata x formare catene di collagene anomalepleiotropismo: + e e in tessu ≠ (il collagene è nella matrice di mol tessu ):- ossa fragili: fra ure mul ple spontanee, den nogenesi imperfe a, ossi cazione anomala cranio- perdita udito in giovane età- colore grigio-ceruleo delle sclere (occhi)- insu cienza mitralica e aor canel 95% dei casi sono mutazioni dominan dei geni COL1A1 e COL1A2lo stesso feno po può essere causato da mutazioni recessive di altri geni (+ raro)MOSAICISMO GERMINALE: solo alcune cellule germinali sono mutate (genitori sani)

IPERCOLESTEROLEMIA

FAMILIARE: accumulo di colesterolo

aploinsufficienza: il gene sano non compensa il mancato funzionamento di quello mutato

eterogeneità allelica: mutazioni ≠ del gene causano la stessa malattia

il gene è formato da + esoni: + esoni insieme codificano un dominio del recettore

il recettore ha molteplici domini: intracellulare, extracellulare, glicosilato,...

basta una mutazione su un esone = 1 dei domini mutato = recettore non funziona

LDL = lipoproteine a basso contenuto in trigliceridi (colesterolo da fegato a tessuti)

difetto recettore LDL = accumulo LDL in giunzioni, arterie, sistema circolatorio

si creano ostruzioni e trombi

LDL sono legate a APOB-100 che è riconosciuta dai recettori

in casi più rari la causa della malattia è una mutazione di APOB-100

e altre mutazioni del gene x recettore LDL:

- recettore negativo: non è sintetizzato

- è sintetizzato ma non maturato nel Golgi (non è portato sulla membrana)

- recettore deficiente: ha una capacità di legare

LDL molto limitata- rece ore internalizzazione de ciente: lega LDL ma non riesce a farle entraretra le mala e geniche + comuni (farmaco: sta ne, bloccano biosintesi colesterolo, o resina)aferesi: ltrare sangue e pulirlo da LDL tramite macchinario

PATOLOGIE IMPRINTNGcoinvolgono il locus q11-q13 del cromosoma 15i geni di questo locus sono ina vi x via materna o paterna perciò se viene perso il genefunzionante ciò causerà la mala a o la sindrome (= + sintomi insieme)

SINDROME DI PRADER-WILLI• : obesità, mani-piedi piccoli, bassa statura, ritardo mentaleimprin ng: geni espressi x via paterna e repressi x via materna:6ffffffff tttttttttti ffi ti tttttt fi tt ffi tti tt tt ti fi fi tt ti ti ff ti tti ti fiti tti ttiti ti ttitti fi tti ti fi ti tt ti titt ti fi ttiti ti tt tttt tti ti ti fi tt tti ti ti- microdelezione sul cromosoma paterno 15- presenza di due copie del cromosoma materno

SINDROME DI ANGELMAN• : ipera vità, bocca larga, mandibola prominente,

pritardo mentale pimprin ng: geni espressi x via materna e repressi x via paterna: p- delezione sul cromosoma materno pin entrambe le sindromi la perdita riguarda la stessa regione del cromosoma pciò che varia è se la delezione è su quello materno o paterno: p- materno: elimino geni a vi, ina vi su c. paterno = Angelman pelimino anche dei geni ina vi, a vi su c. paterno = nessun effetto p- paterno: elimino geni a vi, ina vi su c. materno = Prader-Willie pelimino anche dei geni a vi, ina vi su c. materno = nessun effetto